COMPROMISO HEPATICO EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

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1 COMPROMISO HEPATICO EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Dra.Paula Alba Servicio de Reumatología Hospital Còrdoba e Italiano de Córdoba Postgrado de Reumatologìa-UNC

2 Enfermedad Autoinmmune
Sìndrome clínico producido por la activación de células T ó B, o ambas, en ausencia de una infección u otra causa discernible Afecta al 5 % de la población occidental

3 El espectro de la patología autoinmune
Patología órgano-específica Tiroiditis de Hashimoto Anemia perniciosa Enf. de Addison Diabetes insulinodependiente Miastenia Gravis Pénfigo vulgaris Esclerosis Multiple Anemia Hemolítica Autoinmune Colangitis Esclerosante Primaria Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune Sjogren Esclerodermia Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo Lupus Eritematoso Sistémico Sìndrome Antifosfolìpido Patología no órgano-específica

4 Patogenia de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Agentes Infecciosos Drogas Estrógenos Susceptibilidad Genética Ruptura de la Inmunotolerancia Activación de inmunocitos y macrófagos Mimetismo molecular Desplazamiento de constituyentes intracelulares Células Biliares Epiteliales Injuria Hepatocitos

5 Hepatitis Autoinmune Desorden necro-inflamatorio crónico del hígado de causa desconocida, asociado a: Autoanticuerpos circulantes Elevados niveles de gammaglobulina Hepatitis de interfase - Infiltración plasmocitaria

6 Colangitis Esclerosante
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sìndromes de Superposición Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ? Colangitis Esclerosante Primaria

7 Hepatitis A aguda como gatillo de HAI
Estudios prospectivos de seguimiento luego de epidemias de hepatitis A aguda, no han demostrado evidencias de evolución a la hepatopatía crónica significativas La hepatitis A no sería un factor precipitante frecuente de Hepatitis Autoinmune

8 en Hepatitis Autoinmune Bx Hepática compatible
Trípode Diagnóstico en Hepatitis Autoinmune Transaminasas > x 5 Gammaglobulina > x 2 o autoanticuerpos + Diagnóstico de HAI Bx Hepática compatible

9 Clasificación de la Hepatitis Autoinmune
Tipo II Tipo III Tipo I ASMA FAN Anti-actina ( pANCA ) Anti-LKM1 ( LC ) SLA / LP Autoanticuerpos Diagnósticos El IAHG las ha descalificado como entidades clínicas válidas No representan diferencias fisiopatogénicas Igual respuesta al tratamiento inmunosupresor

10 Autoanticuerpos “no convencionales” en HAI
p ANCA Anti Asialoglicoproteina Anti SLA / LP Anti LC1 Reclasificación Hep Criptogénicas Valor fisiopatogénico? No define subgrupo válido Se asocia a LKM1 en 32 % Valor pronóstico Asignan “probabilidad” de HAI pANCA

11 Histología en HAI Características: -Hepatitis de interfase
-Infiltrado linfoplasmocitario -Necrosis en puente Exclusión de otras enfermedades Pronóstico/Severidad

12 Cirrosis Historia natural de la Hepatitis Autoinmune
Actividad inflamatoria al momento de presentación Hepatitis en puente o necrosis Hepatitis periportal 17 % 82 % Cirrosis Mortalidad a 5 años del 58 % Roberts, Gastroenterology 1996

13 La Hepatitis Autoinmune como diagnóstico de Exclusión
Ante todo paciente con sospecha de HAI EXCLUIR SISTEMATICAMENTE NASH Hepatopatía Genética Hepatopatía Tóxica Hepatopatía Viral Deficit alfa 1 AT Hemocromatosis Wilson Alcohol / día >25 gr Drogas hepatotóxicas HAV HBV HCV

14 Factores pronósticos en Hepatitis Autoinmune Criterios Histològicos:
Criterios Clìnicos: Pacientes jóvenes Falta de respuesta a esteroides Formas fulminantes y subfulminantes Criterios Histològicos: Necrosis en puente

