PROTEÍNAS BIOQUÍMICA II.

PROTEÍNAS BIOQUÍMICA II

UTILIZACIÓN DEL NITRÓGENO INORGÁNICO
Los compuestos que contienen nitrógeno son: Aminoácidos y sus derivados Nucleótidos Polímeros ácido nucleicos Proteínas La existencia de 20 aminoácidos diferentes en las proteínas implica la existencia de 20 rutas de biosíntesis y 20 rutas de degradación. Todos los organismos pueden convertir el amoniaco (NH3) en compuestos de nitrógeno orgánicos, es decir sustancias que contienen enlace C-N, sin embargo, no todos los organismos pueden sintetizar amoniaco a partir del gas nitrógeno (N2) y el ión nitrato (NO3-). La reducción del N2 a NO3- (fijación biológica del nitrógeno), la realizan tan solo determinados microorganismos a veces en una relación simbiótica con las plantas. La reducción de NO3- a NH3, es en cambio un proceso muy difundido entre las plantas y los microorganismos.

UTILIZACIÓN DEL NITRÓGENO INORGÁNICO
En la biósfera se mantiene un equilibrio entre las formas inorgánicas totales y las formas orgánicas totales de nitrógeno. La conversión de nitrógeno inorgánico en orgánico, se inicia con la fijación del nitrógeno y la reducción del nitrato, y esto se contrarresta por el catabolismo (desnitrificación y desintegración) produciendo amoniaco y diversos productos finales orgánicos nitrogenados que pueden metabolizarse a su vez por diversas bacterias [género nitrosomonas oxidan el amoniaco para producir nitrito (NO2-) y nitrobácter oxidan el nitrito a nitrato]. Estas oxidaciones producen energía. Las bacterias desnitrificantes, catabolizan el amoniaco para dar N2. Debido a la toxicidad del amoniaco hay un gran interés en utilizar estas bacterias y sus enzimas en la biorremediación, el uso de organismos vivos para purificar y destoxificar los residuos ambientales de la actividad humana (fabricación y residuos).

FIJACIÓN DEL NITRÓGENO
A pesar de que el 80% de la atmósfera terrestre es nitrógeno, su reducción a amoniaco se produce en un número limitado de seres vivos: bacterias Klebsiella y Azotobacter, cianobacterias (algas verde- azuladas) y los nódulos simbióticos de leguminosas (alfalfa y habas) y árboles (aliso). La molécula de N2 con un enlace triple (N≡N) es difícil de reducir. Industrialmente la reducción se hace mediante el proceso se Haber utilizando temperatura y presión muy altas (fabricación de fertilizantes). La fijación del nitrógeno se da en condiciones anaerobias ya que las enzimas que intervienen en la fijación del nitrógeno son sensibles al oxígeno. En los nódulos de las raíces de las plantas infectadas con Rhizobium existe una proteína (leghemoglobina) que mantiene un medio anaerobio al fijar todo el O2 que llega al nódulo y presentándolo a las enzimas respiratorias al igual que la mioglobina en los animales.

FIJACIÓN DEL NITRÓGENO
El mecanismo de fijación de nitrógeno es el mismo en todas las especies hasta la fecha. La estequiometría de la reacción global es la siguiente: El ATP se genera del catabolismo de los carbohidratos y los electrones proceden de transportadores de potencial bajo (ferredoxina y flavodoxina). El hidrógeno es un producto secundario de la reducción del nitrógeno. El sistema enzimático (complejo nitrogenasa) responsable de la reducción del N2 esta formado por 2 proteínas distintas: Componente I (nitrogenasa o proteína con molibdeno-hierro / cataliza la reducción del N2) y Componente II (nitrogenasa reductasa o proteína con hierro / transfiere los electrones desde la ferredoxina o la flavodoxina al componente I). Ambos componentes contienen grupos hierro-azufre, el componente I contiene el cofactor hierro-milibdeno (FeMo-co) al cual se une el N2 durante su reducción. N2 + 8e- + 16ATP + 16H2O NH3 + H2 + 16ADP + 16Pi + 8H+

