Diabetes Mellitus Tipo 2 Tratamiento después de la Metformina

Presentación del tema: "Diabetes Mellitus Tipo 2 Tratamiento después de la Metformina"— Transcripción de la presentación:

1 Diabetes Mellitus Tipo 2 Tratamiento después de la Metformina
Dr. Juan Díaz Salazar Internista & Endocrinólogo Hospital Médica Sur

2 ENSANUT 2012. Diabetes Mellitus tipo 2
% Prevalencia con diagnostico previo 9.2% Con diagnostico no conocido 5.9% 75% están descontrolados (HbA1c>7%). HbA1c promedio de los pacientes 10.6% 47% de los pacientes con DM tienen HAS 7 de cada 10 mexicanos tienen sobrepeso u obesidad 1. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición Resultados Nacionales Disponible en:

3 Fisiopatología y Progresión de la Diabetes Tipo 2
Prediabetes (GPA, ITG) Diagnóstico de diabetes Complicaciones 250 Resistencia a la insulina 200 150 Nivel de insulina Cantidad relativa 100 Efecto de la incretina 50 Función de las células β 350 300 Glucosa postprandial 250 Glucosa (mg/dL) 200 150 Glucosa en ayunas Con el tiempo, los cambios en la resistencia y secreción de insulina, conducen al inicio de la diabetes tipo 2. Posiblemente, las tres Fisiopatologías centrales de la diabetes tipo 2 se combinan produciendo la naturaleza progresiva de la enfermedad [1]. En las primeras etapas, a medida que aumenta la resistencia a la insulina, hay un aumento compensatorio en la secreción de la hormona, y los niveles de glucosa se mantienen normales (normoglucemia) [1] Sin embargo, a largo plazo, a medida que la disfunción de las células β empeora, la secreción de insulina disminuye, la alteración en la intolerancia a la glucosa (IGT) y la hiperglucemia se hacen evidentes, y se desarrolla la diabetes tipo 2 [1] Se considera que las personas que tienen un deterioro en el nivel de glucosa en ayunas (niveles plasmáticos de glucosa en ayunas de 100 mg/dL a 125 mg/dL) o IGT (prueba oral de tolerancia a la glucosa con valores de 140 a 199 mg/dL a las dos horas) presentan niveles de glucosa en sangre muy por encima de lo normal. Se considera que estos sujetos tienen prediabetes, lo que indica que tienen un riesgo relativamente alto de desarrollar diabetes [2]L os sujetos en el tercil superior de IGT están cerca de la resistencia máxima a la glucosa y potencialmente perdieron más del 80% de la función de las células β [3] Los niveles de glucosa pre y posprandiales aumentan en forma constante a medida que el sujeto avanza desde una normoglucemia hacia una DGT, y finalmente, a una diabetes tipo 2 [1] 100 50 -15 -10 -5 5 10 15 20 25 30 Años Inicio de la diabetes GPA=glucosa en ayunas; ITG=intolerancia a la glucosa. Representación del curso en el tiempo y la función. Kendall DM et al. Am J Med. 2009;122(6A):S37-S50. Kendall DM, Cuddihy RM, Bergenstal RM. Clinical application of incretin-based therapy: therapeutic potential, patient selection and clinical use. Am J Med. 2009;122(6A):S37-S50. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11-S61. DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58:

4 TNG GAA DMT2 TNG GAA DMT2 p<0.001 (mg/dl) GPA p<0.01
GLUCOSA PLASMATICA DE AYUNO(GPA) CONCENTRACION Y VOLUMEN RELATIVO DE CELULAS BETA EN OBESOS CON TNG, GAA & DMT2 250 200 150 100 50 Butler et al, Diabetes 52: ,2003 p<0.001 (mg/dl) GPA p<0.01 TNG GAA DMT2 4 3 2 1 Volumen Células- ß (%) p<0.01) p<0.001) TNG GAA DMT2

5

6 Octeto Ominoso Hiperglucemia Disminución del efecto incretina
Disfunción metabólica y endócrina Disminución de la masa β y secreción de insulina Aumento de la secreción de glucagón (células α) Hiperglucemia Cambios en la reabsorción de glucosa Aumento de la Gluconeogénesis Disminución de la captación de glucosa Disfunción del neurotransmisor Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58:

7 Tanto el Hígado como el Riñón Contribuyen a la Producción de Glucosa (estado posabsortivo)
*estado de posabsorción Gluconeogénesis 20–25%* Gluconeogénesis 25–30%* Glucogenólisis –50%* Producción de glucosa ~70 g/día Después de un ayuno nocturno, se libera el 45–50% de la glucosa como resultado de la descomposición de glucógeno (glucogenólisis) almacenado en el hígado. La otra mitad de la producción de nuevas moléculas de glucosa la completa en el hígado y los riñones a partir de los precursores (gluconeogenia) Los riñones no pueden liberar la glucosa por medio de la glucogenólisis porque contienen muy poco glucógeno y además carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa El hígado y los riñones aportan aproximadamente cantidades iguales de glucosa por medio de la gluconeogenia en el estado de posabsorción En consecuencia, después del ayuno de toda la noche, 75-80% de la glucosa se obtiene del hígado y el 20-25% restante de los riñones Conforme se incrementa el período de ayuno, las reservas de glucógeno en el hígado se van agotando hasta que, después de 48 horas, prácticamente el total de la glucosa liberada en el torrente sanguíneo proviene de la gluconeogenia Referencia: Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42. 75-80% de glucosa por hígado Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42

8 Captación de Glucosa ~ 250 g/día: Entrada de Glucosa ~250 g/día:
Homeostasis de la glucosa en un sujeto sano1,2 Balance neto ~0 g/día Cerebro ~125 g/día Resto del cuerpo ~125 g/día Captación de Glucosa ~ 250 g/día: − Ingesta de dieta normal~180 g/día Producción de Glucosa ~70 g/día Gluconeogénesis Glucogenolisis + Entrada de Glucosa ~250 g/día: El riñón filtra la glucosa circulante Glucosa filtrada ~180 g/día Glucosa reabsorbida ~180 g/día El riñón reabsorbe y recircula la glucosa. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; Gerich, JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50.

9 Reabsorción renal de glucosa1–3
La mayoría de la glucosa es reabsorbida por SGLT2 (90%) SGLT2 Glucosa Túbulo proximal Excreción mínima o nula de glucosa La glucosa remanente se reabsorbe por SGLT1 (10%) Filtración de glucosa SGLT, sodium-glucose co-transporter. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.

10 Especificidad y Cinética de SGLT1 y SGLT2
Sitio Intestino, riñones (S3) Riñones (S1) Especificidad de azúcar Glucosa o galactosa Glucosa Afinidad con la glucosa Alta Baja Capacidad de transporte de glucosa Papel Absorción de la glucosa de los alimentos y reabsorción de la glucosa renal Reabsorción de la glucosa renal Tomado de Fioretta SGLT1 Sitio – Intestino, riñones (S3). Especificidad del azúcar – Glucosa o galactosa. Afinidad con la glucosa* – Alta, Km=0.5 mM. Capacidad de transporte de glucosa – Baja. SGLT2 Sitio – Riñones (S1, S2). Especificidad del azúcar – Glucosa. Afinidad con la glucosa* – Baja, Km=2 mM. Capacidad de transporte de glucosa – Alta. * Resulta sorprendente, que en un estudio reciente se demostró que la afinidad aparente por la glucosa D es similar para los dos cotransportadores bajo condiciones fisiológicas (5 mM para hSGLT2 y 2 mM para hSGLT1)2. Referencias: Wright EM, et al. J Int Med. 2007;261:32–43. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010. Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43. 10 10

11 Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un sujeto sano
¿Cómo se encuentra el transporte máximo de glucosa en un paciente con DM? 90 180 200 270 200 90 180 270 mg/dL mg/dL Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un sujeto sano Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un paciente con Diabetes DeFronzo; Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 5–14, 2012

12 Metabolismo de la glucosa en pacientes con DM2 1,2
Dieta >180 g/día Producción de Glucosa ~100g/día Gluconeogénesis* Glucogenolisis Entrada de Glucosa >280 g/día: Cerebro ~125 g/día Resto del cuerpo ~125 g/día Captación de Glucosa ~ 250 g/día: − Se incrementa la reabsorción y la glucosa circulante en sangre A una concentración promedio de glucosa de 150 mg/dL en sangre El riñón filtra toda la glucosa circulante Por encima del umbral renal de la glucosa (~ 200 mg/dL), la glucosa se ​​excreta en la orina (glucosuria) + Glucosa filtrada ~270 g/día *La producción incrementada de glucosa en pacientes con DM2 se atribuye a un incremento de la Gluconeogénesis hepática y renal.2 Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.