15 Hepatitis Autoinmune Indicaciones de Tratamiento Absolutas:
TGP > x 10 TGP > x 5 y gammaglobulina > x 2 Necrosis en puente o multiacinar Relativas: Enfermedad sintomática (astenia, artralgias, ictericia) TGP y/o globulinas < criterio absoluto Hepatitis de Interfase

16 Regimenes Terapéuticos Menores efectos adversos por esteroides
Hepatitis Autoinmune Regimenes Terapéuticos ( Adultos ) Monodroga Combinado Prednisona Prednisona ( dosis ) + Azatioprina Menores efectos adversos por esteroides ( 10 % vs 44 % ) Summerskill, Gut 1975

17 Biopsia hepatica a 2-3 años para intentar suspender inmunosupresiòn
Conducta a largo plazo Intentar retiro precoz de esteroides Mantenimiento con AZA monodroga Seguimiento periódico Metabólico Examen Oftalmológico Densitometría ósea Biopsia hepatica a 2-3 años para intentar suspender inmunosupresiòn

18 Colangitis Esclerosante
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ? Colangitis Esclerosante Primaria

19 Cirrosis Biliar Primaria
Colangiopatía destructiva crónica no supurativa de causa desconocida, asociado a Anticuerpo antimitocondrial circulante- Anti M2 Perfil bioquímico colestásico Alteración florida de conductos biliares-Ductopenia Relación M/H: 9/1 Edad media de la vida

20 Bx Hepática compatible
Trípode Diagnóstico en CBP Colestasis Perfil Inmunológico Diagnóstico de CBP Bx Hepática compatible

21 Anticuerpo antimitocondrial (AMA)
Inmunofluorescencia indirecta en riñon de rata Target : Antígeno M2, componente del complejo piruvato dehidrogensa, ubicado en la membrana interna mitocondrial Presentación en CBP 94 % Presentación en HAI Muy raro

22 Es necesaria la Biopsia Siempre para 156 pacientes AMA positivo
Diagnóstico de CBP? 156 pacientes AMA positivo + FAL > 1,5 VN TGO < 5 VN VVP 98 % -En estos casos sólo sería útil para descartar superposición u otras hepatopatías asociadas. -Además: valor pronóstico. Zein C. Clin Gastroenterol Hepatol 2003

23 Cirrosis Biliar Primaria Injuria inmunomediada de
Fisiopatogenia de la Cirrosis Biliar Primaria Injuria inmunomediada de conductos biliares Colestasis Fibrosis

24 Expresión clínica de la colestasis
Astenia Prurito Hipercolesterolemia Malabsorción intestinal Xantomas Osteopenia

25 Desórdenes asociados a las enfermedades colestásicas
Se asocian a otras enfermedades autoinmunes en 69 % de los pacientes Tiroiditis Sindrome Sicca Sindrome CREST Raynaud

26 Factores pronósticos en CBP
Hiperbilirrubinemia Hipoalbuminemia Disminución del TP Signos de Hipertensión Portal

27 Historia del uso del ácido ursodesoxicólico
Uso de bilis de oso disecada para trastornos hepáticos Disolución de cálculos biliares China Enfermedades colestásicas Estudio colaborativo CBP Canada-Francia-EEUU Tratamiento de elección en Colestasis del embarazo Hace más de 2000 años 1981 1985 1994 1997

28 Acciones del ácido ursodesoxicólico
Efecto citoprotector del hepatocito Inmunomodulación Efecto antiapoptótico Efecto antifibrótico

29 Dosis de UDCA 10 a 15 mg / kg /día dividido en dos tomas

30 Colangitis Esclerosante Primaria
Es la inflamación y fibrosis de los conductos biliares intra y/o extrahepáticos de curso generalmente progresivo Perfil clínico y bioquímico colestásico Imágenes colangiográficas características de arrosariamiento de la vía biliar intra y/o extrahepática Fibrosis concéntrica periductal / Ductopenia

31 Colangitis Esclerosante Primaria
Es la inflamación y fibrosis de los conductos biliares intra y/o extrahepáticos de curso generalmente progresivo habiéndose excluido Cirugía biliar previa Litiasis biliar Neoplasia de la vía biliar Anomalías congénitas del arbol biliar Colangiopatía asociada a HIV Colangitis isquémica Exposición a toxicos biliares Histiocitosis X Sarcoidosis La patología autoinmune como diagnóstico de exclusión

