TUMORES PRIMARIOS SNC SUPERVISÓ: DRA. PAMELA SALCIDO R3MI

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1 TUMORES PRIMARIOS SNC SUPERVISÓ: DRA. PAMELA SALCIDO R3MI
PRESENTA: DRA. GRETA REYES R2MI JEFE CURSO: DR. ENRIQUE JUAN DÍAZ GREENE PROFESOR ADJUNTO: DR. FEDERICO LEOPOLDO RODRÍGUEZ WEBER

2 Grupo diverso de neoplasias surgidas de diferentes células del sistema nervioso central.
Parénquima cerebral, meninges, nervios craneales, hipófisis, pineal. Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW: The new WHO classification of brain tumours. Brain Pathol 3 (3): , 1993.  DEFINICIÓN

3 CLASIFICACIÓN Clasificación OMS, 2007
Morfología, citogenética, genética molecular y marcadores inmunológicos –pronóstico— Histopatología Determinar el grado de degeneración según las características histológicas del tumor Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW: The new WHO classification of brain tumours. Brain Pathol 3 (3): , 1993.  CLASIFICACIÓN

4 HISTOPATOLOGÍA

5 Grado I bajo potencial proliferativo, de naturaleza frecuentemente discreta y posibilidad de curación al cabo de la resección quirúrgica sola. Grado II infiltrantes y de baja actividad mitótica pero que recidivan. Algunos tipos de tumores tienden a avanzar a grados más altos de degeneración. Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW: The new WHO classification of brain tumours. Brain Pathol 3 (3): , 1993. 

6 Grado III lesiones de neoplasia histológica probada, en forma de actividad mitótica, capacidad de infiltración claramente expresada y anaplasia. Grado IV actvidad mitótica que las hace propensas a la necrosis y, en general, se relacionan con mala evolución prequirúrgica y posquirúrgica. Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW: The new WHO classification of brain tumours. Brain Pathol 3 (3): , 1993. 

7 EPIDEMIOLOGÍA 2% De todas las neoplasias
6to lugar de tumores más comunes en adultos 2do lugar de tumores más comunes en niños 70% supratentoriales EPIDEMIOLOGÍA

8 GLIOMAS: ASTROCITOMA 15% OLIGODENDROGLIOMA 20% LINFOMA PRIMARIO 3%
80% ARCH NEUROL/VOL 67 (NO. 3), MAR 2010

9 Grupo de “gliomas”: astrocitos, oligodendrocitos y células ependimarias.
Gliomas, 80% de tumores primaros del SNC Acumulo de aberraciones genéticas Astrocitoma pilocítico ( grado I) Astrocitoma difuso (grado II) Astrocitoma anaplásico (grado III) Glioblastoma (grado IV) 70% malignos N Engl J Med 2008;359: GLIOMAS

10 Astrocitoma pilocítico Astrocitoma difuso
Astrocitoma anaplásico Glioblastoma 1 High power view of a juvenile pilocytic astrocytoma. They differ microscopically from fibrillary astrocytomas in that there is scant intercellular fibrillary matrix. Courtesy of Thomas Smith, MD, University of Massachusetts. 2 Diffuse fibrillary astrocytoma. Conspicuous cytoplasmic processes, mild nuclear pleomorphism, and only modest hyperchromasia are evidenced by the cells of this well-differentiated astrocytoma. The absence of mitotic activity supports its classification as a low-grade lesion. Note the dyscohesive growth 3 Anaplastic astrocytoma. Compared with its low-grade counterpart (well-differentiated astrocytoma (WHO Grade II), this lesion exhibits increased cellularity, the cytologic features of a fully malignant neoplasm, and, at center, mitotic figures. 4 B show the histologic appearance of a glioblastoma, characterized by nuclear pleomorphism, dense cellularity, and pseudopalisading necrosis (asterisk) (Panel A, hematoxylin and eosin) as well as vascular endothelial proliferation (asterisk) and mitotic figures (arrows) (Panel B, hematoxylin and eosin).

