Insulina e hipoglicemiantes orales

Presentación del tema: "Insulina e hipoglicemiantes orales"— Transcripción de la presentación:

1 Insulina e hipoglicemiantes orales

2 Esquema Introducción Insulina y análogos de insulina
Hipoglicemiantes orales

3 Homeostasis de glucosa
Control altamente regulado Integración multiorgánica Tejidos ppales Cel beta: regulación de acuerdo a st Insulina CHO Lípidos Proteínas

4 Homeostasis de glucosa según estado absortivo

5 Insulina: biosíntesis
eso su utilidad para medir secreción

6 Secreción de insulina por célula beta

7 Efectos de insulina Anabólicos Inhibe catabolismo
Nivel celular: transporte iones y sustratos, regulación de enzimas, transcripción de genes

8

9 Receptor de insulina

10 Degradación de insulina
Hígado. 60% Riñón: 35-40% VM insulina endógena: 5 min

11 Insulina y análogos de insulina

12 Insulina - Farmacología
Inicio fuente animal: porcina y bovina ADN recombinante Dosis: por convención en UI Comercialmente: U-100 (3.6 mg/ml) VM: 40 min + =

13 Diferencias con secreción fisiológica
Tx insulina Meta es replicar patrón fisiológico: niveles basales al dormir y en ayuno y niveles prandiales Diferencias con secreción fisiológica

14 Presentaciones Comerciales de Insulina
Acción corta Acción ultra-rápida Análogos: -Lispro -Aspart -Glusuline Acción rápida Regular Acción prolongada Acción intermedia NPH Acción larga -Glargina -Detemir

15 Insulinas – Diferencias farmacológicas Perfil farmacocinético
Diferencias en formulación Cambios en secuencia de a.a. ABSORCIÓN Modificación en perfil farmacocinético

16 Propiedades de las diferentes insulinas
*Variabilidad inter-intraindividual

17 Perfil farmacocinético insulina: absorción
Ins Regular Protamina Zinc + Buffer fosfato Ins NPH

18 Insulinas de acción ultra-rápida
Lispro: primera insulina monomérica análoga Hexámeros que se disocian al inyectarse. Aspart Glusulina 5-15 min - 1 hora pico Eficientes en control posprandial Permiten mejor pico prandial y mas cómodas No mas de 4-5 hrs axn Menor variabilidad de absorción Bombas S.C.

19 Insulina acción corta/rápida
Regular Solución clara. pH neutro 0.4% Zn Inicio 30 min Pico 2-3 horas. Duración 5-8horas. 30-45 min A.C. Variabilidad en absorción según dosis

20 Insulina Acción intermedia
NPH (Neutral Protamine Hagedorn) Protamina(+) y zinc + insulina. Buffer: Fosfato Turbia Enz tisulares degradan protamina. Inicio 2-4 hrs. Pico 4-10 hrs Duración 10-16hrs. Mucha variabilidad de absorción QD BID

21 Insulinas Acción prolongada
Glargina Solución clara Sin pico Precipitan a pH neutro. Inicio 2-4 hrs. Duración hrs. No mezclar Mayor afinidad por IGF-1 Detemir Mas reciente. Unión a prot Degludec QD o Trisemanal

22 Formas de administración

23 Consideraciones para la administración de insulina
Tipo Sitio Flujo S.C. Actividad muscular local Concentración y dosis Profundidad inyección Sitios de inyección de insulina Al almacenar Refrigerar Evitar luz sol > 1 m puede perder potencia

24 Regímenes de insulina Dosis promedio de inicio: 0.4-0.7 U/kg
Acción prolongada Requerimientos basales Ayuno Acción corta Requerimientos posprandiales Dosis promedio de inicio: U/kg Aprox 1/2 dosis: acción prolongada

25 Regímenes de insulina Convencional Intensivo – Dosis múltiples
Premezcladas Con HO Intensivo – Dosis múltiples Conteo CHO Dosis extras según necesidad

26 Regímenes de insulina Terapia convencional con dosis de acción prolongada

27 Regímenes de insulina Terapia convencional con dosis de acción rápida y prolongada

28 Eventos adversos Hipoglicemia Aumento de peso Hipersensibilidad
Atrofia-hipertrofia tej subcutáneo

29 Indicaciones DM1 DM2 DM 2aria Cetoacidosis – Estado hiperosmolar
Diabéticos agudamente enfermos Hospitalizados - Perioperatorio

30 Hipoglicemiantes orales - Antidiabéticos

31 Hipoglicemiantes orales
Clases terapeúticas Secretagogos Sulfonilureas Meglitinides Biguanidas Inhibidores de la α-glucosidasa Tiazolidinedionas Incretinas Inhibidores de DPP-IV Análogos GLP-1 Derivados de amilina

32 Glibenclamida (gliburide)
Sulfonilureas 1eros hipoglicemiantes orales 1era generación 2da generación Tolbutamida Glibenclamida (gliburide) Clorpropamida Glimepirida Glipizida Gliclazida

33 Sulfonilureas Mecanismo de acción
Otros efectos Extrapancreáticos Disminución aclaramiento hepático insulina Disminución glucagon Gliclazida: efecto antiagregante Gliburide: + excreción H20 libre Clorpropamida: + ADH

34 Sulfonilureas Farmacocinética

35 Sulfonilureas Efectos adversos
Hipoglicemia Pacientes susceptibles Efecto prolongado Peso GI Rash Alt hematológicas *Hiponatremia

36 Sulfonilureas Consideraciones clínicas
Predilección para uso en no obesos Dosis de inicio Fallo 2ario Interacciones Evidencia reducción de complicaciones Selectividad?

