¿Requiere el cáncer de mama triple negativo un tratamiento adyuvante diferente? - No - Dr. Carlos Jara Sánchez. Fundación Hospital Alcorcón.

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1 ¿Requiere el cáncer de mama triple negativo un tratamiento adyuvante diferente? - No -
Dr. Carlos Jara Sánchez. Fundación Hospital Alcorcón

2 Sesión de Controversias-I Caso clínico
Mujer de 43 años de edad con antecedente familiar de cáncer de mama en una hermana de 39 años y cáncer de mama bilateral en su madre que fue diagnosticada a los 47 años de edad En un control mamográfico se detecta una tumoración de 15 mm en la unión de cuadrantes superiores de la mama izquierda. Se practica una tumerectomia con disección del ganglio centinela con los siguientes resultados:

3 Sesión de controversias-I Caso clínico
Tumerectomia: tumor de 16 mm CDI grado III con componente de DCIS con componente de comedocarcinoma. Los componentes de carcinoma infiltrante e “in situ” se encuentran a más de 5 mm de todos los margenes de resección y el componente invasor mide 14 mm Micrometástasis en dos centinelas aislados que miden 0,4 mm y 0,3 mm detectadas mediante hematoxilina-eosina. Se procede a vaciamiento axilar. 12 ganglios aislados todos ellos negativos para metástasis Estudio Inmunohistoquímico de Factores predictivos y pronóstico Rc estrógeno y progesterona: negativos c-erbB-2: negativo Ki 67: 48% P53 positivo EGFR: positividad en el 50% de células teñidas Signos de invasión linfo-vascular

4 ¿Cuál es la recomendación de tratamiento complementario sistémico?
El tratamiento complementario sistémico debe ser con una combinación de taxanos y antraciclinas, sin tener en cuenta las características expuestas Debe recomendarse un tratamiento con sales de platino Debe plantearse un tratamiento individualizado adaptado a los marcadores moleculares Un tratamiento individualizado únicamente se puede plantear en el marco de un estudio clínico prospectivo aleatorizado

5 Tratamientos “a la Carta”: qué dan y qué no pueden dar?
Características del cáncer de mama “Triple Negativo” Definiendo cáncer de mama “Triple Negativo” Quimioterapia de ‘Triple Negativo’ Terapias Emergentes

6 nueva aproximación: análisis de expresión de múltiples genes
Heterogeneidad biológica implicaciones pronósticas y terapéuticas. obtener mejores clasificaciones de los tumores Perfiles Génicos en Cáncer de Mama mejor clarificación del origen de esta enfermedad ayuda a la elección de terapia La heterogeneidad biológica del cáncer de mama conocida desde hace mucho tiene implicaciones para el pronóstico y para la toma de decisiones terapéuticas. Una nueva aproximación en la clasificación del cáncer de mama vendría del análisis de expresión de múltiples genes en un tumor individual. Los objetivos potenciales serían: obtener mejores clasificaciones de los tumores; mejor clarificación del origen de esta enfermedad; aumento de la capacidad pronóstica; y ayuda a la elección entre diferentes opciones terapéuticas. En 2000 Perou describen lo que se ha dado en llamar los fenotipos de los perfiles de expresión génica tras analizar mediante microarrays de cDNA las variaciones en los patrones de expresión génica de 40 tumores de mama humano y agrupar jerárquicamente los genotipos según su “huella genética”. Logran separar los tumores en subtipos, denominados luminal, basal y HER2, y fenotipo de tejido normal.: [i] Massagué J. Sorting Out Breast-Cancer Gene Signatures. N Engl J Med 356;3: , 2007 [ii] Perou CM; Sorlie T; Eisen MB; et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000 Aug 17;406(6797):747-52 aumento de la capacidad pronóstica Massagué J. Sorting Out Breast-Cancer Gene Signatures. N Engl J Med 356;3: , 2007 Perou CM; Sorlie T; Eisen MB; et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000 Aug 17;406(6797):747-52

7 Patrón de Expresión de 70 Genes
Poco después 2 Grupos de trabajo diferentes compararon muestras de tumores de mama de agresividad alta y baja e identificaron perfiles génicos (“gene signatures”), con capacidad pronóstica, predictivos del comportamiento clínico. [i],[ii] A estos hallazgos siguieron algunos otros en este misma línea Hay 2 aproximaciones metodológicas: perfil de expresión genética por medio de cDNA microarrays, que requiere tejido mamario fresco congelado,[i] y el uso de RT-PCR para cuantificar la expresión de genes prospectivamente seleccionados sobre tumor en parafina, de los que el ejemplo más conocido sería la prueba Oncotype DX.[ii] En la mayor serie (van de Vijver del Netherlands Cancer Institute) publicada hasta la fecha, procedente de Holanda se analizaron muestras tisulares de 295 mujeres con estadios I-II con arreglo a un perfil pronóstico de 70 genes, previamente obtenido sobre 78 muestras tumorales (distinguiendo según habían recaído antes o después de 5 años), que permitieron clasificar como de mal pronóstico (n = 180) o buen pronóstico (n = 195).13 El perfil genético mostró a 10 años diferencias en supervivencia global (95% versus 55%), supervivencia libre de metástasis (85% versus 51%) entre los grupos de buen y mal pronóstico, respectivamente. En el análisis multivariante el perfil de expresión genética tumoral fue un indicador evolutivo más poderoso que los criterios pronósticos clínicos e histológicos. Este perfil genético de 70 genes ha recibido posterior validación en una serie de pacientes sin afectación ganglionar axilar.[iii] Sin embargo, no parece tan claro el panorama: los esfuerzos subsiguientes de diversas instituciones tanto europeas como nortamericanas han proporcionado resultados menos rotundos. Por su caracter retrospectivo, sobre muestras de archivo, el estudio holandés debe ser considerado como generador de hipótesis pero en ningún modo suficiente como para justificar el uso clínico rutinario. El estudio MINDACT (Microarray for Node Negative Disease May Avoid Chemotherapy) en que se comparan en pacientes sin afectación ganglionar axilar los criterios habituales histopatológicos/clínicos frente a una evaluación de perfil genético contribuirá a aclarar diversos interrogantes (ver Figura 2): ¿puede un esquema de docetaxel y capecitabina sustituir con ventaja uno basado en antraciclinas?. Otro perfil genético (Perfil de Rotterdam) basado en la expresión de 76 genes ha sido validado en un ensayo multicéntrico sobre 180 pacientes con cáncer de mama ganglio negativo que no recibieron quimioterapia adyuvante.[iv] Corregido por los factores pronósticos tradicionales permitió discriminar grupos de pacientes que desarrollaron luego metástasis a 10 años: 94% versus 65%. El análisis de la expresión de múltiples genes puede ayudar a predecir la evolución clínica en pacientes con cáncer de mama en estadio precoz, e incluso la información obtenida puede tener mayor valor predictivo que las características pronósticas clínicas y patológicas consideradas como estándar. Sin embargo. . . van de Vijver MJ; He YD; van't Veer LJ et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002 Dec 19;347(25):