11 GLIOMAS Sustancia blanca del lóbulo frontal
30-50 años, hombres 2:1mujeres (astrocitomas) 64 años gliobastomas Factores de riesgo: uso teléfono celular*, macrosómicos (+ 4 kg), exposición radiación ionizante Relación factores inmunológicos y gliomas: atópicos (IgE/Atopia). Hasta el 5% tiene historia familiar de gliomas (neurofibromatosis) World J Surg Oncol 2006 Oct 11;4:74

12 GLIOMAS Clínica: cefalea** HEC(95%) , cambios en la visión (cuadrantopsia homónima), vómito. Etapas tardías: cambios en la personalidad y crisis convulsivas. Déficit focal neurológico Diagnóstico: TC (hipodensidad), RM hiperintensidad focal. Reforzamiento alrededor de la masa y edema. Espectroscopía: ↑ pico colina, ↓ N-acetil aspartato Marcadores : EGFR, codeleción 1p/19q (80-90% II, III) Clin J Oncol Nurs 2000 Jul-Aug;4(4):153

13 GLIOMAS Tratamiento: extirpación + radioterapia (1 año + vida) + quimioterapia. 60 Gy Procarbazina, lomustine, vincristina Cisplatino, etopósido Terapia molecular: inhibidores, inhibidores de tirosin quinasas (respuesta 0-15%) Pronóstico: Mal pronóstico a mayor edad Grado histológico, glioblastoma. Karnofsky bajo Tumor irresecable 5 años PO Treatment Guidelines from The Medical Letter 2003

14 Panels A through D show MRI scans in a patient with a recurrent malignant glioma who was treated with a combination of erlotinib (an inhibitor of epidermal growth factor receptor [EGFR]) and sirolimus (an inhibitor of the mammalian target of rapamycin [mTOR]). T1-weighted images obtained after the administration of gadolinium show a reduction in the size of the enhancing tumor from the pretreatment image (Panel A) to the image obtained 2 months after treatment (Panel B), with fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) studies showing a reduction of edema from the pretreatment image (Panel C) to the post-treatment image (Panel D). RM. T1. Glioma maligno recurrente A: glioma inicial B: 2 meses después tratamiento con inhibidores de EGFR y sirulimus C: FLAIR inicial D: FLAIR post tratamiento

15 GLIOBLASTOMAS 70% de los gliomas 60% en pacientes entre 55-74 años
1.5 veces mas común en hombres En USA 3/ año Europa -2/ año Crit Rev Oncol Hematol Aug;67(2):139-52 GLIOBLASTOMAS

16 GLIOBLASTOMAS Factores de riesgo: 75% deleción cromosoma 10, gen ANXA
Glioblastoma de novo: deleción 10q (pesticidas y radiación ionizante) Glioblastoma secundario, derivado de un astrocitoma de bajo grado o anaplásico. Losses of chromosome 10 involving the tumor suppressor PTEN (Phosphatase and Tensin Homologue Deleted in Cromosome Ten) and other chromosomal loci convert low-grade astrocytoma to anaplastic astrocytoma and GBM. Overexpression of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) gene on 7p characterizes GBMs that arise de novo (primary GBMs) and provides a potential target for EGFR inhibitors. The status of expression of these genes and others that interact with them determines the response of GBM to tyrosine kinase inhibitors and temozolomide, which are used in GBM chemotherapy. Crit Rev Oncol Hematol Aug;67(2):139-52

17 GLIOBLASTOMAS Patogénesis: Es el mas maligno de los astrocitomas
Astrocitos poco diferenciados Patrón de crecimiento infiltrativo/difuso Crit Rev Oncol Hematol Aug;67(2):139-52

18 GLIOBLASTOMAS Clínica: dependerá del sitio Debilidad
Cambios cognitivos Generalmente es un déficit subgabudo progresivo Lancet 2001 Sep 1;358(9283):727

19 GLIOBLASTOMAS Diagnóstico: RM
En T1, nodulos isointensos con reforzamiento irregular Caracteristica la irregularidad en serpetina de los margenes de la lesión T2/FLAIR: hiperintensidad Lancet 2001 Sep 1;358(9283):727

20 Pre- and postoperative MRI images of glioblastoma multiforme (GBM) tumor. (A) Pre-operative T1-weighted MRI scan of GBM tumor. The area of contrast enhancement (grey arrow) corresponds to frank tumor with disruption of the blood-brain barrier. The surrounding brain tissue into which GBM cells are invading is clearly edematous (black arrow). (B) Pre-operative T2-weighted MRI scan of the same tumor. In this series, the frank tumor (grey arrow) and the surrounding brain tissue with edema and invading tumor cells (black arrow) are both bright. Note that the abnormal signal area extends across the corpus callosum into the contralateral hemisphere. (C) Post-operative T1-weighted MRI scan. The region of frank tumor has been resected resulting in the absence of contrast enhancement (grey arrow) but residual areas of edema and residual infiltrating tumor remain (black arrow). A: T1 reforzamiento7irrupción BHE, edema perilesional B: T2 extensión de la señal hiperintensa hasta el cuerpo calloso y edema. C: PO T1 no reforzamiento, area de edema residula por infiltración.