UTILIZACIÓN DEL NITRATO
Las plantas, los hongos y las bacterias en su totalidad reducen el nitrato a amoniaco. La reducción del nitrato a nitrito (NO2-) es químicamente difícil y se realiza gracias a la intervención de la nitrato reductasa (grande, compleja, de múltiples subunidades, con FAD, molibdeno y el citocromo 557 con el complejo Fe4S4). La reacción global de la nitrato reductasa es: Las plantas utilizan NADH y los hongos y las bacterias utilizan NADPH como donadores de electrones. Los electrones se transfieren al FAD unido a la enzima, luego al citocromo 557, luego al molibdeno y finalmente al sustrato. El molibdeno esta unido a un cofactor que contiene un anillo de pteridina (molibdopterina) que es muy distinto de la FeMo-co (nitrogenasa). La reducción del nitrito a amoniaco se da en 3 pasos: NO3- + NAD(P)H + H NO2- + NAD(P)+ + H2O NO NO NH2OH NH3

UTILIZACIÓN DEL AMONIACO
BIOGÉNESIS DEL NITRÓGENO ORGÁNICO Todos los organismos comparten una ruta común de utilización del nitrógeno inorgánico en forma de amoniaco. El amoniaco a elevadas concentraciones es muy tóxico pero a concentraciones bajas se constituye en un metabolito (sustrato) sobre el cual actúan 5 enzimas y lo convierten en diversos compuestos orgánicos nitrogenados. A pH fisiológico la especie dominante es el ion amonio (+NH4) , pero la especie reactiva es el amoniaco (NH3). Todos los organismos asimilan amoniaco a través de reacciones que conducen al glutamato, la glutamina, la asparagina y el carbamoil fosfato. El carbamoil fosfato se utiliza solo para biosintetizar arginina, úrea y nucleótidos de pirimidina. La mayor parte del nitrógeno procedente del amoniaco sirve para biosintetizar aminoácidos y otros compuestos nitrogenados a partir de los aminoácidos glutamato (nitrógeno amino) y glutamina (nitrógeno amida).

GLUTAMATO DESHIDROGENASA: Aminación reductora del α-cetoglutarato La glutamato deshidrogenasa [NAD(P)H] cataliza la aminación reductora del α-cetoglutarato (reacción reversible) para formar glutamato (amino) : La mayor parte de las bacterias y muchas plantas contienen una forma de la enzima específica para el NADPH. La enzima de los animales utiliza NAD+ como principal cofactor, pero también puede emplear NADP+.

GLUTAMATO DESHIDROGENASA: Aminación reductora del α-cetoglutarato En los animales la glutamato deshidrogenasa se encuentra en las mitocondrias por lo que participa en la generación de energía. Esta enzima se controla alostéricamente, la síntesis de α-cetoglutarato se inhibe por el ATP o el GTP y se estimula por el ADP o el GDP. Las levaduras y los hongos contiene ambos tipos de glutamato deshidrogenasa. La glutamato sintasa (comparable con la glutamato deshidrogenasa) biosintetiza fundamentalmente glutamato: α-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H glutamato + NADP+

GLUTAMINA SINTETASA: Generación de nitrógeno amida biológicamente activo El glutamato puede aceptar un segundo grupo amoniaco para formar glutamina (amida), esta reacción es catalizada por la glutamina sintetasa (se requiere Mn2+ ). Esta enzima se denomina sintetasa porque la reacción acopla la formación del enlace con la energía liberada por la hidrólisis del ATP. La reacción de la glutamina sintetasa utiliza un intermediario (acil fosfato). El nitrógeno amida (glutamina) se utiliza en la biosíntesis de varios aminoácidos (glutamato, triptófano e histidina), los nucleótidos de purina y pirimidina, y los aminoazúcares. Glutamato + NH3 + ATP glutamina + ADP + Pi

GLUTAMINA SINTETASA: Generación de nitrógeno amida biológicamente activo La actividad de la glutamina sintetasa se controla por 2 mecanismos diferentes pero acoplados: Regulación alostérica mediante una retroinhibición acumulativa.- Esta regulación involucra la acción de 8 retroinhibidores específicos (productos finales del metabolismo de la glutamina: triptofano, histidina, glucosamina-6-fosfato, carbamoil fosfato, CTP y AMP, o bien indicadores de algún otro tipo del estado general del metabolismo de los aminoácidos: alanina y glicina. Modulación covalente de la enzima mediante una cascada reguladora.- La glutamina sintetasa se regula por adenilación, la adenilación inactiva el lugar catalítico adyacente. Un residuo de tirosina específico de la enzima reacciona con el ATP para formar un éster entre el grupo hidroxilo fenólico y el fosfato del AMP resultante. Este residuo se encuentra muy cerca del lugar catalítico.