8 Sesgo de “Muestras disponibles”, no necesariamente representativas
Se ha puesto en duda la ventaja que los nuevos marcadores tienen frente los marcadores clínicos clásicos: Comparación del perfil de 70 genes con una combinación de índices pronósticos convencionales multivariables sobre el conjunto de datos de van`t Veer Se obtuvieron curvas ROC y curvas de Kaplan-Meier similares y no pudieron detectarse diferencias en el rendimiento. El perfil de 70 genes y el así llamado perfil de Rotterdam de 76 genes, a pesar de mostrar un diseño clínico y estadístico similares, solo comparten 3 genes en común La firma/perfil (signature) de van`t Veer no es única sino que el conjunto de datos contiene múltiples perfiles (signatures) que correlacionan también bien con la supervivencia de las pacientes El uso de RNA es un desafío técnico origen de gran variabilidad en resultados. Series de pequeño tamaño: genes, 21 pacientes, validacion 6 casos Sesgo de “Muestras disponibles”, no necesariamente representativas Tecnología muy sensible y relativamente poco reproducible. Sería de desear la traslación de los hallazgos génicos a test IHQ que hagan sencillo la aplicación de los “scores” a la práctica clínica de rutina La aplicación clínica de la distinción entre las diferentes perfiles moleculares sigue estando pendiente hoy por hoy Se han referido también las limitaciones que el análisis de microarrays tiene en la estimación de riesgo en cáncer de mama.[i],[ii],[iii] Incluso hay quien ha puesto en duda la ventaja que los nuevos marcadores tienen frente los marcadores clínicos clásicos, tras comparar el perfil de 70 genes con una combinación de índices pronósticos convencionales multivariables sobre el propio conjunto de datos de van`t Veer.[iv] Se obtuvieron curvas ROC y curvas de Kaplan-Meier y no pudieron detectarse diferencias en el rendimiento. También llama la atención que el perfil de 70 genes y el así llamado perfil de Rotterdam de 76 genes, a pesar de mostrar un diseño clínico y estadístico similares, solo comparten 3 genes en común. Esta contradicción puede deberse al uso de partida de plataformas de microarrays diferentes y sobre todo a la variabilidad de las firmas o perfiles genéticos derivados. Más aún, el reanálisis posterior de los datos de van´t Veer ha mostrado que la firma/perfil (signature) no es única sino que el conjunto de datos contiene múltiples perfiles (signatures) que correlacionan también bien con la supervivencia de las pacientes,[v] y esto ha sido confirmado para otras propuestas de perfil genético.[vi] Esta paradoja ocurre a causa de la pequeña correlación entre genes y evolución clínica, lo que hace difícil identificar los genes más predictivos, y el proceso de selección de genes es entonces altamente dependiente del conjunto de pacientes utilizado para desarrollar el modelo predictivo. Hay obvias dificultades a causa del uso de muestras de pequeño tamaño y del uso de una tecnología muy sensible y relativamente poco reproducible. Otro de los problemas con el uso de perfiles genéticos radica en el sesgo originado por el uso de las muestras disponibles, que podrían no representar adecuadamente a la totalidad de pacientes realmente incluídos en el estudio. Es necesario efectuar una validación posterior externa mediante el uso del test en diferentes laboratorios que confirme que los métodos son reproducibles y aplicables de forma generalizada. El uso de RNA es una desafío técnico origen de gran variabilidad. Sería de desear las traslación de los hallazgos génicos a test IHQ que hagan sencillo la aplicación de los “scores” a a la práctica clínica de rutina. [i] Simon R, Radmacher MD, Dobbin K, et al. Pitfalls in the use of DNA microarray data for díagnostic and prognostic classification. J Natl Cancer Inst. 2003;95:14-18. [ii] Ransohoff DF. Rules of evidence for cancer molecular-marker discovery and validation. Nat Rev Cancer. 2004; 4: [iii] Michiels S, Koscielny S, Hill C. Prediction of cancer outcome with micro arrays. Lancet. 2005;365: [iv] Eden P, Ritz C, Rose C, et al. “Good Old” clinical markers have similar power in breast cancer prognosis as micro array gene expression profilers. Eur J Cancer. 2004;40: [v] Ein-Dor L, Kela I, Getz G, et al: Outcome signature genes in breast cancer: Is there a unique set? Bioinformatics 21: , 2005 [vi] Michiels S, Koscielny S, Hill C: Prediction of cancer outcome with microarrays: A multiple random validation strategy. Lancet 365: , 2005

