José Ignacio Mayordomo Cámara

José Ignacio Mayordomo Cámara
SELECCIÓN DE FAMILIAS Y PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA PARA TEST GENÉTICOS José Ignacio Mayordomo Cámara Servicio de Oncología Médica HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. ZARAGOZA.

INDICE Selección de familias para estudio genético Selección del individuo Elección del gen a estudiar en primer lugar

1. SELECCIÓN DE FAMILIAS PARA ESTUDIO GENÉTICO
Criterios clínicos Criterios complementarios Modelos de riesgo ¿Hay excepciones?

Introducción Cáncer de mama Factores Exógenos Factores Genéticos
Esporádico % Hª Familiar % Hereditario % Factores Exógenos Factores Genéticos ¿Otros genes? ¿Poligénica? ¿Recesiva? Aún así, cuando hablamos de cáncer de mama hereditario debemos recordar que nos estamos refiriendo a una pequeña proporción de paciente del total diagnosticados de Cm. (entre un 5 y un 10%). L amayoría son casos de CM esporádico. Menos de la cuarta parte tiene un ahistoria familiar positiva pero sin seguir un patrón hereditario. Dentro de los casos hereditarios, tan solo la mitad son debidos a mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2. BRCA1, 2, etc.

Contribución al cáncer de mama hereditario (%)
Introducción Cáncer de mama Gen Contribución al cáncer de mama hereditario (%) BRCA1 20 – 40 BRCA2 10 – 30 TP53 < 1 PTEN <1 Genes desconocidos Las mutaciones en BRCA1/2 constituyen la mitad de las causas de CM hereditario y queda una proporción significativa de familias con una aparente predisposición genética dominante en las que no se identifica la causa genética. En menos de un 2% de los casos el CM hereditario es debido a genes poco frecuentes responsables de síndromes en los q existe un riesgo mayor de CM. P53: Li-Fraumeni PTEN: S de Cowden. MLH1 y MSH”: S de Muir Torre STK11: S de Peutz-Jeghers.

ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA1
Introducción ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA1 Ca de mama % (70 años) Ca de ovario % (70 años) Cáncer de mama bilateral: 40-60% Otros cánceres: -páncreas (RR 2.2) -ca de cervix (RR 2.6) -ca útero (RR 3.7) BRCA1

Riesgos de otras Neoplasias Ginecológicas asociadas a BRCA1
Carcinoma Tubárico (RR 100) ; LR= 3%.SOBP Cancer endometrial (RR=2.65,95%CI: ) Cancer cervical (RR=3.72;95%CI: ) Carcinoma peritoneal primario (RR=45-100) ((Brose et al, 2002;Thompson and Easton,2002; Lavie et al,2004)

ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA2
Introducción ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA2 Ca de mama % (70 años) Ca de ovario % (70 años) Ca de mama en el varón 6% Otros cánceres: -páncreas (RR 3.5) -próstata (RR 4.6) -ca vías biliares (RR 4.9) -ca gástrico (RR 2.5) -melanoma (RR 2.5) BRCA2

Estimación de penetrancia.
¿Riesgo en portadores? Estimación de penetrancia. BRCA2 BRCA1 CM CM CO CO ( Antoniou et al, 2003 )

POBLACIÓN Susceptibilidad Genética al Cáncer de Mama
La incidencia muy alta en gemelos monocigóticos indica que una proporción alta, y quizá la mayoría de , los cáncer de mama aparecen en una minoría de mujeres susceptibles (Peto J and Mack TM, Nature Genet, 2000) POBLACIÓN 12% 88% Alta susceptibilidad genética Baja susceptibilidad genética 50% Enfermas CM (Pharoah et al, Nature Genetics, 2002) Hoy día sabemos que no todas las mujeres tienen el mismo riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida. Esta variabilidad, en parte, tiene un componente genético. Los epidemiologos han establecido desde hace mucho tiempo que no todas las mujeres tienen el mismo riesgo de desarrollar cáncer de mama y que esa variabilidad en el riesgo esta determinada en buena medida por factores genéticos. The very high incidence in monozygotic twins of patients indicates that a high proportion, and perhaps the majority, of breast cancers arise in a susceptible minority of women. Hace mucho que se sabe que hay genética. Numerosos experimentos comparando gemelas y hermanas normales demuestran que existe un riesgo de desarrollar cancer que viene determinado geneticamente. Como viene determinado estos estudios no lo indican. Nuemrosos estudios epidemiológicos (no tenemos tiempo ni soy la persona más adecuada), indican que alrededor del 50% de los cánceres se desarrollan en un 12% de la población con la combinación más desfavorable. Existen por supuesto otros evidencias de la susceptibilidad. La clásica los antecedentes familiares. Los antecedentes sí pueden empezar a sugerirnos un modelo genético. Este esquema o uno similar son muy comunes. ¿qué INDICA? Si nos fijamos en una serie consecutiva de CM y analizamos sus antecedentes familiares, no veremos antecedentes en el 70% de los casos y hablaremos de CM esporádico. En un 5-10% veremos antecedentes que nos sugerirán inmediatamente un patrón de herencia mendeliana reconocible (y me refiero a herencia autosómica dominate. En un 20-25% variable veremos un historia familiar que no llega a conformar ningún patrón de herencia mendeliano reconocible, y hablamos de agregación. El esquema tiene la virtud de la simplicidad pero sugiere unas líneas divisorias entre grupos que no son tales en la realidad. En el siguiente esquema, de susceptibilidad genética en este caso al cáncer, aunque podría ser casi de cualquier rasgo heredable, he intentado eliminar la idea de tipos perfectamente delimitados. Numerosas evidencias epidemiológicas y moleculares sugieren que el CM llamado esporádico tiene un importante componente genético . Esta susceptibilidad poligénica multifactorial no está bien definida, no se conocen los genes que participan, ni de que forma interaccionan entre ellos, pero determinados sugieren por ejemplo que un el 50% de los cánceres de mama se desarrollarían en un 12% de la población que sería portadora de la combinación más desfavorable de alelos. Si conocemos genes responsables de síndromes hereditarios. Como sabéis, BRCA1 y BRCA2. La mayor parte de esta charla versará sobre estos genes. Se conocen otros genes que podrían englobarse en esta categoría de genes responsables de síndromes hereditarios, como p53 y PTEN, pero al asociarse a otros síndromes no voy a hablar de ellos. Dejo por último la categoría de la agregación. En realidad, siendo estrictos, muy pocas familias de las que pueden acudir a una consulta de consejo genético podrían clasificarse como hereditarias y todas caen con distintos grados en la categoría de agregación.