21 GLIOBLASTOMAS Patología
Proliferación vascular y necrosis son característicos y esenciales para el Dx. Polimorfismo celular Atipia nuclear Actividad mitótica Trombosis vascular Crecimiento invasivo Crit Rev Oncol Hematol Aug;67(2):

22 Proliferación vascular
Anaplasia Necrosis Proliferación vascular Microscopically, GBM shows high cellularity, cellular and nuclear anaplasia which is the basis of the designation "multiforme", mitoses, microvascular proliferation, and necrosis. Densely cellular arrays of tumor cells are often arranged in a perpendicular (pseudopalisading) fashion around serpiginous necrotic areas. It has been proposed that these tumor cells are migrating away from a central hypoxic area. Thrombosed vessels are often seen in the central necrotic area while microvascular proliferation in adjacent areas sustains tumor growth. GBM is one of the most highly vascular solid tumors. Angiogenesis in GBM is a complex molecular process. Hypoxia, which develops as GBM outgrows its vascular supply, induces upregulation of hypoxia inducible factor 1 (HIF-1), which, in turn, stimulates the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF). Overexpression of these genes in GBM induces formation of new vessels, which allow continuing tumor growth. The new vessels are often arranged in glomeruloid formations, and lack a blood-brain barrier. The latter property contributes to cerebral edema, a clinically important feature of GBM. Primary GBMs are often composed of small undifferentiated cells (small cell glioblastoma) and show extensive ischemic necrosis and a higher proliferative index. Secondary GBMs are composed of larger cells with astrocytic differentiation.

23 GLIOBLASTOMAS Tratamiento: Resección 60Gy en 30 sesiones por 6 semanas
Temozolomida ( agente alquilante) Bevacizumab Pronóstico Menos del 30% sobrevive 1 año 26% 2 años 5% 3 años Crit Rev Oncol Hematol Aug;67(2):

24 OLIGODENDROGLIOMAS Lento crecimiento
Crecimiento en sustancia blanca de hemisferios cerebrales predominantemente en lóbulos frontales. Línea media, superficiales. Codeleción 1p/19q (80-90% II, 50-70% III) Clínicamente: ( no diferencia con resto gliomas) Crisis convulsivas focales ** Cefalea Ocasionalmente déficit neurológico N Engl J Med 2004;351:

25 OLIGODENDROGLIOMAS Clínicamente: ( no diferencia con resto gliomas)
Crisis convulsivas focales ** Cefalea Ocasionalmente déficit neurológico Neuroimagen: Masa confluente y con calcificaciones RMN: Bajo grado: hiperintenso en T2 sin reforzamiento. Calcificaciones sugestivas. Más frecuente en d1p/19q Anaplásicos: reforzamiento d 1p/19q: reforzamiento en parches pero homogeneo Sin deleción: reforzamiento en anillo con necrosis Brain. 2006;129(Pt 7):1884.

26 RM A: FLAIR. Masa infiltrativa , heterogénea. Lóbulo frontal derecho
RM A: FLAIR. Masa infiltrativa , heterogénea. Lóbulo frontal derecho. Ambas sustancias B: T1, isointensa C: PO D:PO + Quimioterapia Figure 1. MRI Scans of the Brain Obtained at the Time of Diagnosis and after Treatment. A fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) image (Panel A) shows a heterogeneous, infiltrative mass in the right frontal lobe involving both gray and white matter. The bulk of the lesion has signal characteristics of solid tissue — bright on the T 2 -weighted and FLAIR sequences, and isointense to slightly hypointense to the gray matter on the T 1 -weighted sequences (Panel B). There is a small cystic component just behind and lateral to the center of the lesion that is bright on T -weighted and dark on FLAIR and T -weighted sequences (arrow, Panel A). Mass effect on the adjacent ventricle and minimal midline shift are evident. A FLAIR image (Panel C) obtained after the surgical debulking shows the residual tumor (bright signal). Another FLAIR image (Panel D) after four cycles of procarbazine, lomustine, and vincristine combination chemotherapy shows only a small residual focus of bright signal. This region did not enhance with gadolinium contrast medium, and magnetic resonance spectroscopy showed no evidence of tumor.

27 A: espectroscopia. Tumor/normal B: mapa a color de pico de colina/creatina en RMN T1. relacion 4:1 hipermetabolismo-tumor bajo grado.