ASPARAGINA SINTETASA: Reacción Semejante a la Amidación La asparagina sintetasa tiene amplia distribución pero su contribución a la asimilación del amoniaco es mucho menor. Esta enzima utiliza amoniaco o glutamina para catalizar la conversión de aspartato en asparagina. La asparagina sintetasa rompe el ATP para dar AMP y PPi, mientras que la glutamina sintasa da ADP y Pi. La glutamina sintetasa tiene como sustrato preferido a la glutamina. Aspartato + NH3 (Gln)+ ATP asparagina+ AMP + PPi + (Glu)

CARBAMOIL FOSFATO SINTETASA: Generación de un Intermediario para la Síntesis de Arginina y Pirimidina La ruta de asimilación del amoniaco, forma en primer lugar, carbamoil fosfato siendo la responsable la carbamoil fosfato sintetiza. Tanto el amoniaco como la glutamina pueden ser los donadores de nitrógeno. La enzima bacteriana puede catalizar ambas reacciones siendo la glutamina el sustrato preferido. Las células eucariotas contiene 2 formas de la enzima: La forma I (mitocondrias) tiene como sustrato preferido al amoniaco y se utiliza en la biosíntesis de arginina y el ciclo de la úrea. La forma II (citosol) tiene preferencia por la glutamina y participa en la biosíntesis de nucleótidos de pirimidina. NH3 + HCO ATP carbamoil fosfato + 2 ADP + Pi Glutamina + HCO ATP + H2O carbamoil fosfato + 2 ADP + Pi + glutamato

DIGESTIÓN DE PROTEÍNAS
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DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA
La digestión de las proteínas consiste en su degradación, a través de un proceso de hidrólisis, a polipéptidos, tri y dipéptidos y finalmente aminoácidos.

DIGESTIÓN GÁSTRICA El jugo gástrico es un líquido acuoso que contiene HCl, pequeñas cantidades de otros aniones y cationes, la enzima proteolítica pepsina y la glucoproteína mucina. En los niños existe la renina (coagula la leche); en los adultos existe lipasa (ínfimamente). Regulación de la secreción gástrica La secreción gástrica se inicia por un mecanismo nervioso a través del vago, el estímulo principal son los alimentos. La acetilcolina es un neurotransmisor del vago y ocupa los receptores colinérgicos de las células parietales; la interacción acetilcolina- receptor se traduce en un estímulo de la secreción gástrica por un mecanismo parcialmente mediado por el Ca+2.

Alimentos Nervio vago Ac histamina gastrina H+ Ca++ Ca++ AMPc Ca++

DIGESTIÓN GÁSTRICA La gastrina (hormona polipeptídica producida por estómago) también estimula la secreción gástrica, es estímulada por los aminoácidos y proteínas de la dieta, es inhibida por el aumento de la acidez del jugo gástrico. La secreción gástrica es inhibida, entre otras sustancias, por la colecistoquinina y por la somastatina, ambos péptidos producidos en el propio tubo digestivo. El HCl acidifica el medio (pH 1-2) para la acción de la pepsina, la cual desnaturaliza las proteínas, activa el precursor inactivo de la pepsina (pepsinógeno) y provoca la excreción de secretina (duodeno), sustancia que provoca el flujo del jugo pancreático.

DIGESTIÓN GÁSTRICA Enzimas del jugo gástrico El pepsinógeno, al ponerse en contacto con el HCl, se convierte en pepsina por medio de la sustracción de varios péptidos del pepsonógeno, formada así la pepsina, la reacción se convierte en autocatalítica, es decir la pepsina activa convierte al pepsinógeno en más pepsina. La pepsina es una endopeptidasa que ataca diversas uniones peptídicas no terminales, pero con más facilidad las cercanas a la tirosina, la fenilalanina y el triptófano. La renina es una enzima que coagula la leche; es secretada en la forma inactiva prorrenina, activable por un pH ácido. La renina actúa sobre la caseína de la leche. En los niños, la renina facilita la acción de las enzimas proteolíticas sobre la leche coagulada.