32 Colangitis Esclerosante Primaria
Ausencia de un marcador serológico Colestasis Histología Diagnóstico Perfil clínico y bioquímico Fibrosis concéntrica periductal / Ductopenia 8.5 % presentan fosfatasa alcalina normal Sólo está presente en 14 % de los pacientes Colangiografía Arrosariamiento de la vía biliar intra y/o extrahepática

33 El perfil de laboratorio en la Colangitis Esclerosante Primaria
Colestasis Aumento de FAL y GGT Mínimo aumento de transaminasas Inmunológico Sintético Hipergammaglobulinemia % Aumento de IgM % Autoanticuerpos Eritrosedimentación elevada Conservación de la síntesis hasta etapas tardías en la evolución El aumento persistente de la bilirrubina es el principal marcador pronóstico Balasubramanian K, Gastroenterology 1980; Duerr RH, Gastroenterology 1991 Wiesner R, Diseases of the liver 7th Edition, Ed Lippincott

34 Autoanticuerpos en la Colangitis Esclerosante
Menos frecuentes que en CBP o Hepatitis autoinmune 65 % 11 % 6-35 % ANCA FAN Ac Anti Músculo Liso El hallazgo de Ac antimitocondrial es extremadamente infrecuente Duerr RH, Gastroenterology 1991

35 Autoanticuerpos en la Colangitis Esclerosante
Anti célula parietal Anti DNA FAN Anticardiolipina IgM ANCA ASMA Anticardiolipina IgA Anti SMA Pacientes con CEP n=73 Anticardiolipina IgG Anti reticulina Beta 2 glicoproteina 1 Anti H Pylori IgG Anti mitocondrial Anti tiroperoxidasa Factor reumatoideo Anti célula endotelial Anti tiroglobulina Anti proteina nuclear SSA/SSB 97 % al menos presentaban 1 autoanticuerpo Angulo P, J Hepatol 2000

36 La colangiografía en el diagnóstico
de Colangitis Esclerosante Primaria Laparotomía Historicamente El diagnóstico de CEP recae en la visualización del arbol biliar Colangio Percutánea Colangio RMN CPRE > dificultad técnica Cond biliares finos Ductopenia “Gold Standard” Puramente diagnóstica Menor sensibilidad Disconfort Riesgos (pancreatitis, colangitis, perforaciones, sangrado) Talwalkar J, Hepatology 2004

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38 SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
“ Hay un grupo de pacientes con LES que tienen caracteristicas diferentes. Ellos se manifiestan por múltiples trombosis, abortos, enfermedad neurológica, trombocitopenia y livedo reticularis” G. Hughes, Clin Exp Dermatol 1984

39 Criterios de clasificación para el SAF
Wilson et al. Arthritis Rheum 1999 Clínicos Trombosis vascular: venosa, arterial o pequeños vasos Complicaciones obstétricas: - 3 abortos consecutivos (<10 semanas) - 1 muerte fetal (10 semanas) - 1 nacimiento prematuro (34 semanas por pre-eclampsia / insuficiencia placentaria) Laboratorio aCL IgG/IgM (título medio/alto) Anticoagulante lúpico 2 ocasiones, 6 semanas separadas

40 Criterios Sydney 2004 Anti B2 glicoproteina 1 Ig G o Ig M ( 2 dterminaciones) medidas por ELISA separadas en un lapso de 12 semanas Presencia de Anticoagulante lúpico, Anticardilipinas Ig G o Ig M a títulos moderados separadas en un lapso de 12 semanas Journal of Thrombosis and Haemostasis Feb 2006

41 Sindrome antifosfolípido
Trombosis venosa Complicaciones obstétricas Trombosis venosa profunda Trombosis ocular Trombosis de la vena renal Sindrome de Budd-Chiari Tromboembolismo pulmonar Infarto adrenal Abortos (<10 semanas) Muerte fetal (10 semanas) Otras manifestaciones Trombocitopenia Anemia hemolítica Hipertensión Livedo reticularis Hemorragias subungueales Migraña Epilepsia Corea Mielopatia Enfermedad valvular cardíaca Ulceras Hipertensión pumonar Trombosis arterial ACV Accidente isquémico transitorio Amaurosis fugax Infarto de miocardio Necrosis/gangrena