13 Incremento en la expresión de los SGTL2 en el paciente con DMT2 1
AMG Uptake SGLT2 GLUT2 8 2000 * * 6 1500 Concentraciones de los transportadores De glucosa normalizados Cuentas por minuto 4 1000 * Cells from patients with type 2 diabetes expressed significantly more SGLT2 and GLUT2 proteins than cells from healthy individuals.1 SGLT2 levels were 3-fold higher and GLUT2 levels were 10-fold higher in HEPTECs from individuals with type 2 diabetes than in individuals with normal glucose tolerance, as shown in the left graph. In addition, renal glucose uptake, measured using the glucose analogue methyl-α-D-[U14C]- glucopyranoside (AMG), was significantly greater in the type 2 diabetes HEPTECs than the normal glucose tolerance cells. Renal glucose uptake was 3-fold higher than with normal glucose tolerance, as shown in the graph on the right. The sustained increase in SGLT2 levels in HEPTECs from patients with type 2 diabetes, compared with HEPTECs from healthy control subjects raises the question of whether this is the part of the genetic background of type 2 diabetes or the result of sustained changes acquired by the patients during their the course of the disease. Reference Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin- dependent diabetes. Diabetes 2005;54(12): 2 500 TNG TNG TNG DMT2 DMT2 DMT2 1. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54: *P < AMG=methyl--D-[U14C]-glucopyranoside; GLUT = glucose transporter; NGT = normal glucose tolerance; SGLT = sodium glucose cotransporter; T2DM = type 2 diabetes mellitus

14 Tratamientos para la DM 2: según el sitio de acción
Secretagogos Estimula la secreción de Insulina Inhibidores de la -glucosidasa Disminuye la digestión de los CHOS Incretinas Inhibidores de DPP4 ↑ secreción de insulina ↓ secreción de glucagón Incretinas Retrasa el vaciamiento gástrico Metformina Tiazolidinedionas ↑ captación de la glucosa Tiazolidinedionas ↑ Captación de glucosa ↓ producción de AG Libres The current therapies for type 2 diabetes mellitus target the following organs and tissues in the body1-3: Pancreas Liver Skeletal tissue Fatty tissue Intestinal tract References: Saltiel AR, et al. Diabetes 1996;45:1661–9. Physicians' Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR, 2005:2933. Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003;17:161–71. Metformina Tiazolidinedionas Disminuyen la producción de glucosa hepática DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids Adapted from Saltiel AR, et al. Diabetes 1996;45:1661–9; Physicians’ Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR, 2005:2933; Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003;17:161–71

15 Tratamientos para la DM 2: según el sitio de acción
Secretagogos Estimula la secreción de Insulina Inhibidores de la -glucosidasa Disminuye la digestión de los CHOS La mayoría de los tratamientos actuales utilizan mecanismos dependientes de insulina Incretinas Inhibidores de DPP4 ↑ secreción de insulina ↓ secreción de glucagón Incretinas Retrasa el vaciamiento gástrico Metformina Tiazolidinedionas ↑ captación de la glucosa Tiazolidinedionas ↑ Captación de glucosa ↓ producción de AG Libres The current therapies for type 2 diabetes mellitus target the following organs and tissues in the body1-3: Pancreas Liver Skeletal tissue Fatty tissue Intestinal tract References: Saltiel AR, et al. Diabetes 1996;45:1661–9. Physicians' Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR, 2005:2933. Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003;17:161–71. Metformina Tiazolidinedionas Disminuyen la producción de glucosa hepática DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids Adapted from Saltiel AR, et al. Diabetes 1996;45:1661–9; Physicians’ Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR, 2005:2933; Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003;17:161–71.

