DEFECTOS GENÉTICOS DE DEFICIENCIA DE CREATINA Becaria: Bioq. Adriana Fochesato Directora: Dra. Dora Martínez Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas.

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1 DEFECTOS GENÉTICOS DE DEFICIENCIA DE CREATINA Becaria: Bioq. Adriana Fochesato Directora: Dra. Dora Martínez Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas (CEMECO )

2 Deficiencia de Creatina Deficiencia de Creatina Constituyen un grupo de enfermedades provocadas por alteraciones en la síntesis y en el transporte de Creatina

3 Glicina 1. Síntesis de creatina (Hígado, páncreas) Arginina Guanidinoacetato GAMT S-adenosilmetionina S-adenosilhomocisteína Ornitina Creatina CRTR Creatina 2. Captación de creatina (cerebro, músculo) 3. Sistema creatina/ creatina fosfato (cerebro, músculo) Creatina/fosfato CK Creatinina 4. Creatinina urinaria Conversión no-enzimática Conversión no-enzimática AGAT ATPADP VIA METABOLICA DE CREATINA

4 Deficiencia en GAMT (dGAMT) Deficiencia en transportador (dCRTR) Deficiencia en AGAT (dAGAT) PATOLOGIAS HEREDITARIAS EN LA BIOSINTESIS DE LA Cr

5 Glycina 1. Síntesis de creatina (Hígado, páncreas) Arginina Guanidinoacetato GAMT S-adenosilmetionina S-adenosilhomocisteína Ornitina Creatina CRTR Creatina 2. Captación de creatina (cerebro, músculo) 3. Sistema creatina/ creatina fosfato (cerebro, músculo) Creatina/fosfato CK Creatinina 4. Creatinina urinaria Conversión no-enzimática Conversión no-enzimática AGAT ATPADP DEFECTOS METABOLICOS EN LA DEFICIENCIA DE CR

6 d-AGAT d-GAMT d-CRTR  Tipo de herencia AR AR Ligada-X  Retraso del desarrollo +    Retardo mental +    Conducta autista -  +  Retraso en el lenguaje +  +  Convulsiones +  +  Hipotonía – + -  Signos piramidales y extra- -+ - piramidales  Incremento circunferencia -- + cefálica Características Clínicas de los DGDC

7 ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS d-AGAT d-GAMT d-CRTR Espectroscopía  Espectroscopía de resonancia magnética de resonancia magnética H 1 “in vivo” ( ERM H 1 ) H 1 “in vivo” ( ERM H 1 ) Cr/CrP AusenteAusenteAusente GAA Normal RMN de cerebro  RMN de cerebro (Globus pallidus) Anormal EEG  EEG AnormalAnormal AnormalAnormalAnormal

8 Contribuir desde la bioquímica al desarrollo de un nuevo capítulo de la Genética Médica, relacionados a los severos defectos innatos de la biosíntesis y transporte de la Creatina, dentro de un contexto multidisciplinario de Investigación Clínica. Contribuir desde la bioquímica al desarrollo de un nuevo capítulo de la Genética Médica, relacionados a los severos defectos innatos de la biosíntesis y transporte de la Creatina, dentro de un contexto multidisciplinario de Investigación Clínica. OBJETIVOS GENERALES

9 OBJETIVOS ESPECÍFICOS Cumplimentar el algoritmo de los DGDC, a través de los siguientes objetivos: 1.Analizar el perfil bioquímico de los presuntos sujetos involucrados. 2.Confirmar el diagnóstico del probando e identificar portadores. 3.Difundir a la comunidad médica y científica los resultados obtenidos.

10 Determinación de GAA, Cr y Crn en orina Compatibilidad CompatibilidadFenotípica Determinar GAA en plasma Determinar GAA en plasma ERM H 1 ERM H 1 dAGATdGAMT Estudios Enzimáticos y Moleculares Determinar Cr en plasma ERM H 1 dCRTR Estudios de captación de Cr y Moleculares GAA GAA N Cr/ Crn  GAA N Cr/Crn N Investigar otras patologías Perfiles de los DGDC

11 RESULTADOS Se analizaron 93 muestras de orina Se analizaron 93 muestras de orina Método Cualitativo Sakaguchi: 3,09 % PositivoMétodo Cualitativo Sakaguchi: 3,09 % Positivo Método Cuantitativo por Cromatografía Gaseosa/FID:Método Cuantitativo por Cromatografía Gaseosa/FID:

12 1 mmol/molCrn; 2 no detectable; valores de referencia: GAA:2 – 220; Cr: 6 – 1208; 3 Cr/Crn: 0.006 – 0.72 (Verhoeven et al.,2005). PacientesGrupo I Grupo II Grupo III Grupo IV n= 9381417 GAA 1 61.3 ± 45.7N.D. 2 26874.2 ± 51.6 Cr397.9 ± 386.40.71 ± 0.164972145.0 ± 1671.3 Cr/Crn 3 0.49 ± 0.470.19 ± 0.110.492.8 ± 4.1 Diagnóstico Presuntivo Improbable DGDC d-AGATd-GAMTd-CRTR RESULTADOS

13 FENOTIPO BIOQUIMICO FENOTIPO BIOQUIMICO d-AGATd-GAMTd-CRTR d-AGAT d-GAMT d-CRTR Cr/Crn GAA Cr N Metabolitos en orina

14 PERFILES CROMATOGRÁFICOS 2 1 1 2 1 2 1 2 1 2 Testigos Referencias: 1: Creatina, 2: guanidinoacetato Grupo I Perfil normal Grupo II Perfil d-AGAT Grupo III Perfil d-GAMTGrupo IV Perfil d-CRTR

15 Confirmación del diagnóstico presuntivo  Medir la actividad enzimática de AGAT, GAMT y la funcionalidad del transportador.  Realizar el análisis molecular para identificar el gen mutado.

16 La importancia de este proyecto estriba en la disponibilidad de una terapia eficaz y de muy bajo costo para las deficiencias de GAMT y AGAT, que de no ser detectadas a tiempo conducen a una discapacidad psico-motora-emocional invalidante. Resulta importante además, el desarrollo de un área genética no explorada con anterioridad en nuestro medio y de gran impacto asistencial y académico. DEFECTOS GENÉTICO DE DEFICIENCIA DE CREATINA

17 Muchas Gracias !

18 MUCHAS GRACIAS !

19 INTERRELACIONES METABÓLICAS Se analizaron en orina los metabolitos de pacientes nosológicamente definidos: Se analizaron en orina los metabolitos de pacientes nosológicamente definidos:  ACIDURIA METILMALÓNICA: 2 pacientes con Cr valor normal y GAA no detectable.  ACIDURIA PROPIÓNICA: 1 paciente, Cr no detectable; GAA no detestable  DEFICIENCIA DE ORNITINA TRANSCARBAMILASA (OCT): 1 paciente, Cr valor normal; GAA valor normal.