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10 Serían diferentes perspectivas de una misma entidad
Análisis de Concordancia No diferencias en capacidad pronóstica Parece que la información pronóstica derivada de los diferentes modelos de expresión genética sería coincidente en pronóstico en un análisis de concordancia.[i] Sobre una serie única de 295 muestras de tumor se aplicaron 5 modelos diferentes basados en la expresión génica: los subtipos intrínsecos, el perfil de 70 genes, el perfil de respuesta a herida, el perfil de riesgo de recurrencia (Recurrence Score) y el modelo de razón de dos genes (para pacientes tratadas con tamoxifeno). La mayoría de los modelos comparten índices elevados de concordancia en su capacidad pronóstica, es decir en la predicción de la evolución de cada muestra individual. En concreto, prácticamente todos los tumores clasificados como de subtipo basal, HER2 positivo, o perfil luminal B (RE positivo y RP negativo), se clasificaron también en el grupo de peor pronóstico usando el modelo de 70 genes, y también se clasificaron en el grupo de respuesta a herida activada y de riesgo alto de recurrencia. El modelo de 70 genes y el de riesgo de recurrencia mostraron un grado de concordancia con la clasificación de subtipos genéticos del 77% y 81%, respectivamente. Más aún un modelo recreado de 3 Perfiles no mejoró la capacidad pronóstica en comparación con cada perfil por separado. Esto significaría que cada perfil refleja un conjunto común de rasgos fenotípicos de modo que cada rasgo es definido por un conjunto de eventos de expresión génica. Estos perfiles pueden ser diferentes por tanto de acuerdo a la identidad génica, pero se solapan dentro de un “espacio pronóstico” común, es decir el rango de posibilidades pronósticas cubiertas por un indicador pronóstico particular (Figura 3). Serían diferentes perspectivas de una misma entidad. Naturalmente el poder de la combinación de perfiles podría ser mejorado con el uso de métodos de análisis de árbol de decisión y mediante la integración de perfiles génicos adicionales. Se solapan dentro de un “espacio pronóstico” común. Serían diferentes perspectivas de una misma entidad Massagué J. Sorting Out Breast-Cancer Gene Signatures. N Engl J Med 356;3: , 2007

11 Tratamientos “a la Carta”: qué dan y qué no pueden dar?
Características del cáncer de mama “Triple Negativo” Definiendo cáncer de mama “Triple Negativo” Quimioterapia de ‘Triple Negativo’ Terapias Emergentes

12 Tumores agresivos: más que los tumores HER2+.
Débil correlación entre tamaño tumoral y afectación ganglionar axilar (↑capacidad metastásica). Presentación a edad más precoz. Más a mujeres de raza afro-americana (x 2 veces), espe-cialmente premenopaúsicas. Menor influencia patogénica de historia menstrual y de embarazo, IMC y actividad física. Corresponde a 10-15% de casos de cáncer de mama Origen: a partir de células mioepiteliales mamarias, aunque puede haber expresión de citoqueratina luminal ¿Origen en una stem-cell a partir de la cual hay una diferenciación luminal y basal? Alta tasa (57%) de sobreexpresión de EGFR (HER-1) Expresión de c-KIT (31%) Mientras un 75-80% de los casos de cáncer de mama pueden ser considerados receptores positivos y un 15-20% HER2+ el resto, aproximadamente un 10-15%, serán triple negativo. Se asume un origen a partir de células mioepiteliales mamarias, aunque un estudio de 23 casos de tumores basales (definidos mediante análisis de expresión de RNA en array) mostró expresión de citoqueratina luminal, sugiriendo que este subtipo tendría características de origen luminal.7 Parece que el origen estaría en una stem-cell a partir de la cual hay una diferenciación luminal y basal.[i] Los estudios de microarrays han mostrado una alta tasa (57%) de sobreexpresión de EGFR (también conocido como HER-1) y expresión de c-KIT (incluyendo tinción débil) en un 31% de casos.38 Clínicamente estos tumores pueden considerarse agresivos, incluso quizá más que los tumores HER2+. La correlación entre tamaño tumoral y afectación ganglionar axilar sería más débil, sugiriendo una capacidad metastásica mayor.[i] En comparación con otros tipos de cáncer de mama son de presentación a edad más precoz, afectan más a mujeres de raza afro-americana (hasta 2 veces) especialmente premenopaúsicas, Parece asimismo que en este subtipo existe menor influencia patogénica de los factores tradicionales: historia menstrual y de embarazo, índice de masa corporal y actividad física.[viii] [i] Foulkes WD, Brunet JS, Stefansson IM, et al. The prognostic implication of the basal-like (cyclin E high/p27 low/p53+/ glomeruloid-microvascular-proliferation+) phenotype of BRCA1related breast cancer. Cancer Res 2004; 64: 830–35. [ii] Banerjee S, Reis-Filho JS, Ashley S, et al. Basal-like breast carcinomas: clinical outcome and response to chemotherapy. J Clin Pathol 2006; 59: 729–35. [iii] Osbourne CR, Kannan L, Ashfaq R, et al. Clinical and pathological characterization of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005: 118. [iv] Rodriguez-Pinilla SM, Sarrio D, Honrado E, et al. Prognostic signifi cance of basal-like phenotype and fascin expression in nodenegative invasive breast carcinomas. Clin Cancer Res 2006;12: 1533–39. [v] Tsuda H, Takarabe T, Hasegawa F, et al. Large, central acellular zones indicating myoepithelial tumor diff erentiation in high-grade invasive ductal carcinomas as markers of predisposition to lung and brain metastases. Am J Surg Pathol 2000; 24: 197–202. [vi] Olopade OI, Ikpatt F, Perou CM. Intrinsic Gene Expression” subtypes correlated with grade and morphometric parameters reveal a high proportion of aggressive basal-like tumors among black women of African ancestry ASCO Annual Meeting, New Orleans, LA, USA; June 5–8, 2004 (abstr 9509). [vii] Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al: Locoregional and distant metastasis in conservatively mana ged triple negative early-stage breast cancer. J Clin Oncol 24: , 2006 [viii] Chlebowski RT, Chen Z, Anderson GL, et al: Ethnicity and breast cancer: Factors influencing differences in incidence and outcome. J Natl Cancer Inst 97: , 2005 [i] Sleeman KE, Kendrick H, Ashworth A, et al. CD24 staining of mouse mammary gland cells defi nes luminal epithelial, myoepithelial/basal and non-epithelial cells. Breast Cancer Res 2006; 8: R7 Sleeman KE, Kendrick H, Ashworth A, et al. CD24 staining of mouse mammary gland cells defi nes luminal epithelial, myoepithelial/basal and non-epithelial cells. Breast Cancer Res 2006; 8: R7 Osbourne CR, Kannan L, Ashfaq R, et al. Clinical and pathological characterization of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005: 118. Rodriguez-Pinilla SM, Sarrio D, Honrado E, et al. Prognostic signifi cance of basal-like phenotype and fascin expression in nodenegative invasive breast carcinomas. Clin Cancer Res 2006;12: 1533–39.