16 Octeto Ominoso Hiperglucemia Disminución del efecto incretina
Disfunción metabólica y endócrina Disminución de la masa β y secreción de insulina Aumento de la secreción de glucagón (células α) Hiperglucemia Cambios en la reabsorción de glucosa Aumento de la Gluconeogénesis Disminución de la captación de glucosa Disfunción del neurotransmisor Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58:

17 Perfil del efecto sobre el peso de diversos tratamientos para DM2
Diversas terapias están asociadas con una ganancia de peso a lo largo del tiempo 1,2 Perfil del efecto sobre el peso de diversos tratamientos para DM2 Aumento de peso Efecto neutral Pérdida de peso Sulfonilureas Glinidas Tiazolidinedionas Insulina Inhibidores DPP-4 Metformina Agonistas GLP-1 Many type 2 diabetes treatments are associated with weight gain, making weight loss even more challenging for patients.1,2 Weight gain causes psychological distress and patient frustration with their current treatments, which may lead to early discontinuation of medication or decreased adherence.3,4 References: 1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35:1-16. Epub 20 April 2012. 2. Mitri J, Hamdy O. Diabetes medications and body weight. Expert Opin Drug Saf. 2009;8(5): 3. Pi-Sunyer FX. The impact of weight gain on motivation, compliance, and metabolic control in patients with type 2 diabetes mellitus. Postgrad Med. 2009;121(5): 4. Bode BW, Testa MA, Magwire M, et al; on behalf of the LEAD-3 Study Group. Patient-reported outcomes following treatment with the human GLP-1 analogue liraglutide or glimepiride in monotherapy: results from a randomized controlled trial in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7): La ADA/EASD establecen como objetivo la reducción de peso en el tratamiento de la DMT2. Durante la selección del fármaco, es importante evitar cualquier ganancia de peso 1. Inzucchi SE, et al. ADA/EASD Position Statement. Diabetes Care. 2012;35:1-16. Epub 20 April Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf. 2009;8(5):

18 ALGORITMO DE CONTROL GLUCÉMICO
Metformin GLP-1 AR DPP4-i AG-i SGLT-2 ** TZD SU/GLN GLP-1 AR DPP4-i TZD ** SGLT-2 Basal insulin Colesevelam Bromocriptine QR GLP-1 AR Basal insulin Colesevelam Bromocriptine QR SÍNTOMAS NO SÍNTOMAS A1c > 9 BASAL MONOTERAPIA* TERAPIA DUAL * TERAPIA TRIPLE * Si A1c > 6.5 en 3 meses añada Segundo agente (terapia dual) Si no esta en meta tercer agente (terapia triple) en 3 meses proceda iniciar o intensificar insulina Use con precaución Pocos eventos adversos Posibles beneficios AÑADA / INTENSIFIQUE INSULINA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD ALGORITMO DE CONTROL GLUCÉMICO MODIFICACIÓN AL ESTILO DE VIDA (incluyendo la pérdida de peso supervisada por el médico) A1c <7.5 BASAL A1c >7.5 BASAL TERAPIA DUAL o TRIPLE INSULINA ± OTROS AGENTES SEGUNDA LÍNEA * Orden de medicamentos enlistados es una sugerencia jerárquica de uso ** Basado en los estudios clínicos fase III MET u otro Agente 1ª línea Reprinted with permission from American Association of Clinical Endocrinologists. Garber AJ, Abrahamson, MJ, Brazilay JI, et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:

19 Reduce la reabsorción de glucosa
Dapagliflozina: Mecanismo de acción independiente de insulina que elimina el exceso de glucosa1–3 Reduce la reabsorción de glucosa SGLT2 SGLT2 Glucosa FORXIGA FORXIGA Dapagliflozina inhibe selectivamente SGLT 2 a nivel del TCP Proximal tubule Incrementa la excreción urinaria del exceso de glucosa (hasta 85 g/dia, que corresponden a 340 kcal/día*) Filtración de glucosa *Incrementa el volumen urinario en ~375 mL/día (equivale a 1 micción adicional al día)4 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.

20 Los beneficios de Dapaglifozina con un novedoso mecanismo de acción
La inhibición de SGLT2 con Dapagliflozina produce una excreción de glucosa urinaria diariamente de hasta 85g, que produce:1 Una reducción significativa de la HbA1c 2,3 Beneficios adicionales como perdida de peso y disminución de la presión arterial2 Dapagliflozina actúa en un mecanismo independiente de insulina2 Funciona independientemente de la condición y función de la célula β Complementa los mecanismos dependientes de insulina Bajo riesgo de hipoglucemia List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.

