CLINICA DEL SOL TOCOGINECOLOGIA AÑO 2011

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1 CLINICA DEL SOL TOCOGINECOLOGIA AÑO 2011
GENETICA CLINICA DEL SOL TOCOGINECOLOGIA AÑO 2011

2 GENETICA MEDICA Investiga la variación en la frecuencia y en la susceptibilidad individual a presentar trastornos médicos y anomalías congénitas. En este campo se incluyen los mecanismos de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y la practica de pruebas genéticas . 2 al 3 % de neonatos nacen con un defecto estructural congénito. 3 % tienen un defecto que se diagnostica a los 5 años de vida. 8 – 10 % adicionales mostraran anormalidades funcionales o del desarrollo a los 18 años . 66 % presentara una enfermedad con componente genético en algún momento de su vida. Si te toman en cuenta los canceres el 91 % de dicha población estará afectada

3 ORIGEN DE LAS ANOMALIAS CONGENITAS
Los defectos de este tipo se originan de 3 formas:

4 CONCEPTOS MALFORMACION: denota que una determinada característica “se programa” para desarrollarse de modo anormal, y de este modo es anormal en forma intrínseca y genética. Ej: fusión de miembros pelvicos. DEFORMACION: Hace referencia a una estructura genéticamente normal que termina por mostrar una forma anormal, por ej , por las fuerzas mecánicas impuestas desde el interior del útero ( miembro normal con deformidades por el oligoamnios) DISTORSION: Cambio mas intenso en la forma o función que surge cuando el tejido genéticamente normal es modificado por un factor lesivo especifico. SINDROME: coexistencia de múltiples defectos estructurales o anomalías del desarrollo . Denota que todas las anormalidades tienen el mismo origen. SECUENCIA: las anormalidades surgieron en forma seriada como consecuencia de un factor lesivo inicial ( ej. Oligohidramnios – hipoplasia pulmonar – contractura de extremidades --- deformidades en la cara) ASOCIACION : anomalías particulares que surgen juntas pero no guardan una relación causal ( CHARGE : coloboma, defectos cardiacos, atresia de coanas, retardo psiquico o deficiencia del crecimiento , anormalidades en los oídos )

5 MITOSIS

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7 MEIOSIS

8 ANORMALIDADES CROMOSOMICAS
Son causa de la mitad de muerte de embriones 5 al 7 % de las perdidas fetales 6 al 11 % mortinatos 0,9 % óbitos en productos vivos

9 ANEUPLOIDIA : se han identificado 44 cromosomas en total, dispuestos en pares numerados del 1 al 22, y un par de cromosomas sexuales. Las anormalidades mas manifiestas son las numéricas . TRISOMIA : La persona afectada hereda un cromosoma adicional MONOSOMIA: ausencia de un cromosoma POLIPLOIDIA: numero anormal de complementos cromosómicos haploides

10 TRISOMIA Son consecuencia de falta de disyunción meiotica.
Al principio los cromosomas no se disponen en pares , o bien lo hacen adecuadamente pero no se separan o lo hacen en fecha prematura, como consecuencia un gameto recibe recibe dos copias del cromosoma en cuestión y ello origina la trisomia en caso de ser fecundado . El otro gameto no recibe copias y es monosomico en caso de ser fecundado . El riesgo de falta de disyunción aumenta con la edad de la gestante. Existe un proceso de selección natural contra gametos anormales que reduce las posibilidades de producir concepción . Abortos antes o después de la implantación. Trisomia 16 explica el 16 % de las muertes en el primer trimestre Solamente las trisomias autosomicas 13, 18 , y 21 ocasionan embarazo a termino y viable.

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12 MONOSOMIA Falta de disyunción
Origina un numero igual de gametos nulisomicos y disomicos. No existe vinculo clínico identificado entre edad de la gestante y monosomia. Incompatible con la vida . Productos fallecen antes de la implantación Excepción: 45 X , SINDROME DE TURNER

13 POLIPLOIDIA Producen el 20 % de los abortos
66% de los casos de triploidia se producen por fecundación de un ovulo por dos espermatozoides. El resto surge al no ocurrir una de la divisiones meioticas , originándose un numero diploide de cromosomas ( en el ovulo o con > frec en el espermatozoide) El origen del conjunto adicional de cromosomas es el que regirá el fenotipo: - si el origen es paterno, el resultado sera una mola hidatiforme parcial con estructuras fetales anormales. - si el conjunto extra es materno se formara un feto y placenta con RCIU El riesgo de recidiva en embarazos triploides que sobrevivieron después del 1T es del 1 al 1,5 % . DICHO RIESGO JUSTIFICA EL DX PRENATAL EN NUEVOS EMBARAZOS TETRAPLOIDIA: 92 XXXX O 92 XXYY ( en el cigoto no se produce segmentacion temprana completa)