13 Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global inferior
Mayor frecuencia de metástasis viscerales y cerebrales. Elevada tasa de recidiva local, (no confirmado). y presentan supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global inferior (Figura 5),[ii] mayor frecuencia de metástasis viscerales (versus óseas)[iii],[iv], mayor frecuencia de metástasis cerebrales,[v] y también elevada tasa de recidiva local,[vi] aunque no confirmada por otros autores.[vii]

14 Tratamientos “a la Carta”: qué dan y qué no pueden dar?
Características del cáncer de mama “Triple Negativo” Definiendo cáncer de mama “Triple Negativo” Quimioterapia de ‘Triple Negativo’ Terapias Emergentes

15 Definición problemática. “En general” se superponen
subtipo BASAL definido mediante perfiles de expresión génica subtipo definido mediante IHQ como “triple negativo” Tras definición como tumor basal mediante análisis de microarray de expresión de RNA (“cluster basal”): ER positivo: 14% de los casos 62% CK 5/6 positivos. De 18 casos IHQ con RE negativos y HER2 negativo sólo 15 fueron clasificados como cluster basal en análisis de microarray La definición de este subgrupo de cáncer de mama es problemática. En general se superponen el subtipo basal, definido mediante perfiles de expresión génica y el subtipo definido mediante IHQ como “triple negativo”, aunque la identidad no es completa. Así, en algún estudio en que se efectuó la definición como tumor basal mediante análisis de microarray de expresión de RNA (“cluster basal”) hasta un 14% de los casos fue ER positivo y un 62% (o sea no todos) fueron CK 5/6 positivos.[i] Más aún, de 18 casos con receptores negativos y HER2 negativo mediante IHQ sólo 15 fueron clasificados como cluster basal en análisis de microarray. Diferentes características IHQ han sido reportadas en este subtipo de cáncer de mama en comparación con los demás (ver Tabla 1), y se ha propuesto un perfil IHQ de marcadores de células basales.[ii],[iii],[iv],[v] Abd El-Rehim describió la expresión diferencial de citoqueratinas en los perfiles luminal y basal de carcinomas de mama, sobre 1944 tumores para determinar la frecuencia de expresión de cada tipo de citoqueratina, sus interrelaciones, y su relevancia pronóstica. Los niveles de expresión se determinaron mediante inmunohistoquímica con anticuerpos para las citoqueratinas (CK) de perfil luminal (7/8, 18 y 19), o basal (5/6 y 14). También se cuantificó la presencia de actina (como control) y de RE. La gran mayoría de los tumores mostró positividad para CK 7/8, 18 y 19, indicando un fenotipo diferenciado glandular, que se asocia con buen pronóstico, positividad para RE y mayor edad. En contraste, el fenotipo basal apareció relacionado con un pronóstico desfavorable, RE negativo, y edad de aparición más temprana. El análisis multivariante mostró que la expresión de CK 5/6 era un factor independiente de tiempo de supervivencia libre de recaída. Los autores agrupan los tumores en 4 fenotipos diferentes: luminal puro, mixto luminal-basal, basal puro e inclasificables. Los 4 grupos presentan características biológicas únicas, y evolución clínica diferente. Los grupos de peor pronóstico fueron el basal puro y luminal-basal, y en la mayoría de los casos los RE eran negativos. [También resultó útil la cuantificación IHQ de la expresión de RE. Los tumores con mejor evolución fueron los que presentaban niveles elevados de RE, frente a los de tinción moderada o débil]. Por tanto mediante IHQ hay un claro problema de definición, bien sea como triple negativo o como IHQ de marcadores de células basales, que a su vez puede diverger del análisis de microarray,[vi] y parece que la población definida no es la misma, lo que obviamente puede dar lugar a problemas de interpretación. Las series que valoran mediante IHQ establecen una frecuencia de tumores basales del 16%-26%,[vii],68 frente al 10-15% definido por microarrays. [i] Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 5367–74 [ii] Abd El-Rehim DM, Ball G, Pinder SE, et al. High-throughput protein expression analysis using tissue microarray technology of a large well-characterised series identifies biologically distinct classes of breast cancer confirming recent cDNA expression analyses. Int J Cancer 2005; 116: 340–50. [iii] Abd El-Rehim DM, Pinder SE, Paish CE, et al. Expression of luminal and basal cytokeratins in human breast carcinoma. J Pathol 2004; 203: 661–71. [iv] Lamovec J, Us-Krasovec M, Zidar A, Kljun A. Adenoid cystic carcinoma of the breast: a histologic, cytologic, and immunohistochemical study. Semin Díagn Pathol 1989; 6: 153–64. [v] Matos I, Dufloth R, Alvarenga M, et al: P63, cytokeratin 5, and P-cadherin: Three molecular markers to distinguish basal phenotype in breast carcinomas. Virchows Arch 447: , 2005 [vi] Livasy CA, Karaca G, Nanda R, et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol 2006; 19: 264–71. [vii] Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR. Prognostic Markers in Triple-Negative Breast Cancer. Cancer 2007;109:25–32 Problema de definición La población definida no es la misma: IHQ 16%-26% Microarrays 10-15% Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 5367–74 Matos I, Dufloth R, Alvarenga M, et al: P63, cytokeratin 5, and P-cadherin: Three molecular markers to distinguish basal phenotype in breast carcinomas. Virchows Arch 447: , 2005

16 Patrón de expresión génica de subtipo de cáncer de mama basal
Expresión IHQ subtipo de cáncer de mama basal Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 5367–74