42 MANIFESTACIONES HEPATICAS
Sìndrome de Budd-Chiari Hiperplasia Nodular Regenerativa Infarto Hepàtico Cirrosis Hipertensiòn Portal Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Trasplante Hepàtico

43 Sìndrome de Budd-Chiari
Entidad clìnica y patològica caracterizada por anormalidades estructurales delhìgado por obstrucciòn venosa hepàtica Sìntomas Clìnicos: Dolor abdominal Hepatomegalia Ascitis Insuficiencia Hepàtica fulminante

44 Sìndrome de Budd-Chiari
Causas Policitemia Vera Trombocitosis Esencial Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna Deficiencia Prot C, S y antitrombina Factor V Leiden y Protrombina 20210 Anticonceptivos orales Embarazo y Puerperio Sìndrome Antifosfolìpido

45 Sìndrome de Budd-Chiari
43 Pacientes con SBC secundario a SAF 74% dx previo de SAF 65% SBC fue la manifestaciòn incial del SAF 21% Historia previa de trombosis venosa u arterial 35% Pèrdidas Fetales. 84% anticoagulaciòn 11% aspirina 19% Mortalidad fallo hepatico y Hemorragia masiva en 50% Espinosa G et al. Medicine ( Baltimore) 2001;80:

46 Sìndrome de Budd-Chiari
Puede ser la primera manifestaciòn del SAF SAF debe ser considerado en el diagnòstico diferencial de trombosis venosa hepàtica La mediciòn de anticardiolipinas, anticoagulante lùpico debe ser realizada en estos pacientes

47 Enfermedad veno-oclusiva hepàtica
Desorden poco frecuente caracterizado por hepatomegalia y ascitis. Asociaciòn de casos con SAF ≠ oclusiòn de venas hepàticas pequeñas por la ausencia de endoflebitis en la biopsia

48 Infarto Hepàtico 215 pacientes con SAF Revisiòn de TAC abdominales 42 pacientes con trombosis abdominal, 1 paciente con infarto hepàtico Kaushik et al. Radiology 2001;218: SAF debe ser considerado como posible causa de infarto hepàtico y se recomienda la mediciòn de AAF especialmente en el embarazo

49 Hiperplasia nodular regenerativa
Transformaciòn del parènquima hepàtico en nòdulos de hepatocitos hiperplàsicos sin fibrosis. Estudio HNR 77% AAF (+) VS 14% en otras enf autoinmunes y controles sanos. Inmunobiology 2003;207: 51-7. Aunque la relaciòn entre AAF e HNR no esta claramente establecida, se recomienda la determinaciòn de AAF

50 Cirrosis e Hipertensiòn Portal
Reportes de casos en asociaciòn con cirrosis e HT Portal. El rol causal de AAF en estas entidades no esta establecido Los AAF podrìan reflejar disfunciòn inmunològica màs que potencial trombòtico ( Epifenòmeno?) Uthman & Khamashta Rheumatology 2007;46:

51 Hepatitis Autoinmune Alta prevalencia de AAF
No asociaciòn con con trombosis o morbilidad obstètrica Asociaciòn con enfermedad màs severa ( enfermedad activa y cirrosis) Liaskos C et al. J Autoimmun 2005;24: Pathmankanthan S et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:155-57

52 Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante
AAF son frecuentes 40% en algunas series Asociaciòn con actividad de la enfermedad y daño hepàtico màs severo. Zachou K et al. Clin Immunol 2006; 119; Los AAF son frecuentemente detectados en estas entidades asociados con enfermedad hepàtica severa, aunque un aumento del riesgo de trombosis no ha sido confirmado.