DIGESTIÓN PANCREÁTICA El jugo pancreático es un líquido incoloro con pH alrededor de 8. Contiene las siguientes enzimas participantes de la digestión de las proteínas: Tripsina. Se excreta como el precursor inactivo o tripsinógeno, activado por la enzima enteroquinasa. Una vez formada la tripsina, ésta activa el resto del tripsinógeno en una reacción autocatalítica. El pH óptimo de la tripsina es 8; es una endopeptidasa que ataca de manera especial ,los enlaces vecinos a la arginina y la lisina. Quimotripsina. Es producida por el páncreas en forma de quimotripsinógeno inactivo, activado por la tripsina. Además de su actividad proteolítica, muestra gran poder coagulador de la leche que no lo tiene la tripsina. Ataca de preferencia los enlaces peptídicos donde intervienen la tirosina, la fenilalanina, el triptófano y la metionina. Carboxipeptidasa. Es una exopeptidasa capaz de hidrolizar el último enlace peptídico del extremo de la cadena que contiene el carboxilo libre; tiene mayor actividad cuando el residuo del aminoácido es de fenilalanina, triptófano, tirosina o leucina.

DIGESTIÓN PANCREÁTICA Secreción del jugo pancreático La secreción del jugo pancreático en regulada por vía nerviosa y por vía hormonal; ambas vías actúan sinérgicamente. El nervio vago interviene en la secreción pancreática a través de su neurotransmisor, acetilcolina, la cual estimula la secreción de las enzimas contenidas en el jugo pancreático. La secretina y la colecistoquinina son 2 hormonas reguladoras de la secreción del jugo pancreático. La acidificación de la porción superior del duodeno, al entrar en contacto con el jugo gástrico, es el estímulo para la liberación de secretina. La secretina viaja por vía sanguínea, del duodeno al páncreas, donde provoca un aumento del AMPciclico y estimula la liberación del jugo pancreático con baja concentración de enzimas. Los ácidos grasos y monoácilgliceroles, resultantes de la digestión de lípidos, presentes en la porción superior del intestino delgado, son el principal estímulo para la liberación, en dicho sitio, de la hormona colecistoquinina. La colecistoquinina estimula la secreción de enzimas del jugo pancreático y potencia el efecto estimulante de la secretina; el Ca+2 es el mediador de la acción de la secretina. El sinergismo se da porque la secretina aumenta los efectos de la acetilcolina y de la colecistoquinina y a su vez, la colecistoquinina estimula los efectos de las otras 2.

DIGESTIÓN INTESTINAL Las glándulas intestinales producen un jugo alcalino, con moco, una fosfatasa alcalina y la enzima enteropeptidasa; esta última convierte específicamente el tripsinógeno en tripsina. Las proteínas parcialmente hidrolizadas en la luz del intestino penetran al interior de las células como oligopéptidos donde, por acción de un conjunto de enzimas peptidasas y aminopeptidasas, se convierten en amonoácidos. Las peptidasas son, específicamente, tripeptidasas y dipeptidasas que fragmentan los tripéptidos y dipéptidos en sus 2 ó 3 aminoácidos componentes. Las aminopeptidasas son exopeptidasas, por tanto atacan y separan a los aminoácidos del extremo de la cadena con el grupo amino libre. La vena porta colecta la sangre enriquecida con los productos de la absorción intestinal (aminoácidos, algunos péptidos y ocasionalmente proteínas) y los lleva al hígado.

TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS
Se conocen varios sistemas de transporte para los α-aminoácidos al interior de la célula intestinal. Se trata de sistemas de transporte activo, dependientes de energía, mediados por un acarreador. Los aminoácidos son transportados de la luz intestinal a la célula juntos con el Na+; como la concentración de Na+ es mayor en la luz intestinal, se favorece la penetración del aminoácido a la célula. Además, una adenosintrifosfatasa degrada el ATP y la energía liberada se acopla a la eliminación de Na+ del interior de la célula a la luz intestinal, a cambio de K+ que pasa en sentido opuesto. Se conoce una vía de transporte de los oligopeptidos de la luz intestinal hacia las células, que incluye el transporte de Na+, semejante a la descrita para los aminoácidos, y otra utilizada por oligopeptidos de mayor tamaño con la hidrólisis del péptido en el interior de las células, seguida del transporte de los aminoácidos resultantes de la hidrólisis. A través del mecanismo de la pinocitosis pueden pasar algunas proteínas de la luz intestinal hacia la circulación como las globulinas del calostro.