17 No sería suficiente la simple negatividad de ER, PgR y HER2
Mediante IHQ hay un problema de definición, bien sea como IHQ triple negativo o como IHQ de marcadores de células basales. Puede considerarse que criterios basados en expresión de RNA sería más apropiados, aunque podría ser una alternativa aceptable la presencia de tinción positiva a CK5/6 (y también CK14) o EGFR añadida a la triple negatividad a ER, PgR y HER2. No sería suficiente la simple negatividad de ER, PgR y HER2, que sería no fiable técnicamente, y que correlacionaría con subtipo basal en un 85% de los casos.78 Parece recomendable en cualquier caso en que se mencionen características clínicas o de la terapia de estos tumores que se haga referencia también a los criterios de definición de los mismos. la aplicación de un criterio de negatividad favorece la inclusión en este subgrupo de aquellas muestras de calidad técnica deficiente. Se necesita al menos un marcador positivo (CK5/6 y/o HER1/EGFR) añadido a la negatividad de receptores y HER para otorgar especifidad al criterio definitorio.43 Así el fenotipo Triple negativo debiera pasar a llamarse “Triple negativo y al menos 1 Positivo”. No sería suficiente la simple negatividad de ER, PgR y HER2 No fiable técnicamente Correlaciona con subtipo basal en un 85% de los casos. Alternativa aceptable triple negatividad a ER, PgR y HER2 y tinción positiva a CK5/6 o EGFR

18 Hematoxilina/eosina EGFR CK 5/6
Quizá el fenotipo “Triple negativo” debiera pasar a llamarse “Triple negativo y al menos 1 Positivo”

19 Características genéticas y moleculares
análisis de expresión génica de arrays 2 agrupamientos específicos Basal tipo 1: alta expresión de metaloproteinasa 7 de matriz, topoisomerasa IIα, MAD2L1 mitotica, CDC2 y antígeno de proliferación celular nuclear. Basal tipo 2: sobreexpresión de c-fos, c-jun, fos B, factor 3 de activación de la transcripción, caveolin 1 y 2, factor de crecimiento de hepatocitos y factor transformante de crecimiento β receptor II. Este subgrupo es el que presenta un agrupamiento más estrecho (cluster most tightly) dentro de los análisis de expresión génica de arrays, lo que sugeriría mayor homogeneidad al menos a nivel de RNA (Figura 1).3,6,5 Se acepta que se relaciona con genes característicos del ciclo celular. En el estudio de Sotiriou los tumores basales mostraban 2 agrupamientos específicos, que sugerirían la existencia de 2 subtipos: Basal tipo 1: muestra alta expresión de metaloproteinasa 7 de matriz, topoisomerasa IIα, MAD2L1 mitotica, CDC2 y antígeno de proliferación celular nuclear. Basal tipo 2: sobreexpresión de c-fos, c-jun, fos B, factor 3 de activación de la transcripción, caveolin 1 y 2, factor de crecimiento de hepatocitos y factor transformante de crecimiento β receptor II. Debe entenderse que esta lista no es exhaustiva ni capta todas las posibles vías implicadas, ni que los datos de RNA implican expresión de proteína o actividad biológica. Sotiriou C; Neo SY; McShane LM et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. . Proc Natl Acad Sci U S A 2003 Sep 2;100(18): Epub 2003 Aug 13

20 Tratamientos “a la Carta”: qué dan y qué no pueden dar?
Características del cáncer de mama “Triple Negativo” Definiendo cáncer de mama “Triple Negativo” Quimioterapia de ‘Triple Negativo’ Terapias Emergentes

21 ↑quimiosensibilidad de los tumores que presentan mutaciones de p53
Resistencia a antraciclinas? Datos de actividad de taxanos conflictivos La inestabilidad genética de los tumores tipo basal hará esperable una resistencia incrementada al tratamiento quimioterápico. Otro aspecto de controversia es la supuesta quimiosensibilidad de los tumores que presentan mutaciones de p53, que es una característica típica de los tumores con fenotipo triple negativo: mientras parece clara la resistencia a antraciclinas,[i] los datos de actividad de taxanos son conflictivos.[ii] Al mismo tiempo la inestabilidad genética de los tumores tipo basal hará esperable una resistencia potencialmente incrementada al tratamiento quimioterápico. [i] Geisler S, Lonning PE, Aas T, et al. Infl uence of TP53 gene alterations and c-erbB-2 expression on the response to treatment with doxorubicin in locally advanced breast cancer. Cancer Research 2001; 61: 2505–12. [ii] Kandioler-Eckersberger D, Ludwig C, Rudas M, et al. TP53 mutation and p53 overexpression for prediction of response to neoadjuvant treatment in breast cancer patients. Clin Cancer Res 2000; 6: 50–56 Para afirmar que “conviene un tratamiento especifico” es preciso contar con que ese tratamiento exista: Si este tumor fuese igualmente resistente a los diferentes fármacos no habría caso. Si los fármacos son similarmente activos (o inactivos) en todos los subtipos de cáncer de mama tampoco habría caso.