53 Esclerodermia Cirrosis biliar Primaria (CBP) es la enfermedad hepàtica asociada a Esclerodermia La prevalencia de esclerodermia en CBP no es clara 15% de pacientes con CBP tienen esclerodermia (variante Cutanea Limitada)

54 Esclerodermia 558 pacientes CBP . 3.9% tenìan ESCL
59% tenìan dx previo a CBP 91% tenìan dx de Sjogren Todos los pacientes ac. Anticentromero (+) Asociaciòn especìfica de CBP y ESCL CBP con ACA (+) màs Raynaud y subtipo de pacientes con ESCL Powell FC et al. Q J Med 1987; 62:75-82.

55 Esclerodermia Hiperplasia nodular regenerativa ha sido asociada a ESCL en pacientes con anormalidades clìnicas y de laboratorio de CBP. Asociaciòn ente HNR, CBP y ESCL Relaciòn entre Colangitis Esclerosante y ESCL es rara.

56 Sìndrome de Sjogren El sindrome de Sjogren es un desorden autoinmune frecuente con manifestaciones locales o sistemicas, que se presenta en general con sintomas de sequedad oral, ocular, con o sin agrandamiento parotideo. Puede ser primario o secundario.

57 Epidemiologìa Sindrome de Sjogren
La enfermedad seria tanto o mas prevalente que la AR 2-4 millones de Sjp en EEUU Muchos casos son subdiagnosticados El retraso al diagnostico suele ser en promedio de 10 anos Prevalencia de 0,3% (Criterios de FOX ) a 3% (criterios europeos) Relacion M:H= 9:1 Mayor Prevalencia en la perimenopausia.

58 Prevalencia en Enf Sistemicas
Sindrome de Sjogren Prevalencia en Enf Sistemicas CBP % Esclerodermia % AR % LES % Fibromialgia %

59 Criterios Europeos Sindrome de Sjogren
(sensibilidad 97% especificidad 95%) (1) Ocular symptoms –subjective sense of dry eyes or use of tear substitutes more than three times per day (2) Oral symptoms –subjective sense of dry mouth, recurrent or persistently swollen salivary glands, or frequent use of liquids to assist in swallowing food (3) Ocular signs - Shirmer’s I test without anesthetic ( 5 mm in 5 minutes) - Rose Bengal or ocular dye score of 4 or more

60 Criterios Europeos Sindrome de Sjogren
(sensibilidad 97% especificidad 95%) (4) Histopathologic criteria –focus score of 1 or higher ( 50 lymphocytes per 4 mm2 in minor salivary gland biopsy) (5) Salivary gland involvement –positive results in one of the following tests: _ Salivary scintigraphy _ Unstimulated salivary flow rate of 1.5 mL or less in 15 minutes _ Parotid sialography showing diffuse sialectasias (6) Autoantibodies–presence of antibodies to Ro(SS-A) or La(SS-B) or both

61 Criterios de Exclusión
Sindrome de Sjogren Criterios de Exclusión _Past head and neck radiation treatment _ Hepatitis C infection _ Acquired immunodeficiency disease _ Pre-existing lymphoma _ Sarcoidosis _ Graft-versus host–disease _ Use of anticholinergic drugs

62 Sìndrome de Sjogren 300 pacientes con SS primario
7% evidencia de enfermedad hepàtica 5% ↑ enzimas hepàticas y 2% asintomàticos Skopouli FN et al. J Rheumatol 1994;33:745-8. 27% de SSP pueden tener anormalidades de enzimas hepàticas Lindgren S et al. J Hepatol 1994;20:354-8.

63 Sìndrome de Sjogren Overlap entre CBP y SS
Evidencia de sialoadenitis focal en 95% de pacientes con CBP Ac. Anti-La detectado en 38% de pacientes con CBP Relaciòn entre Hepatitis C y SS 19% de SS tienen hepatitis C (+) y el 100% ↑ enzimas hepàticas.

64 LES Hepatitis lupoide = hepatitis autoinmune Drogas Infecciones
Asociaciòn con SAF

65 LES 238 pacientes en 20 años seguimiento 39% Hepatomegalia
24% ictericia 6% esplenomegalia 21% enfermedad hepàtica

66 Drogas

67 Infecciones

68

69

70 Muchas gracias