INTERCAMBIO DE LOS AMINOÁCIDOSENTRE LOS DIFERENTES ÓRGANOS
El organismo cuenta con mecanismos activos para captar o donar aminoácidos de acuerdo con las condiciones metabólicas. Los principales órganos encargados de mantener la constancia de la concentración de los aminoácidos circulantes son el tracto digestivo, el hígado, el músculo, el riñón y el cerebro. Los aminoácidos absorbidos alcanzan, por la vía porta, al hígado, donde unos son retenidos y otros liberados a la circulación. Mientras el hígado libera aminoácidos ramificados (valina, isoleucina y leucina), simultáneamente recibe del propio músculo y del riñón, un aporte pequeño pero continuo de alanina. El músculo también provee de glutamato al riñón y al tracto digestivo y de valina al cerebro. En ayuno (>12 horas) se establece una situación diferente de intercambio de aminoácidos entre los órganos. El músculo es el proveedor de aminoácidos para los otros tejidos. Del total de aminoácidos liberados por el tejido muscular, 50% son alanina (captado por el hígado) y glutamina (captado por el riñón y el tracto digestivo). A su vez, el hígado recibe alanina proveniente del tracto digestivo; así como alanina y serina de origen renal.

METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
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METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
Las principales vías de metabolismo de los aminoácidos son las siguientes: Absorción y distribución de los aminoácidos. Contribución de los aminoácidos de la dieta (poza interna de aminoácidos) y la movilidad de los aminoácidos entre los distintos tejidos Caminos metabólicos comunes. Reacciones comunes para todos los aminoácidos que llevan a su desanimación para producir un residuo desaminado y NH3. También se incluye la síntesis de aminoácidos (aminación de un residuo desaminado). Síntesis y degradación de las proteínas tisulares. Uso de los aminoácidos de la poza. Síntesis de la urea a partir de NH3 y CO2. Productos nitrogenados de interés fisiológico. Los aminoácidos se transforman en distintas sustancias de interés fisiológico (aminas, núcleo porfirínico, taurina, péptidos activos, compuestos pigmentados, vitaminas, hormonas, etc.) Productos nitrogenados de eliminación. Son moléculas provenientes de los productos de interés fisiológico (ácido úrico y creatinina).

CAMINOS METABÓLICOS COMUNES
Se distinguen fundamentalmente las siguientes: TRANSAMINACIÓN Reacción general de traspaso de nitrógeno de uno a otro aminoácido participando un aminoácido y un cetoácido. Las reacciones de transaminación más frecuentes son aquellas en las que participa el α-cetoglutarato, cuya aminación produce glutamato. Casi todos los aminoáciodos pueden ceder un grupo amino al α- cetoglutarato, para formar el cetoácido corespondiente y glutamato. Así el glutamato ocupa el papel central alrededor del cual giran las reacciones de transaminación y el metabolismo del grupo amino. Transaminasa Alanina + α-cetoglutarato Glutamato + Piruvato

TRANSAMINACIÓN En las reacciones de transaminación es de gran importancia la piridoxina o vitamina B6 (fosfato de piridoxal o piridoxiamina). También se han demostrado reacciones de transaminación, presididas por enzimas específicas, para casi todos loa aminoácidos, como sucede con la glutamina y la asparagina. Sin embargo, algunos α- aminoácidos, como la lisina y la treonina y los iminoácidos, no participan en las reacciones de transaminación.

DESAMINACIÓN En los tejidos (maníferos) existen enzimas desaminantes de los L- amióáciods (lisina, serina, treonina y cisteina). La desaminación inicial de la asparagina y la glutamina no involucra el grupo amino del carbono α sino al grupo amida. La desaminación de la glutamina produce el amoniaco renal. La desaminación crucial es la del glutamato, catalizada por la deshidrogenasa glutámica. Enzima de distribución universal acoplada a NAD+. Deshidrogenasa glutámica Glutamato + NAD+ + H2O α-cetoglutarato + NADH + H+ + NH4+

TRANSDESAMINACIÓN Es el acoplamiento de la desaminación y la transaminación. El grupo amino de un aminoácido es transferido con el α-cetoglutarato (transaminación) formando un cetoácido y glutamato, el cual es atacado por la deshidrogenasa glutámica (desaminación) para formar el α-cetoglutarato y NH4+. A través de estas 2 reacciones acopladas se desaminan casi todos los aminoáciodos a excepción de la treonina y lisina. Aminoácido α-cetoglutarato NADH + H+ + NH4+ Transaminasa Deshidrogenasa glutamica Cetoácido glutamato NAD+ + H2O

DESCARBOXILACIÓN La descarboxilación de los aminoácidos forma aminas (algunas vinculadas con la transmisión de impulsos nerviosos).