22 No tratamiento específico para este subtipo.
¿Qué pasa en Neoadyuvancia? ¿hipótesis previas que sugieren resistencia a los taxanos? TASAS DE RESPUESTA 45% de Triple negativo 45% de tumores HER2 6% de tumores luminales. Neoadyuvancia paclitaxel + doxorrubicina N = 82 Prospectivo Rouzier R. Clin Cancer Res 2005 Ante persistencia de enfermedad residual no hay una terapia alternativa eficaz. Definición de subtipos simplista: receptores hormonales y HER2, basada en datos conocidos hace varias décadas ¿qué es lo que añade la creación de perfiles genéticos? Neoadyuvancia Ac  Taxano N = 107 Retrospectivo Carey. Clin Cancer Res 2007 Elevadas tasa de pCR no impiden conferir una peor supervivencia al subgrupo Basal No puede recomendarse en el momento actual ningún tratamiento específico para cáncer de mama triple negativo, aunque abundan las propuestas e hipótesis. A partir de la experiencia clínica del tratamiento neoadyuvante se han identificado ciertas características que se asociarían a respuesta a la quimioterapia: negatividad de receptores o alta expresión de Ki-67. En el estudio más importante a este respecto se planteó analizar de forma prospectiva sobre 82 pacientes si los distintos subtipos de cáncer de mama responden de forma diferente a quimioterapia neoadyuvante. A las muestras obtenidas mediante PAAF se realizó el perfil de expresión génica (mediante el microarray Affymetrix U133A). Se observaron tasas de respuesta a un esquema quimioterapia neoadyuvante consistente en paclitaxel y doxorrubicina en 45% de los tumores triple negativo, 45% de tumores HER2 y sólo en 6% de tumores luminales.[i] Estos datos contrastarían con hipótesis previas que sugieren resistencia a los taxanos. Otro estudio de neoadyuvancia –esta vez retrospectivo- abunda en esta cuestión: los tipos basal y Her2/ER- (definidos sólo mediante criterios IHQ) muestran mayor quimiosensibilidad aunque, a la postre, en las variables de tiempo a evento, peores resultados.[ii] Sin embargo, en este estudio el 34% de las pacientes no recibieron quimioterapia y de las que la recibieron solo el 41% y el 6% recibieron antraciclinas y taxanos como tratamiento adyuvante, respectivamente. La paradoja es que las elevadas tasa de Respuesta Completa patológica (vinculadas probablemente a la mayor capacidad proliferativa y por tanto mayor quimiosensibilidad) no impiden conferir una peor supervivencia para estos subgrupos genéticos. El motivo podría ser que ante persistencia de enfermedad residual en las pacientes con receptores hormonales negativos y HER2 negativo no hay una terapia alternativa eficaz. Convendría mencionar que la definición de subtipos (basal, HER2/er- y Luminal A y B) mediante patrones de IHQ en este estudio (del Grupo de Perou) es tan simplista: receptores hormonales y HER2, y tan basada en datos conocidos hace varias décadas, que cabe preguntarse qué es lo que añade la creación de perfiles genéticos. [i] Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005; 11: 5678–85 [ii] Carey LA, Dees EC, Sawyer L, Gatti L et al.The Triple Negative Paradox: Primary Tumor Chemosensitivity of Breast Cancer Subtypes. Clin Cancer Res 2007; 13:

23 ¿Qué agentes son los más efectivos?
Se ha propuesto el uso de agentes derivados del platino, dada la probable existencia de defectos en las vías de reparación del DNA mediadas a través de BRCA1 Reconocida hace tiempo su actividad en esta neoplasia: carboplatino AUC 7 tasa de respuesta objetiva del 33% (1ª línea) 8% tras quimioterapia previa Polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en genes de reparación: XPD (C156A, Asp312Asn, y Lys751Gln) XRCC1 (Arg399Gln) ¿podrían predecir la respuesta tras tratamiento basado en sales de platino (1ª línea)? Es probable que los tumores con este fenotipo sea los tumores de mama más quimiosensibles, pero qué agentes son los más efectivos no está tan claro. Se ha propuesto el uso de agentes derivados del platino, dada la probable existencia de defectos en las vías de reparación del DNA mediadas BRCA1. Es reconocida hace tiempo su actividad en esta neoplasia:[i] en un estudio de fase II en pacientes con enfermedad metastásica el tratamiento a dosis de carboplatino AUC 7 proporcionó una tasa de respuesta objetiva del 33% como esquema de 1ª línea, y del 8% tras quimioterapia previa para la metástasis. Han sido descritos polimorfismos de nucleótido único (SNP) de interés en los genes de reparación XPD (C156A, Asp312Asn, y Lys751Gln) y XRCC1 (Arg399Gln), que podrían predecir la respuesta tras tratamiento basado en sales de platino (referencia 40 protocolo Geicam). [i] Decatris MP, Sundar S, O’Byrne KJ. Platinum-based chemotherapy in metastatic breast cancer: the Leicester (U.K.) experience. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005; 17: 249–57 M. P. Goetz, E. A. Perez, V. J. Suman, J. N. et al. Proc Am Soc Clin Oncol 22: 2003 (abstr 510)

24 ¿Fármacos con actividad diferenciada entre subtipos?
ANTRACICLINAS TAXANOS PLATINOS VINCAS TERAPIA HORMONAL TRASTUZUMAB Luminal A ? Sí No Luminal B Sí± HER Sí ± Basal ? ±

25 Datos de neoadyuvancia. . .
El cambio de esquema de quimioterapia en pacientes que no presentan respuesta a TAC no aporta beneficio adicional

26 ¡Esperar a resultados de Estudios Predictivos!
El subtipo “Triple Negativo” puede tener especiales características pronósticas pero. . . No permite predecir respuesta a un tratamiento quimioterápico específico ¡Esperar a resultados de Estudios Predictivos!

27 Esperar a resultados de ensayo. . .
Phase II Randomized Pilot Study of Carboplatin Versus Docetaxel in Women With Metastatic Breast Cancer With the BRCA1 or BRCA2 Gene Mutation Guy´s Hospital UK Carboplatino Docetaxel RANDOMIZACION Mutacion BRCA • Histologically confirmed breast cancer • BRCA1 or BRCA2 mutation carrier • Metastatic disease • Measurable disease • Patients who have not received anthracycline-based chemotherapy in the adjuvant setting may receive a non-taxane, anthracycline regimen as the first-line metastatic treatment and enter the trial at confirmed progression (second-line) • No bone-limited disease • No disease suitable for endocrine therapy alone•

28 Codigo de estudio GEICAM/2006-03
“ESTUDIO MULTICÉNTRICO FASE II DE DISTRIBUCIÓN ALEATORIA, PARA EVALUAR LA EFICACIA DE TRATAMIENTO NEOADYUVANTE SELECTIVO SEGÚN SUBTIPO INMUNOHISTOQUÍMICO EN CÁNCER DE MAMA HER2 NEGATIVO” Codigo de estudio GEICAM/ Nº EudraCT: Promotor: GEICAM. Coordinadores: Emilio Alba (H. Clinico Málaga). Ana Lluch (H. Clinico Valencia). Joan Albanell (H. del Mar de Barcelona).