21 Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la función de las células beta Hiperglucemia Inhibición de SGLT2 Riñón Acción independiente de insulina Disminución de glucosa plasmática Excreción renal de glucosa Indirecto Grasa y músculo Hígado Páncreas Disminuye la apoptosis de la célula beta Mejora la sensibilidad a la insulina Menor producción de glucosa hepática Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192. 21

22 Programa Clínico de Dapagliflozina

23 Programa de desarrollo clínico fase 3 de Dapagliflozina
Monoterapia N = 840 Comparación N = 1457 Agregado a una combinación N = 2371 Estudios especiales N = 434 Monoterapia N = 558 Agregado a MET N = 546 Compl. de MET comp. de SU N = 816 Composición corporal por DXA N = 182 Dosis baja N = 282 Agregado a SU N = 597 Insuficiencia renal moderada N = 252 Dapa 10 mg comb. inicial. con MET XR N = 641 Agregado a PIO N = 420 Agregado a insulina N = 808 ‡FORXIGA no debe usarse en insuficiencia renal moderada o severa (CrCl <60 mL/min or eGFR <60 mL/min/1.73 m2). CrCl, creatinine clearance; CV, cardiovascular; DXA, dual-energy X-ray absorptiometry; SU, sulfonilurea. SCE Tabla 5

24 Cambio en la HbA1c de Dapagliflozina como monoterapia: a 24 semanas
Con HbA1c basal de 8% Placebo (-0.23) Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -0.89% (p<0.001) 51% logro una HbA1c <7% Con HbA1c basal >9% Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -1.90% (p<0.001) Con HbA1c basal >10% Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -2.66% (p<0.001) Ferrannini E. Diabetes Care. 2010;33(10):

25 Cambios en la HbA1c basal (media)
Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Metformina vs Metformina a las 24 semanas 24 semanas Dapagliflozina 10 mg + metformina Placebo + metformina –0.30% (n=134) 25.9% logró HbA1c <7% 40.6% logró HbA1c <7% Cambios en la HbA1c basal (media) –0.84% (n=132) –0.54% diferencia p<0.0001 Media de HbA1c basal 7.92% Media de la HbA1c basal 8.11% Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.

26 Cambios en la HbA1c basal (media)
Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Metformina vs Metformina a las 24 semanas Dapagliflozina 10 mg + metformina Placebo + metformina 24 sem –0.53% (n=22) Cambios en la HbA1c basal (media) –1.32% (n=18) 0.79% diferencia p<0.03 Media basal HbA1c 9.4% Media basal HbA1c 9.7% Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.

27 Reducción en la HbA1c de manera sostenida
Objetivo primario 24 semanas 15.4% logró HbA1c <7% Placebo + metformina Media de la HbA1c basal (8.13%) +0.02% IC 95% (–0.20% to –0.23%); (n=28) –0.80% diferencia Cambio en la HbA1c basal (%) Dapagliflozina 10 mg + metformina Media de la HbA1c basal (7.95%) –0.78% IC 95% (–0.97% to –0.60%) (n=57) 31.5% logró HbA1c <7% 8 16 24 37 50 63 76 89 102 Semanas de estudio (p<0.0001) Bailey CJ, BMC Med Feb 20;11:43.

28 Cambio del peso corporal basal (kg)
Dapagliflozina brinda el beneficio adicional de la pérdida de peso a lo largo de 102 semanas 24 sem1 102 sem2 Placebo + metformina Dapagliflozina 10 mg + metformina Dapagliflozina 10 mg + metformina Placebo + metformina +1.4 kg (n=73) –0.9 kg (n=136) Cambio del peso corporal basal (kg) Diferencia –3.1 kg –1.7 kg (n=95) –2.0 kg p<0.0001 –2.9 kg (n=133) En otro estudio se demostró que la perdida de peso en los pacientes tratados con Dapagliflozina era por diminución en la grasa corporal 3. Bailey CJ, Lancet Jun 26;375(9733): (estudio a 24 sem). 2. Bailey CJ, BMC Med Feb 20;11:43. (estudio a 102 semanas) 3. Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1020–31.

29 Cambio en composición corporal (kg)*
La pérdida de peso con dapagliflozina se debe principalmente a pérdida de masa grasa -0.40 -1.00 -0.90 -1.30 -0.65 -2.16 -1.46 -2.80 -4.5 -4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 pbo + MET DAPA 10 mg 24 semanas 102 semanas Masa grasa total Masa magra total Cambio en composición corporal (kg)* *Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal derivado de un modelo mixto, e incluyen datos posrescate DAPA, dapagliflozina; MET, metformina; PBO, placebo