14 TRISOMIAS AUTOSOMICAS
TRISOMIA 21: SINDROME DE DOWN Cariotipo detectable en 1 de cada 800 a 1000 neonatos Trisomia no letal mas común 95 % falta de disyuncion en el ovulo del cromosoma 21 (75% meiosis I y 25 % meiosis II) Mosaicismo o translocacion FENOTIPO: - hipotonia intensa - protrusion de la lengua - cabeza pequeña con occipucio aplanado - aplanamiemto del puente de la nariz - pliegues epicanticos, abertura palpebral oblicua - piel en la nuca laxa - dedos cortos, un pliegue palmar, ausencia/hipoplasia falange media (clinodactilia del meñique ) - hiperabduccion interdigital entre 1° y 2° dedo del pie - defectos cardiacos - atresia del aparato gastrointestinal - > frecuencia de leucemias o trastornos de la tiroides - déficit intelectual

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17 RIESGO DE RECIDIVA 1% hasta que el riesgo de la edad rebase tal cifra
Dx prenatal invasivo No se necesita estudios cromosómicos en los padres, salvo translocación (3%) Las mujeres con Sindrome de Down son fecundadas y el 33 % de sus hijos tambien tendran dicho sindrome. Los varones son casi siempre esteriles .

18 TRISOMIA 18 SINDROME DE EDWARDS
Afecta 1 de cada 8000 neonatos, frecuencia 3 a 4 > en mujeres > Frecuencia en 1 T , 85 5 muere 10 W FENOTIPO: - occipucio prominente - orejas rotadas y malformadas - aberturas palpebrales cortas, boca pequeña - puño cerrado, cabalgamiento del 2° y 5° dedo sobre el 3°. - defectos cardiacos (CIA, CIV, persistencia del conducto arterioso) - riñon en herradura - aplasia radial, hemivertebras, hernias, diastasis, ano imperforado - crisis apneicas Mediana de supervivencia 14 días

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21 TRISOMIA 13 SINDROME DE PATAU Afecta 1 de cada 20.000
FENOTIPO: - defectos cardiacos 80 – 90 % - holoprosencefalia - microcefalia, hipertelorismo - anormalidades en orbitas, paladar - anormalidades en oidos - onfalocele - riñones poliquísticos - aplasia radial - aplasia cutánea - polidactilia

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24 ANORMALIDADES EN CROMOSOMAS SEXUALES
47 XXX 47 XXY (Klinefelter) altos desarrollo puberal y fecundidad normales Sin rasgos de virilizacion . Infecundos Necesidad de testosterona Ginecomastia y testiculos pequeños Disgenesia gonadal IQ normal Trastornos desarrollo . Problemas habla Discapacidad en el aprendizaje (dislexias) Discapacidad en aprendizaje (dislexias)

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26 CARIOTIPO 47 XYY Fenotipicamente normales Estatura alta
IQ media a < Discapacidades de aprendizaje Comportamiento delictivo o violento Probabilidad de anormalidades físicas manifiestas y retardo psíquico a > numero de cromosomas X o Y adicionales .

27 CARIOTIPO 45 X SINDROME DE TURNER
Única monosomía compatible con la vida 1 /5000 nacimientos Aneuploidia mas común de productos cromosómicos anormales expulsados en el 1T FENOTIPO: talla baja tórax ancho tetillas alejadas linfedema congénito, baja implantación del cabello cuello alado posterior anormalidades en huesos y cartílagos 30 a 50 % con anormalidades cardiacas (coartación de aorta, válvula bicúspide) IQ por lo general normal

28 Organización visuoespacial deficientes
Dificultades para solucionar problemas no verbales Disgenesia ovárica ( reposición hormonal desde antes de la adolescencia) Errores en la meiosis, sin mosaicos Errores en la mitosis ( mosaicos ) El cromosoma X faltante proviene de la madre y persiste en el 80 % de las pacientes que sobreviven Cariotipo: 45 X/ 46 XX o 45 X / 46 XY

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30 SUPRESIONES CROMOSOMICAS
“Falta de un segmento cromosómico” Se los describe por el sitio en el que están dos puntos de rotura dentro del cromosoma. Se producen en meiosis por alineación deficiente o discordancia en los pares de cromosomas homólogos. Si persiste la desigualdad y se combinan los dos cromosomas el resultado puede ser la supresión en uno y la duplicación en el otro. Los genes del segmento faltante suelen controlar rasgos diferentes , por lo tanto se incluyen algunas anormalidades graves fenotípicas y funcionales . Por lo general las supresiones aparecen en algunas regiones “predispuestas” a rotura.