29 Epirubicina: 90 mg/ m2 Ciclofosfamida: 600 mg/ m2 Docetaxel 100 mg/ m2
Carboplatino: AUC: 6 mg/Ml/min. 21 DÍAS Muestra de tumor mediante core-biopsia Muestra de sangre 21 DÍAS 21 DÍAS RANDOMIZACION: Grupo 1 Luminal. 94 pacientes Exemestano 25 mg/dia x 6 meses Goserelina implante 4 semanas de 3,6 mg x 6 meses y Exemestano x 6 meses Pre- Menop: Objetivo Primario: Luminal A: tasa de respuesta clínica PREVIAMENTE a la cirugía, con RMN. Posteriormente a las 12 semanas y a las 24 según criterios RECIST. Basal: tasa de respuesta patológica tras cirugía según la escala de Miller & Payne Objetivos secundarios: Tasa de respuesta clínica ( a las 12 y 24 sem.) (Grupo 2) y patológica (Grupo 1). Análisis de la toxicidad en cada esquema de tratamiento. Tipo de cirugía (conservadora, mastectomía, etc). Porcentaje de positividad ganglionar post-quirúrgica. Estudio genómico, inmunohistoquímico y proteómico de las muestras tumorales pretratamiento y postcirugía, para la identificación de características moleculares específicas de los tumores que respondan a cada tipo de tratamiento. Estudio de la expresión de biomarcadores antes y durante la terapia para establecer posibles correlaciones con la respuesta. Estudio de polimorfismos genéticos para establecer posibles correlaciones con la respuesta y la toxicidad. Planteado de forma prospectiva, basada en el perfil de expresión del tumor. Análisis centralizado de marcadores moleculares que definen los subtipos. Para los tumores de subtipo luminal A se plantea administrar hormonoterapia, y comprobar si la eficacia de este tratamiento selectivo es equiparable a la de quimioterapia estándar con antraciclinas y taxanos. Para este grupo de pacientes se ha seleccionado la hormonoterapia más eficaz, con un inhibidor de la aromatasa. Para no excluir a posibles pacientes premenopáusicas, se administrará un análogo LH-RH (goserelina) que inducirá castración química, por lo que éstas pacientes también podrán beneficiarse del efecto del exemestano sobre el tumor. Para los tumores de subtipo basal (RE-, Rp-, HER2-, CK5/6 + y/o REGF+), el estudio plantea reforzar la quimioterapia con más agentes alquilantes, como el carboplatino. Se excluyen del estudio los subtipos luminal B y C, pues aún no existe en la literatura una descripción unificada de los marcadores de ambos. El análisis de nuevos marcadores y su posible correlación con la respuesta al tratamiento estándar o selectivo, puede ayudar en un futuro muy cercano a determinar a priori qué fármacos o agentes biológicos utilizar para cada tipo de cáncer. En este sentido, una parte fundamental del estudio consiste en el análisis de expresión de marcadores como Ki67, p53, enzima topo2alfa, y otros marcadores cuyo estudio sea de interés para las pacientes con cáncer de mama. 21 DÍAS RANDOMIZACION: Grupo 2 Basal. 94 pacientes. 21 DÍAS 21 DÍAS

30 Tratamientos “a la Carta”: qué dan y qué no pueden dar?
Características del cáncer de mama “Triple Negativo” Definiendo cáncer de mama “Triple Negativo” Quimioterapia de ‘Triple Negativo’ Terapias Emergentes

31 Aplicado a Tumor de Mama ‘Triple Negativo’…
Genéricamente… Las nuevas terapias deberán dirigirse frente a dianas específicas determinadas apropiadamente. Un agente efectivo debería bloquear una vía anormal no redundante y en algunos casos la efectividad dependerá de la presencia de una mutación concreta. Sin embargo. . . Estudios sin selección molecular rigurosa para la anomalía en la diana molecular no recogida de especímenes tumorales para correlacionar respuesta y características basales y cambios moleculares inducidos por el tratamiento. la evaluación IHQ podría no ser suficiente: tumores de colon negativos a EGFR que pueden responder a la terapia con cetuximab. Es posible que la situación sea mucho más compleja de lo esperado y la respuesta dependa no sólo del nivel de expresión de un gen o su estado mutacional, sino también estado de transducción de señal arriba o abajo vías paralelas de señal. ¿posibles subdivisiones del fenotipo triple negativo a la vista? Las nuevas terapias deberán dirigirse frente a dianas específicas determinadas apropiadamente. Para que un agente sea efectivo debería bloquear una vía anormal no redundante y en algunos casos la efectividad dependerá de la presencia de una mutación concreta. Sin embargo, en la literatura abundan ejemplos de estudios que no han aplicado una selección molecular rigurosa para la anomalía en la diana molecular y muchos no han recogido especímenes tumorales que permitan luego correlacionar respuesta y características basales y cambios moleculares inducidos por el tratamiento. Incluso la evaluación IHQ de cambios moleculares podría no ser suficiente, como se ha visto demostrado en los tumores de colon negativos a EGFR que responden a la terapia con cetuximab. En el horizonte próximo se prevé un uso cada vez más frecuente en cáncer de mama de los estudios con terapias de corta duración previas a cirugía (window studies): la recolección de material tumoral basal y durante/tras el tratamiento permitirá valorar la eficacia y el mecanismo de acción molecular de las nuevas terapias. Se denominan estudios de corta duración porque aparte de no ocasionar retrasos en la terapia quirúrgica definitiva no permite valorar la respuesta clínica bajo los presupuestos habituales (mediante estudios de imagen); sin embargo, las modificaciones en las mediciones seriadas de ki-67 en relación con la terapia pueden ser un marcador sustitutivo (surrogate) de la evaluación clásica del tratamiento tanto para respuesta[i] como para supervivencia.[ii] A diferencia de la evaluación en estadios muy avanzados en pacientes politratadas la evaluación de respuesta molecular en etapas tempranas sería de mayor utilidad para los nuevos agentes. Además haría posible la caracterización molecular de los tumores en términos de mutaciones y expresión de proteínas o RNA, permitiendo identificar subgrupos moleculares con sensibilidad al tratamiento. Es posible que la situación sea mucho más compleja de lo esperado y la respuesta dependa no sólo del nivel de expresión de un gen o su estado mutacional, sino también quizá del estado de transducción de señal arriba o abajo, o incluso la existencia de vías paralelas de señal. En el horizonte aparecerían entonces posibles subdivisiones de un fenotipo como el del triple negativo. [i] Urruticoechea A, Smith IE, Dowsett M. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7212–20. [ii] Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al. Proliferation and apoptosis as markers of benefi t in neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer. Clin Cancer Res 2006; 12: l024s–30s. Aplicado a Tumor de Mama ‘Triple Negativo’…