30 *DAPA no inferior a GLI; diferencia 0.00 (IC 95% −0.11, 0.11)
Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 52 semanas * Titulación Mantenimiento 3 6 9 12 15 18 26 34 42 52 Valores sem 52 –0.52% (IC95% –0.60, –0.44) (IC95% –0.60, 0.44) -1.0 -0.9 -0.8 -0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0.0 Cambio en la HbA1c, % Semana de estudio DAPA + MET (N=400) HbA1c basal = 7.69% GLIP + MET (N=401) HbA1c basal = 7.74% *DAPA no inferior a GLI; diferencia 0.00 (IC 95% −0.11, 0.11) Nauck et al. Diabetes Care 2011;34(9):

31 período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo
Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 104 semanas -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 Cambio en HbA1c* (%) 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 Semana del estudio DAPA + MET GLIP + MET DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401) de dosis mantenimto. período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo Semana 104 HbA1c -0.14% (-0.25, -0.03) -0.32% (-0.42, -0.21) HbA1c basal 7.69% 7.74% *Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; HbA1c, hemoglobina glucosilada; MET, metformina Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

32 Cambio en el peso Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las104 semanas
-5.0 -4.5 -4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Cambio en peso corporal total* (kg) 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 Semana del estudio Núm. pactes. por punto del tiempo DAPA + MET GLIP + MET 400 386 368 369 355 340 335 323 314 271 243 234 401 380 367 361 343 332 315 304 248 224 211 DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401) de dosis mantenimto. período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo Peso en sem 104 1.36 kg (0.88, 1.84) -3.70 kg (-4.16, -3.24) Diferencia de –5.06 kg Cartel presentado por S. Del Prato en la 47a Reunión Anual de la EASD, Lisboa, Portugal, de sept. de 2011. La reducción del peso inicial con la dapagliflozina y el aumento de peso con la glipizida a las 52 semanas se mantenían estables a las 104 semanas (Figura 4). La diferencia de peso vs. glipizida a las 104 semanas fue −5.06 kg (IC 95%; −5.7, −4.4). Peso basal 88.4 kg 87.6 kg *Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; MET, metformina Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

33 Cambio en el peso con Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 208 semanas
Del Prato et al ADA 2013

34 Cambio en la HbA1c y en el peso con Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 208 semanas Del Prato et al ADA 2013

35 Bajo riesgo de Hipoglucemia con Dapagliflozina vs SU
Pacientes con ≥1 episodio de hipoglucemia (%) 52 semanas 40.8% (n=401) 3.5% (n=406) p<0.0001 Dapagliflozina 10 mg + metformina Glipizida + metformina Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22.

36 Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Insulina vs Insulina + placebo
HbA1c basal 8.4% HbA1c basal 8.5%

37

38

39 Reducción consistente de HbA1c a la semana 24 en diferentes estudios
Monoterapia1 Agregado a MET2 Agregado a SU3 Agregado a insulina4 –0.13 –0.23 –0.30 –0.30 Media del cambio en HbA1c(%) –0.84* –0.82* –0.89* –0.90† HbA1cbasal: 7.92% HbA1cbasal: 8.06% HbA1cbasal: 8.11% HbA1cbasal: 8.52% FORXIGA 10 mg Placebo *Statistically significant versus placebo using Dunnett’s correction; †Statistically significant versus placebo (p<0.0001). SU, sulphonylurea. 1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.

40 Media de cambio en peso corporal (kg)
Beneficio adicional de pérdida de peso: Cambio en el peso corporal a las 24 semanas Monoterapia1 Agregado a MET2 Agregado a SU3 Agregado a insulina4 +0.02 –0.7 –0.9 Media de cambio en peso corporal (kg) –1.7† –2.2 –2.3* –2.9* –3.2 Basal: kg Basal: kg Basal: kg Basal: kg Dapagliflozina 10 mg Placebo *Statistically significant versus placebo by hierarchical testing rule: p<0.001; †Statistically significant versus placebo: p<0.0001). Adjusted mean change from baseline using analysis of covariance, excluding data after rescue (last observation carried forward). SU, sulfonilurea. 1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.