28 OLIGODENDROGLIOMAS Patología: la mayoría son bien diferenciados.
Cambios morfológicos son graduales desde bien diferenciados a anaplásicos. Presencia de necrosis es de mal pronóstico. Brain. 2006;129(Pt 7):1884.

29 Biopsia. HE Datos de infiltración, halos perinucleares y nucleares. Hipercelularidad, núcleos anaplásicos, mitosis, células apoptoicas.

30 Mejor pronóstico respecto al tiempo de sobrevida por sensibilidad a quimioterapia
Brain. 2006;129(Pt 7):1884.

31 OLIGODENDROGLIOMAS Tratamiento: Resección quirúrgica
Radioterapia: 60 Gy en fracciones Régimen PVC: Procarbacina. Antineoplásico alquilante Lamustina. Antineoplásico alquilante Vincristina . Antineoplásico citotóxico. Treatment Guidelines from The Medical Letter 2003 Mar;1(7):41

32 OLIGODENDROGLIOMAS Pronóstico:
Mejor que en astrocitomas en casi el doble de sobrevida ** única diferencia con resto de los gliomas. N Engl J Med 2004;351:

33 LINFOMA Variante infrecuente de LNH extranodular
3% tumores primarios SNC (año/ EUA) Factor riesgo: inmunodeficiencia congénita y/o adquirida ARCH NEUROL/VOL 67 (NO. 3), MAR 2010 LINFOMA

34 LINFOMA El 90% de linfoma no-HIV es de células B (inmunoblastos)
Predilección por infiltrar vasos sanguíneos Origen: pocos datos del neurotropismo ARCH NEUROL/VOL 67 (NO. 3), MAR 2010

35 LINFOMA Interacción células tumorales y genes de la matriz extracelular ** posible neurotropismo. Sobreexpresión de genes asociados con: IL-4, XBP-1(mantenimiento celular) , factor de crecimiento células B ( células de vasos sanguíneos tumorales y tumor) ARCH NEUROL/VOL 67 (NO. 3), MAR 2010

36 LINFOMA Clínica: 43% signos neurosiquiátricos 33% datos de HEC
14% crisis convulsivas 4% síntomas oculares Afecta sobre todo zona sustancia blanca subcortical – por ello crisis convulsivas menos frecuentes— Es raro que se presente con síntomas B ARCH NEUROL/VOL 67 (NO. 3), MAR 2010

37 Diagnóstico: Hasta 15% en VIH ARCH NEUROL/VOL 67 (NO. 3), MAR 2010

38 LINFOMA Neuroimagen: RMN reforzamiento homogéneo ( anillo)
Inmunocompetentes: 65% única lesión un hemisferio cerebral (38%) Tálamo y ganglios basales ( 16%) Periventricular (12%) Cerebelo (9%) ARCH NEUROL/VOL 67 (NO. 3), MAR 2010

39 A: T1 reforzamiento homogéneo, periventricular.
B: FLAIR edema peritumoral con efecto masa

40 Patología: Histopathological findings in primary CNS lymphoma. (A) Hematoxylin and eosin stain demonstrates a population of mitotically active medium-to-large-sized lymphoid cells with large vesicular nuclei and prominent nucleoli mixed with small mature lymphocytes with a distinct propensity to cluster around medium-sized vessels. (B) Immunohistochemistry using a monoclonal anti-CD20 antibody reveals clusters of highly pleomorphic B lymphocytes. (C) Immunohistochemistry using an anti-CD3 antibody highlights the dense T-cell infiltrate within B-cell PCNSL. Tumor cells are indicated by black arrows. (D) The large fraction of mitotically active cells within the tumor can be visualized by immunohistochemistry with the Ki-67 antibody. Bars 100 microm. Images A, B and D courtesy of Dr Serguei Bannykh.

41 Pronóstico: Marcadores : BCL 6 22-100% (buen pronóstico) 3 grupos:
CD19, CD20 o CD79a 3 grupos: Menos de 50 años + Más de 90 años + Karnofsky mayor a 70 Más de 90 + menos de 70 ARCH NEUROL/VOL 67 (NO. 3), MAR 2010

42 Esteroides: sobrevida de 117 meses en respondedores
Tratamiento: Esteroides: sobrevida de 117 meses en respondedores Quimioterapia: metotrexate 8g/m2, sobrevida hasta 55 meses Radiación: respuesta inicial en 90%, sobrevida meses. No recomendable despues 60 años Qx. No recomendada, solo bajo efecto de HEC. 1-4 meses sobrevida PO ARCH NEUROL/VOL 67 (NO. 3), MAR 2010

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