37 Meglitinides Nateglinida Repaglinida Características farmacológicas
Estructuralmente distintos SU Mecanismo de acción: igual Asociación – Disociación breve Extenso metabolismo hepático (CYP3A4-2C9)

38 Meglitinides Consideraciones clínicas
Eficacia moderada 30 min antes comidas (pico 1 hr) VM corta vs SU Precio Hipoglicemia (N) - Peso Alergia Hiperglicemias posprandiales Tx combinado Dosis N: mg AC -R: 0,25-4 mg AC E adversos: Hipoglicemia Fall 2ario Precauciones

39 Biguanidas Metformina Mec acción poco comprendido + AMPK
Captación gluc perif Inhibe gluconeogénesis Inhibe lipogénesis Metabolismo no-oxidativo Absorción intestinal glucosa ? (+) glucógeno (-) prod hepática gluc (+) sensibilidad insulina

40 Metformina Farmacología
Absorción buena, lenta No se une a proteínas No metabolizado VM 2-3 hrs Eliminado en orina sin cambios

41 Metformina Farmacología
Efectos metabólicos:  glicemia (25-30%) HbA1c  1-2%  VLDL (10-20%)  LDL (5-10%)  HDL (5%)  actividad de t-PA y PAI-1

42 Metformina Eventos adversos
Favorable en peso GI %* B12 Ácidosis láctica: rara Condiciones de riesgo

43 Metformina Contraindicaciones
Acl Cr < 50 ml/min

44 Metformina Consideraciones clínicas
Tx elección Múltiples combinaciones Euglicemiante Dosis recomendada: gr/día (2550 gr) Titular al inicio Otros usos clínicos propuestos

45 Inhibidores de α-glucosidasa
Acarbosa, miglitol, voglibosa Mec acción: inhibición de disacaridasas intest Retardo absorción glucosa + GLP-1

46 Inhibidores de α-glucosidasa
Acarbosa mínimamente absorbida Eliminación renal Hiperglicemia posprandial En tx combinado Eficacia modesta* Con comidas Sxs GI No hipoglicemia**

47 Tiazolidinedionas (Glitazonas)
Troglitazona: retirada del mercado Pioglitazona – Rosiglitazona Mec de acción: ligandos del PPAR-γ Efectos metabólicos varios PPAR-γ: expresión alta tej adiposo

48 Tiazolidinedionas Efectos
 Sensibilidad a insulina

49 Tiazolidinedionas Efectos lipídicos

50 Tiazolidinedionas Características farmacológicas
Buena absorción Metabolismo: hepático (2C8, 3A4, 2C9) Pueden darse en IR Eficacia % HbA1c Efectos adversos Aumento de peso Edemas Anemia dilucional Hepatotoxicidad CI: I Hepática, embarazo, FC descompensada

51 Tiazolidinedionas Consideraciones clínicas
Dosificación Inicio gradual Valoración respuesta Monotx o tx combinado Otras indicaciones Consideraciones clínicas relevantes: Efectos CV, Cáncer Fxs

52 Incretinas - St insulinotrópico oral de glucosa - Hormonas GI - GLP-1 y GIP - Cels L y K

53 Efecto insulinotrópico es glucosa-dependiente
Análogos GLP-1 Exenatide y Liraglutide Mec acción: activación de receptores GLP-1 Efecto insulinotrópico es glucosa-dependiente

54 Análogos GLP-1 Exenatide Exendin sintético VM 60 min 6 hrs duración
Eliminación renal S.C., AC BID Dosis semanal Liraglutide Muy similar a GLP-1 Unido albúmina VM hr Eliminación por degradacón metabólica S.C. Una vez al día Efectos adversos: GI (náusea y vómito) Pérdida de peso

55 Inhibidores de DPP-IV DPP-IV: serín proteasa Aumentan forma activa
Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Linagliptina Aumentan forma activa de GLP-1 de 20% a casi 100%

56 Inhibidores de DPP-IV Eliminados por riñón Metabolismo mínimo
Saxa Eficacia moderada Tx combinado Efecto neutro peso

57 Pramlintide Amilina Análogo sintético Mec acción: + R amilina SNC S.C.
Disminución secreción glucagón Saciedad Vaciam gástrico S.C. Metab y eliminación es renal E Adv: Náusea-hipoglicemia con insulina DM1 – DM2

58 Resinas de intercambio
Colesevelam

59 Inhibidores SGLT-2 En desarrollo Fase III 2012: en espera de
decisión FDA

60 Guías generales de tx ADA 2009
Desventaja de txs es q no todos previenen disfunción de cel beta