32 Carecemos de terapias dirigidas frente a este genotipo triple negativo
...Propuestas especulativas: [PARA EXPLICAR LA FIGURA] Las señales proliferativas generadas por citoquinas, hormonas o factores de crecimiento activan receptores que disparan cascadas de señales intracelulares que finalmente comunican con el nucleolo para promover diversos cambios en la expresión génica. Estos cambios serían de protein-quinasas que fosforilizan proteínas diana que a su vez controlarían la actividad enzimática, interacciones con otras moléculas, localización celular y resistencia a la degradación. Muchos componentes de estas vías proliferativas se encuentras sobreexpresadas o mutadas en las células tumorales y podrían representar dianas potenciales. Hay 2 cascadas protein-quinasa especialmente importantes en el fenotipo maligno: quinasa fosfoinositol 3-OH (PI3K), cuyas dianas incluirían Akt y mTOR (diana de rapamicina en mamíferos), y por otro lado la vía de la quinasa ERK/ protein quinasa activada por mitógeno ras-raf, que llevaría a la activación entre otros de c-MYC. Se están analizando muchos componentes como dianas potenciales de utilidad en el tratamiento del cáncer de mama, aunque no específicamente en el fenotipo triple negativo. De todos modos en el momento actual carecemos de terapias dirigidas frente a este genotipo triple negativo, de forma que estas propuestas son meramente especulativas. Pueden distinguirse varias aproximaciones (ver Figura 3) :[i] - Receptores de superficie como el EGFR o c-KIT - Componentes proteín-quinasa de la vía quinasa ERK/ protein quinasa activada por mitógenos (vía quinasa MAP) - Componentes proteín-quinasa de la protein quinasa B (vía Akt) - Quimioterapia específica por agentes intercaladores - Inhibición de la reparación de DNA (de por sí ya defectuosa), por ej. inhibición de poli ADP-ribosa polimerasa. [i] Cleator S, Heller W, Coombes RC. Triple-negative breast cancer: therapeutic options. Lancet Oncol 2007; 8: 235–44

33 factor de crecimiento c-KIT
Expresado hasta 30% Abriría la vía al tratamiento con Imatinib No confirmada en un ensayo de fase II (N= 16 pacientes) solo 1 paciente era c-KIT positiva 4 positivas al factor de crecimiento derivado de plaquetas sobreexpresión de EGFR En otras neoplasias inhibición de la señalización de EGFR anticuerpos dirigidos (cetuximab) inhibidores de fosforilación del receptor como gefitinib o erlotinib. En fase de reclutamiento ensayo que compara carboplatino con/sin cetuximab en cáncer de mama metastásico Gefitinib parece no ser eficaz en los tumores con receptores negativos (mutaciones en EGFR son un evento raro en mama). Terapia multidiana frente a receptores quinasa EGFR y ERBB2 Lapatinib inhibe los receptores quinasa EGFR y ERBB2 Pertuzumab bloquea la homo- y heterodimerización de ERBB2. En el cáncer de mama triple negativo tiene lugar con frecuencia sobreexpresión de EGFR. En otras neoplasias se ha efectuado una inhibición de la señalización de EGFR bien mediante anticuerpos dirigidos (cetuximab) o inhibidores de la fosforilación del receptor como gefitinib o erlotinib. Un ensayo que compara carboplatino con/sin cetuximab, actualmente en fase de reclutamiento, en cáncer de mama metastásico podrá proporcionar información a este respecto. Por el contrario gefitinib parece no ser eficaz en los tumores con receptores negativos,[i] y además la presencia de mutaciones en EGFR en mama es un evento raro.[ii] El receptor del factor de crecimiento c-KIT es expresado hasta en un 30% de los tumores basales,[iii] lo que potencialmente abriría la vía al tratamiento con imatinib, no confirmada en un ensayo de fase II con 16 pacientes (cabe mencionar que solo 1 paciente era c-KIT positiva y 4 eran positivas al factor de crecimiento derivado de plaquetas). Dada la redundancia mostrada en las vías de transducción de señal en cáncer de mama, con múltiples formas de cruce de líneas podrían ser efectivas las terapias multidiana como lapatinib, que inhibe los receptores quinasa EGFR y ERBB2, y pertuzumab, que bloquea la homo- y heterodimerización de ERBB2. Está ya claramente establecida la actividad de lapatinib en cáncer de mama metastásico. [i] Baselga J, Albanell J, Ruiz A, et al. Phase II and tumor pharmacodynamic study of gefitinib in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5323–33. [ii] Mendelsohn J, Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer. Semin Oncol 2006; 33: 369–85. [iii] Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004; l0: 5367–74. Baselga J, Albanell J, Ruiz A, et al. Phase II and tumor pharmacodynamic study of gefitinib in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5323–33. Mendelsohn J, Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer. Semin Oncol 2006; 33: 369–85. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004; l0: 5367–74.

34 Conclusiones

35 DEFINICION La definición del subgrupo “Basal” de cáncer de mama no puede asimilarse de forma unívoca a los tumores triple negativo. Los criterios basados en expresión de RNA son los definitorios, aunque podría ser una alternativa aceptable la presencia de tinción positiva a CK5/6 o EGFR añadida a la triple negatividad a ER, PgR y HER2. No sería suficiente la simple negatividad de ER, PgR y HER2, que sería no fiable técnicamente, y que correlacionaría con subtipo basal en un 85% de los casos. TERAPIA No existe evidencia clínica a favor de un fármaco distintivamente eficaz en este subgrupo La experiencia neoadyuvante debe considerarse en este sentido fallida: los tumores que no son sensibles a una clase de fármacos tampoco lo son a otros agentes. La experiencia en ‘Triple Negativo’ con los nuevos agentes “específicos de diana” ha sido negativa hasta la fecha. Sólo a través de estudios predictivos (prospectivos y comparativos) podrá detectarse algún fármaco que muestre en un subgrupo determinado una actividad especial y diferenciada.

36 ¿ Requiere el cáncer de mama “Triple Negativo” un tratamiento adyuvante específico?
Va a ser que No (al menos por ahora)