DESTINO DEL GRUPO AMINO
El camino transaminativo o desaminativo termina, directa o indirectamente, en la liberación del amoniaco, el cual es fijado al glutamato para formar glutamina, o interviene en la síntesis de urea, o participa en la génesis de estructuras nitrogenadas de importancia fisiológica. La formación de urea es muy rápida y eficiente; permite disponer de cantidades muy importantes de amoniaco, muy toxico, y formar la urea, prácticamente inerte, fácilmente eliminable. También se obtiene amoniaco de la acción de las bacterias intestinales sobre los aminoácidos, el cual pasa por la circulación porta al hígado para formar urea.

DESTINO DEL GRUPO AMINO
La cantidad de amoniaco en sangre portal es mayor que en la circulación general. Cuando aumente la cantidad de amoniaco en la circulación produce coma hepático. La toxicidad del amoniaco parece residir en provocar, en el hígado y en el cerebro una disminución de α-cetoglutarato. Al disminuir el α-cetoglutarato, baja el ritmo de actividad del ciclo de Krebs, así como el de las oxidaciones de sustratos en las células, lo que acarrea una grave inhibición de la respiración en el cerebro y un aumento en la producción de cuerpos cetónicos por el hígado.

CICLO DE LA UREA DE KREBS-HENSELEIT
La urea se sintetiza casi exclusivamente en el hígado, y se transporta posteriormente a los riñones para su excreción. La ornitina actúa como transportador, sobre el cual se ensamblan los átomos de carbono y nitrógeno que finalmente constituirán la urea. La ornitina se sintetiza a partir del glutamato. El origen del carbono y de un átomo de nitrógeno de la urea es el carbamoil fosfato, que reacciona con la ornitina a través de la enzima ornitina carbamoiltrasnferasa, para dar citrulina. El segundo nitrógeno procede del aspartato, que reacciona con la citrulina para formar argininosuccinato, mediante la acción de la argininosuccinato sintetasa. A continuación, la argininosiccinasa rompe la argininosuccinato mediante una reacción no hidrolítica y no oxidativa para dar arginina y fumarato. La arginina se rompe de forma hidrolítica por la arginasa, para regenerar la ornitina y producir una molécula de urea.

CICLO DE LA UREA DE KREBS-HENSELEIT
La enzima arginasa es la responsable de la naturaleza cíclica de la ruta de biosíntesis de urea. Un átomo de nitrógeno de la urea procede del aspartato. La ración neta para una vuelta del ciclo de la urea es la siguiente: CO2 + NH4+ + 3ATP + aspartato + 2H2O urea + 2ADP + 2PI + AMP + PPi + fumarato

METABOLISMO DE LA PORFIRINA Y ELHEMO
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BIOSÍNTESIS DE LOS TETRAPIRROLES
RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA Un destino metabólico de la glicina es la es la biosintesis de tetrapirrol (compuesto con 4 anillos pirrólicos ligados). Hay 4 cuatro tipos de estos compuestos pirrólicos: Ferroporfirina (constituye el hemo). Clorofilas (de las plantas y bacterias fotosintéticas). Ficobilinas (pigmentos fotosintéticos de las algas). Cobalaminas (B12 y derivados). Todos los tetrapirroles se sintetizan a partir del ácido δ- aminolevulinico (ALA). La ruta de sintesis de porfirina conduce a la síntesis de hemo es muy extendida en los tejidos animales, y es similar en todos los organismos que contienen hemoproteinas (citocromos).