Susceptibilidad Genética al Cáncer de Mama
Monogénicas (simples) Poligénicas (Stacey, Nat Genet 2007) SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA Hereditario % Agregación % Esporádico 70% Enfermas CM Susceptibilidad contribución poligénica. Los epidemiologos han establecido desde hace mucho tiempo que no todas las mujeres tienen el mismo riesgo de desarrollar cáncer de mama y que esa variabilidad en el riesgo esta determinada en buena medida por factores genéticos. The very high incidence in monozygotic twins of patients indicates that a high proportion, and perhaps the majority, of breast cancers arise in a susceptible minority of women. Hace mucho que se sabe que hay genética. Numerosos experimentos comparando gemelas y hermanas normales demuestran que existe un riesgo de desarrollar cancer que viene determinado geneticamente. Como viene determinado estos estudios no lo indican. Nuemrosos estudios epidemiológicos (no tenemos tiempo ni soy la persona más adecuada), indican que alrededor del 50% de los cánceres se desarrollan en un 12% de la población con la combinación más desfavorable. Existen por supuesto otros evidencias de la susceptibilidad. La clásica los antecedentes familiares. Los antecedentes sí pueden empezar a sugerirnos un modelo genético. Este esquema o uno similar son muy comunes. ¿qué INDICA? Si nos fijamos en una serie consecutiva de CM y analizamos sus antecedentes familiares, no veremos antecedentes en el 70% de los casos y hablaremos de CM esporádico. En un 5-10% veremos antecedentes que nos sugerirán inmediatamente un patrón de herencia mendeliana reconocible (y me refiero a herencia autosómica dominate. En un 20-25% variable veremos un historia familiar que no llega a conformar ningún patrón de herencia mendeliano reconocible, y hablamos de agregación. El esquema tiene la virtud de la simplicidad pero sugiere unas líneas divisorias entre grupos que no son tales en la realidad. En el siguiente esquema, de susceptibilidad genética en este caso al cáncer, aunque podría ser casi de cualquier rasgo heredable, he intentado eliminar la idea de tipos perfectamente delimitados. Numerosas evidencias epidemiológicas y moleculares sugieren que el CM llamado esporádico tiene un importante componente genético . Esta susceptibilidad poligénica multifactorial no está bien definida, no se conocen los genes que participan, ni de que forma interaccionan entre ellos, pero determinados sugieren por ejemplo que un el 50% de los cánceres de mama se desarrollarían en un 12% de la población que sería portadora de la combinación más desfavorable de alelos. Si conocemos genes responsables de síndromes hereditarios. Como sabéis, BRCA1 y BRCA2. La mayor parte de esta charla versará sobre estos genes. Se conocen otros genes que podrían englobarse en esta categoría de genes responsables de síndromes hereditarios, como p53 y PTEN, pero al asociarse a otros síndromes no voy a hablar de ellos. Dejo por último la categoría de la agregación. En realidad, siendo estrictos, muy pocas familias de las que pueden acudir a una consulta de consejo genético podrían clasificarse como hereditarias y todas caen con distintos grados en la categoría de agregación.

Análisis de Ligamiento en Familias (I)
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA Monogénica Dominante CM dx 38 a dx 36 a CO dx 51a dx 45 a 32 a Cuando estaba claro que existía una susceptibilidad genética, los investigadores quisieron identificar los genes, y lo realizaron como sabían, estudiando familias por ligamiento. Lógicamente, esta aproximación introduce un sesgo.