31 Supresión del 4p : SINDROME DE WOLF HIRSCHHORN
Abarca material del brazo corto del cromosoma 4 Se caracteriza por: restricción del crecimiento fetal, hipotonia, ↑ deficit psíquico, polidactilia, aplasia cutanea. El 85% de las supresiones 4p surgen de novo y en el 80% el material faltante proviene del padre. Supresión del 5p: SINDROME DEL MAULLIDO DE GATO Restricción del crecimiento, hipotonia generalizada, retraso mental profundo Desarrollo anormal de la laringe (llanto característico) MICROSUPRESION: 22q11,2 FENOTIPOS DE SHPRINTZEN Y DI GEORGE Prevalencia 1 /6000

32 80% defectos cardiacos (interrupción del cayado aortico, tronco arterioso, tetralogía de fallot)
Paladar hendido, insuficiencia velofaringea, prominencia de la nariz, cara larga con retrognatia, dislexias, talla baja (S) Hipoplasia o aplasia del timo, paratiroides, malformaciones del cayado aortico, aberturas palpebrales cortas, micrognatia, anormalidades en los oidos, desarrollo intelectual normal. AMBOS FENOTIPOS REPRESENTAN DOS EXTREMOS DE UN ESPECTRO DE ANORMALIDADES VINCULADAS CON UNA SUPRESION IDENTICA.

33 TRANSLOCACIONES CROMOSOMICAS
RECIPROCAS: Redisposición del material cromosómico en que aparecen roturas en dos cromosomas diferentes , y se intercambian los fragmentos antes de la reparación de la solución de continuidad. Los cromosomas redispuestos reciben el nombre de (der) derivativos. Si en el proceso no se gana ni se pierde material cromosómico la translocación se clasifica como equilibrada. La transposición de segmentos puede originar anormalidades en la reposición , pero en muchos casos la función génica no se altera y el portador equilibrado es fenotipicamente normal. Los descendientes que heredan cromosomas normales o translocados tienen por lo general un fenotipo normal . El riesgo total de anomalías es del 6,4 % Los portadores de una translocación equilibrada pueden producir gametos no equilibrados originando descendientes anormales .

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35 TRANSLOCACION ROBERTSONIANA
Fusión de los brazos largos de dos cromosomas acrocentricos individuales (ej 13 y 14) a nivel del centrómero para formar otro . Pueden abarcar cualquiera de los cromosomas acrocentricos, comprenden los 13, 14, 15, 21, y 22, pero casi todos incluyen al cromosoma 14. La fusión a nivel de los centrómeros hace que se pierda un centrómero y regiones satélites que abarcan los brazos cortos de cada cromosoma. En la medida que queden intactos los brazos fusionados el portador sera fenotipicamente normal. Portador típico poseera 45 cromosomas . Frecuencia de 1/1000 casos

36 INVERSIONES CROMOSOMICAS
Surgen cuando aparecen dos escisiones en el mismo cromosoma y el material genetico situado entre una y otra se invierte antes que se reparen las roturas . No se pierde ni se duplica el material genetico pero la redisposicion puede alterar la funcion de los genes. INVERSIONES PARACENTRICAS: el material invertido proviene de un solo brazo y el centromero no esta dentro del segmento invertido . El portador producira gametos normales (equilibrados) o tan anormales que sera imposible la fecundacion . INVERSIONES PERICENTRICAS: cuando las escisiones o roturas estan en cada brazo del cromosoma e incluyen en centromero. Se producen alteraciones en la alineacion en la meiosis por lo tanto aumenta el riesgo de producir gametos anormales

37 CROMOSOMAS ANULARES Se producen cuando en ambos extremos de un cromosoma hay supresiones, y se unen los cabos formando un cromosoma anular. Si las perdidas son importantes el portador será fenotipicamente anormal. Si se pierden los telomeros se conservara todo el material genetico importante y el portador estara equilibrado. Sin embargo el anillo impide la alineacion de los cromosomas en la meiosis y como consecuencia apareceran gametos anormales Se altera el desarrollo normal de algunos tejidos culminando en talla corta, deficiencia psiquica y dismorfismos menores. El cromosoma anular puede surgir de novo o ser heredado del progenitor portador

38 MOSAICISMO CROMOSOMICO
Esta anomalia se define como dos lineas celulares citogeneticamente diferentes en el mismo individuo . La expresion fenotipica del mosaicismo depende de muchos factores, entre ellos si las celulas citogeneticamente anormales comprenden el feto, placenta, partes del mismo o combinacion de tales elemntos . 2% placentas incluyen mosaicos a pesar de fetos normales. El mecanismo al parecer muestra especificidad cromosomica. El que abarca los cromosomas 2, 7, 8, 10 y 12 se produce por lo general por un error en la mitosis , mientras que para los cromosomas 9 , 16, y 22 se produce por la conversion parcial de un error en la meiosis. El mosaicismo gonadal se limita a las gonadas. Se origina por un error mitotico en las celulas destinadas a transformarse en gonadas, y surge asi una poblacion de celulas anormales . EJ : mutaciones autonomicas dominantes q surgen de novo con progenitores normales como la acondroplasia, osteogenesis imperfecta y trastornos ligados al X como la distrofia muscular de Duchene

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41 GRACIAS …