RUTA DE LA SUCCINATO - GLICINA En esta ruta intervienen 7 reacciones y se producen en 2 compartimentos diferentes (La primera en la mitocondrias, la segunda, tercera y cuarta en citosol, y la quinta, sexta y setima en la mitocondria). Todo el nitrógeno del hemo procede de la glicina y todo el carbono procede del succinato y la glicina. La primera reacción (descarboxilación) es catalizada por la ácido δ- aminolevulinico sintetasa (ALA sintetasa). El piridoxal fosfato se une a la glicina activando el carbono α, para un ataque sobre el carbono tioester de la succinil-CoA. En las plantas, el ALA se forma por una ruta diferente (una secuencia de 3 pasos que se inicia con el glutamato). La primera reacción une el glutamato, a través de su grupo carboxilo, a un ARN de transferencia específico. Este grupo carboxilo activado es reducido por el NADPH, dando 1-semialdehido glutámico, que finalmente sufre una transaminación para dar ALA. En las plantas la síntesis del ALA es regulada por la luz.

RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA Tanto en las plantas, animales y microorganismos el resto de la ruta de sintesis de la porfirina (hemo) comprende 3 procesos: Sintesis de un compuesto pirrolico sustituido (porfobilinógeno) a partir del ALA. Condensación de 4 moléculas de porfobilinógeno para producir un precursor semireducido (porfirinógeno). Modificación de las cadenas laterales, deshidrogenación del sistema de anillo e introducción de hierro, para dar la porfirina producto (hemo).

RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA Las reacciones biosíntesis del hemo a partir del porfobilinógeno son: Se condensan en el citosol 2 moléculas de ALA formando una molécula de porfobilinógeno, con partcipación de la ALA deshidratasa. Se combina 4 moléculas de porfobilinógeno en una reacción de desaminación con requerimiento de PLP, formando uroporfirinógeno III (primer tetrapirrol). Participando la uroporfirinógeno I sintasa y la uroporfirinógeno III cosintasa. La interacción de sintasa y cosintasa permite que unión de los anillo gire durante la reacción de combinación fprmando uroporfirinógeno III asimétrico (funcional). El uroporfirinógeno III experimenta una descarboxilación de sus cadenas laterales de ácido acético, formando coproporfirinógeno III y con la participación de una descarboxilasa.

RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA Las reacciones biosíntesis del hemo a partir del porfobilinógeno son: El coproporfirinógeno III vuelve a entrar a la mitocondria donde sufre nuevas modificaciones: modificación de la cadena lateral (protoporfirinogeno IX), oxidación del anillo (protoporfirina IX- sistema conjugado) y la inserción del hierro (hemo). La última reacción es espontanea pero es catalizada por la ferroquelatasa. El hemo formado se combina con polipeptidos para dar hemoproteínas completas: mioglobina y hemoglobina (vertebrados) y citocromos y otras hemoproteínas en organismos aeróbios.

RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA Transtornos o enfermedades de la biosíntesis del hemo: Porfiria eritropoyetica congenita. Es un transtorno hereditario donde es defectuosa la uroporfirinogeno III cosintasa y se acumulan las porfirinas de tipo I simétricas en una cantidad superior a la capacidad de excreción del organismo. Su acumulación hace que la orina tenga un color rojo, la piel se vuelva fotosensible y los dientes fluorescentes. Además hay destrucción prematura de los eritrocitos y sintesis deficiente de hemo (anemia). Su tratamiento es con inyecciones de hemo. Porfiria intermitente aguda. Se debe a un deficit de uroporfirinógeno I sintasa, permitiendo acumulación de ALA y porfobilinógeno en el hígado. Produce dolor abdominal agudo y alteraciones neurológicas.

RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA Control de la biosíntesis del hemo: La sintesis del hemo se controla por inhibición de la ALA sintetasa (retroacción) y la ferroquelatasa. Los fármacos y productos tóxicos producen síntesis excesiva de hemo (síntesis de citocromo P450), por demanda de hemo y activación de ALA sintetasa. La biosíntesis de tetrapirrol esta siendo aprovechada como objetivo para la acción de los herbicidas (producción excesiva de clorofila que produce debilidad y muerte a las plantas).

DEGRADACIÓN DEL HEMO EN LOS ANIMALES
El hemo de la hemoglobina es el compuesto porfirinico más abundante de los vetebrados. La degradación de las porfirinas lo constituye la degradación de la hemoglobina y del hemo. Los eritrocitos envejecidos (120 días) o dañados se destruyen a su paso por el hígado y el bazo. Los aminoácidos liberados de la porción globina (proteína) de la hemoglobina se catalizan o reutilizan para la síntesis proteica.