41 Reducción en la presión arterial
En un análisis global de 12 estudios comparativos con placebo, dapagliflozina 10 mg redujo la presión sistólica y diastólica vs. el placebo en la Semana 241 Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica FORXIGA 10 mg Grupos control FORXIGA 10 mg Grupos control –0.5 mmHg (n=1096) –0.9 mmHg (n=1096) presión arterial (mmHg) Cambio medio en la –2.1 mmHg (n=949) En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placebo, la dapagliflozina 10 mg redujo la presión sistólica y diastólica vs. el placebo en la Semana 241 Presión arterial sistólica: –4.4 vs –0.9 mmHg Presión arterial diastólica –2.1 vs –0.5 mmHg Dapagliflozina no está indicada para el tratamiento de la presión arterial alta. La presión arterial diastólica y sistólica media en posición sedente se basó en un análisis global del periodo de tratamiento de corto plazo, doble ciego y comparativo con placebo, de 24 semanas de duración, con inclusión de datos posrescate . N es el número de sujetos con valores no faltantes basal y de Semana 24 (LOCF) en el conjunto de análisis completo de los sujetos aleatorizados. El cambio en la presión arterial se evaluó primordialmente como criterios de seguridad o de eficacia exploratoria en el programa clínico de Fase III; por tanto, no se controlaron los medicamentos antihipertensivos de base. El cambio en la presión arterial se evaluó primordialmente como criterios de seguridad o de eficacia exploratoria en el programa clínico de Fase III; por tanto, no se controlaron los medicamentos antihipertensivos de base.2 La dapagliflozina no está indicada para el control de la presión arterial alta. Referencias bibliográficas Dapagliflozina Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, datos en archivo. –4.4 mmHg (n=949) Presión arterial basal2 126 mmHg 129 mmHg 77 mmHg 79 mmHg Forxiga no está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. 1. FORXIGA®. Información para prescribir. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca , 2013; 2. BMS/AZ data on file.

42 Análisis global de seguridad y tolerabilidad

43 La frecuencia de hipoglucemia depende del tratamiento de base utilizado
La frecuencia de hipoglucemia varió según el tratamiento de base utilizado en cada estudio Los estudios de dapagliflozina añadida a SU e insulina mostraron frecuencias más altas de hipoglucemia Frecuencia de episodios menores de hipoglucemia Todos los estudios Agregado a SU Dapagliflozina <4% 6.0% Placebo 2.1% La frecuencia de hipoglucemia varió según el tratamiento de base utilizado en cada estudio.1 Los estudios de adición a sulfonilureas y a insulinoterapia tuvieron mayor frecuencia de hipoglucemia1 En un estudio de adición a glimepirida, se reportaron episodios menores de hipoglucemia con mayor frecuencia con FORXIGA 10 mg que con glimepirida más placebo (6.0% vs. 2.1%) En un estudio de adición a insulina, los episodios menores se reportaron con mayor frecuencia con FORXIGA 10 mg que con placebo más insulina (40.3% vs. 34.0%) La frecuencia de episodios menores de hipoglucemia fue similar (<4%) entre los grupos de tratamiento.1 Los eventos importantes de hipoglucemia fueron infrecuentes y similares entre los grupos tratados con FORXIGA 10 mg y con placebo.1 Referencia FORXIGA™. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. *En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placebo. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

44 Infecciones de vías urinarias y genitales
La mayoría de las infecciones genitales e IVU fueron leves a moderadas, respondieron al primer ciclo de tratamiento estándar y rara vez fue motivo de interrupción de dapagliflozina Frecuencia a las 24 semanas Infecciones genitales IVU Dapagliflozina 10 mg 4.8% 4.3% Placebo 0.9% 3.7% La diabetes tipo 2 se vincula a una mayor incidencia o prevalencia de infecciones genitales y UTI. FORXIGA elimina por el riñón la glucosa excedente y se vincula a mayor incidencia de UTI e infecciones genitales.1 Infecciones genitales* y UTI se reportaron con mayor frecuencia con FORXIGA 10 mg que con placebo en un análisis global de hasta 24 semanas.1 La mayoría de las infecciones fueron leves o moderadas, respondieron a un ciclo inicial de tratamiento estándar y rara vez motivaron la interrupción del tratamiento con FORXIGA.. Las infecciones fueron más frecuentes en las mujeres, y las pacientes con antecedentes tendieron más a presentar infección recurrente.1 La pielonefritis fue infrecuente y ocurrió con frecuencia similar al testigo..1 *La infección genital incluye los términos preferentes, listados en orden de la frecuencia reportada: Infección micótica vulvovaginal, infección vaginal, balanitis, infección genital micótica, candidiasis vulvovaginal, vulvovaginitis, balanitis por Candida, candidiasis genital, infección genital, infección genital masculina, infección peniana, vulvitis, vaginitis bacteriana y absceso vulvar.1 Bibliografía: FORXIGA™. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. La pielonefritis fue infrecuente y ocurrió con frecuencia similar al testigo *En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placebo Dapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

45 Eventos de depleción de volumen similares al placebo a las 24 semanas
*Incluidas deshidratación, hipovolemia o hipotensión. Ocurrieron eventos graves en <0.2% de los pacientes y fueron similares entre los grupos Frecuencia de reacciones relacionadas con depleción de volumen* Todos los eventos Dapagliflozina 10 mg 0.8% Testigo 0.4% Se notificaron reacciones relacionadas con depleción de volumen (incluidos informes de deshidratación, hipovolemia o hipotensión) en 0.8% y 0.4% de los sujetos que recibieron FORXIGA 10 mg y placebo, respectivamente.1 Ocurrieron reacciones graves en <0.2% de sujetos, con distribución similar entre los grupos de FORXIGA 10 mg y placebo.1 FORXIGA no se recomienda para iniciar tratamiento en pacientes con depleción de volumen.1 Se recomienda suspender Forxiga en los pacientes que desarrollen depleción de volumen, hasta que ésta se corrija.1 Referencia FORXIGA™. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. No se recomienda iniciar tratamiento con dapagliflozina en pacientes con depleción de volumen. Se recomienda suspender la dapagliflozina en los pacientes que desarrollen depleción de volumen, hasta que ésta se corrija. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto.

46 Cambio en la media basal
Seguridad renal Cambio en la media de la TFG respecto del valor basal* Week 24 Week 102 4.0 2.0 .0. -2.0 -4.0 -6.0 -8.0 -10.0 Cambio en la media basal eGFR (ml/min/1.73 m 2 ) Placebo DAPA 10 mg 48 64 Time (weeks) 80 96 112 Con Dapagliflozina, la eGFR media disminuyó en la Semana 1, para luego reestablecerse al valor basal en la Semana 24, donde se mantuvo hasta la Semana 102 *Incluye datos posrescate y contiene datos de los 6 estudios empleados en el análisis de hasta 102 semanas, en el que 2 estudios duraron 48 semanas.

47 Seguridad Cardiovascular
Dapagliflozina no se relaciona con un mayor riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 2* Hazard ratio 0.82 (95% CI, 0.58 to 1.15) 1.99 % por paciente popr año 1.64% por paciente por año FORXIGA Control *En un metaanálisis de eventos cardiovasculares en 19 estudios clínicos doble ciego de dapagliflozina 2.5 a 10 mg juzgados por un comité independiente . †Muerte cardiovascular, apoplejía, infarto miocárdico u hospitalización por angina inestable. Summary product of characteristics. AZ/BMS

48 Indicaciones terapéuticas
Dapaglifozina está indicada en adultos mayores de 18 años con DM2 que no alcanzan la meta de control de glucosa en: Monoterapia Cuando la dieta y ejercicio no proporcionan un adecuado control de la glucosa en pacientes con DM2. Terapia combinada Para lograr un control glucémico en combinación con: Metformina, Una tiazolidinediona, Una sulfonilurea ó insulina (sola o en combinación con hasta dos antidiabéticos orales) Cuando la terapia existente, junto con dieta y ejercicio no proporcionan control glucémico adecuado.

49 Conclusiones Dapagliflozina, el primer inhibidor SGLT2 altamente selectivo que elimina el exceso de glucosa a través de un mecanismo de acción independiente de insulina que ofrece: Reducción significativa y sostenida de HbA1c 1–5 Beneficios adicionales de pérdida de peso y reducción de la presión arterial*1,5 Baja incidencia de hipoglucemia1,5 En 1 tableta de 10 mg al día5 Agregado a metformina en pacientes descontrolados que necesitan el beneficio adicional de pérdida de peso con función renal normal o insuficiencia renal leve *FORXIGA no está indicado en el manejo de la obesidad o hipertensión arterial. Los cambios en el peso fueron objetivos secundarios en los estudios y el cambio en la TA fue principalmente evaluado como un objetivo de seguridad.5 1. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 2. Bailey CJ, et al. BMC Med 2013;11:43; 3. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 4. Nauck MA, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):Poster 40-LB; 5. FORXIGA®. Información para prescribir. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca, 2013.