La porción hemo sufre una degradación, que se inicia con una reacción de oxidasa de función mixta que abre el anillo y convierte uno de los carbonos del puente de meteno en monoxido de carbono. Se libera hierro del tetrapirrol lineal resultante denominado biliverdina y se transporta a las reservas de almacenamiento en la medula ósea para reutilizarse en la producción de eritrocitos. La biliverdina se reduce a bilirrubina que se excreta. La bilirrubina es insoluble y para su eliminación forma un complejo con la albumina para transportarse al hígado donde se solubiliza mediante la conjugación con 2 moléculas de ácido glucorónico. Este compuesto solubilizado es el diglucurónido de bilirrubina que se segrega a la bilis y se excreta al intestino delgado.

Patología de la degradación del hemo La ictericia. Se produce por un catabolismo defectuoso del hemo, donde se acumula la bilirrubina en la sangre, dando un color amarillento a la piel y a las conjuntivas de los ojos. Esto se aprecia en las enfermedades hepáticas agudas o crónicas (afectan la conjugación y la síntesis de albúmina), obstrucción de la vía biliar (cálculos biliares), cuando el diglucorónido de bilirrubina no se segrega al intestino, en las reacciones de incompatibilidad de Rh de los recién nacidos (destrucción excesiva de eritrocitos por el sistema inmunitario), o el los recién nacidos prematuros (sistema de conjugación no desarrollado). A los recién nacidos ictéricos se los coloca bajo una luz fluorescente intensa, permitiendo el reordenamiento de la bilirrubina y volviendola más soluble.

BIOSÍNTESIS DE NEUROTRANSMISORES
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TRANSMISORES INTERCELULARES
NEUROTRANSMISORES Son moléculas pequeñas difusibles, que comunican 2 células nerviosas en las sinapsis (sitio de contacto de 2 células), una célula libera el neurotransmisor que difunde hacia la otra célula en cuya membrana ocasiona un cambio eléctrico. Acetilcolina. Se forma de a partir de la colina y del acetato de la acetil-CoA. Actúa sobre los receptores colinérgicos y es destruida por la acetilcolinesterasa. Los insecticidas (DDT) inhiben a la acetilcolinesterasa produciendo contracción persistente del músculo y paralisis del insecto. Catecolaminas. Son aminas secretadas por la médula suprarrenal y por las terminaciones de los nervios adrenérgicos. Las 3 más importantes son: dopamina, norepinefrina y la epinefrina; se trata de derivados de los aminoácidos fenilalanina y tirosina. La formación de las catecolaminas con actividad hormonal, la norepinefrina y la epinefrina

TIROSINA Tirosinhidroxilasa DOPA Dopadescarboxilasa DOPAMINA Dopamina β-oxidasa NOREPINEFRINA 5-adenosil metionina FNMT EPINEFRINA

NEUROTRANSMISORES Catecolaminas. La formación de las catecolaminas con actividad hormonal, la norepinefrina y la epinefrina (noradrenalina y adrenalina), depende de la transformación de la tirosina a 3,4 dihidroxifenilalanina (dopa), después a dopamina que por fin se oxida a norepinefrina; el grupo metilo terminal de la epinefrina procede de la S-adenosil metionina. Serotonina (5-hidroxitriptamina) Se forma a apartir del triptofano y es degradada por la monoamino oxidasa a 5-hidroxiindolacético Es un potente agente neurohumoral. Es un vasocontrictor poderoso, estimulador del musculo liso y de la actividad cerebral (estimulación de la actividad cerebral). Su falta ocasiona depresión. Histamina.

NEUROTRANSMISORES Histamina. Se produce por la descarboxilación de la histidina y se almacena en las celulas cebadas. No parece actuar en el SNC, pero actúa en otros sitiops del organismo. Se libera y muestra sus efectos en fenómenos anafilacticos y alérgicos, es decir causa distención de los capilares, edema local y aumento del lecho vascular produciendo malestar general y choque. γ-amino butirato (GABA) Se produce por la descarboxilación del glutamato. En el SNC actúa como un transmisor de tipo inhibidor. La glicina y la alanina actúan también como transmisores de tipo inhibidor.

HORMONAS Existen hormonas con estructura de largos polipeptidos , como las hormonas troficas de la hipofisis anterior (glucagón e insulina); además, hormonas de tipo polipeptido pequeño (oxitocina y vasopresina) de la hipófisis posterior y el caso especial de las hormonas tiroideas, formadas a partir del aminoácido tirosina.

PROTEÍNAS BIOQUÍMICA II.

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