Análisis de Ligamiento en Familias (II)
BRCA1: 17q21-22 BRCA2: 13q12-13 No fue sencillo la identifcación posicional por análisis de ligamiento. Retrospectivamente, una de las complejidades se debía a que no existía uno sino dos genes diferentes explicanso síndromes autosómcos dominantes, lo que hace perder mucho poder estadístico al análisis. De gran ayuda fue que los investigadores se dieron cuenta de ue parecía haber dos tipos de familias o síndromes, y esto es lo que os represento aquí. Unas tendían a combinar cáncer de mama con cáncer de ovario. En otras parecía haber sólo mama y en algunos casos, raros pero significativos, cáncer de mama en varón. Los investigadores, acertadamente supusieron que estos dos síndromes se debían a dos genes distintos y por tanto empezaron a realizar análisis de ligamientos de las familias por separado, l oque acelero enormemente la indentificación de primero BRCA1 y poco después BRCA2

Susceptibilidad Genética al Cáncer de Mama
Monogénicas (simples) Poligénicas (complejas) SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA PTEN p53 BRCA1 BRCA2 Hereditario % Agregación % Esporádico 70% Enfermas CM P53 Li-Fraumeni sarcomas BC, otros , PTEN Cowden sindrome tiroides, endometrio, mama Los epidemiologos han establecido desde hace mucho tiempo que no todas las mujeres tienen el mismo riesgo de desarrollar cáncer de mama y que esa variabilidad en el riesgo esta determinada en buena medida por factores genéticos. The very high incidence in monozygotic twins of patients indicates that a high proportion, and perhaps the majority, of breast cancers arise in a susceptible minority of women. Hace mucho que se sabe que hay genética. Numerosos experimentos comparando gemelas y hermanas normales demuestran que existe un riesgo de desarrollar cancer que viene determinado geneticamente. Como viene determinado estos estudios no lo indican. Nuemrosos estudios epidemiológicos (no tenemos tiempo ni soy la persona más adecuada), indican que alrededor del 50% de los cánceres se desarrollan en un 12% de la población con la combinación más desfavorable. Existen por supuesto otros evidencias de la susceptibilidad. La clásica los antecedentes familiares. Los antecedentes sí pueden empezar a sugerirnos un modelo genético. Este esquema o uno similar son muy comunes. ¿qué INDICA? Si nos fijamos en una serie consecutiva de CM y analizamos sus antecedentes familiares, no veremos antecedentes en el 70% de los casos y hablaremos de CM esporádico. En un 5-10% veremos antecedentes que nos sugerirán inmediatamente un patrón de herencia mendeliana reconocible (y me refiero a herencia autosómica dominate. En un 20-25% variable veremos un historia familiar que no llega a conformar ningún patrón de herencia mendeliano reconocible, y hablamos de agregación. El esquema tiene la virtud de la simplicidad pero sugiere unas líneas divisorias entre grupos que no son tales en la realidad. En el siguiente esquema, de susceptibilidad genética en este caso al cáncer, aunque podría ser casi de cualquier rasgo heredable, he intentado eliminar la idea de tipos perfectamente delimitados. Numerosas evidencias epidemiológicas y moleculares sugieren que el CM llamado esporádico tiene un importante componente genético . Esta susceptibilidad poligénica multifactorial no está bien definida, no se conocen los genes que participan, ni de que forma interaccionan entre ellos, pero determinados sugieren por ejemplo que un el 50% de los cánceres de mama se desarrollarían en un 12% de la población que sería portadora de la combinación más desfavorable de alelos. Si conocemos genes responsables de síndromes hereditarios. Como sabéis, BRCA1 y BRCA2. La mayor parte de esta charla versará sobre estos genes. Se conocen otros genes que podrían englobarse en esta categoría de genes responsables de síndromes hereditarios, como p53 y PTEN, pero al asociarse a otros síndromes no voy a hablar de ellos. Dejo por último la categoría de la agregación. En realidad, siendo estrictos, muy pocas familias de las que pueden acudir a una consulta de consejo genético podrían clasificarse como hereditarias y todas caen con distintos grados en la categoría de agregación.

ALGORITMO DE SELECCIÓN
Debemos seleccionar las familias para test genético ALGORITMO DE SELECCIÓN Test Genético BRCA1 BRCA2 Hereditario % Agregación % Esporádico 70% CANCER DE MAMA (10-30%) (90%) (5%) Acabamos de ver numerosas razones por las que las mutaciones no sólo aparecen en síndromes hereditarios bien definidos. Por todas esas razones los genes BRCA1 y BRCA2 son importantes en consejo genético (donde la inmensa mayoría de las familias que vemos no presentan un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, también plantea muchos problemas de selección de familias. Si sólo hiciesemos el test cuando tenemos un síndrome autosómico dominante, sería mucho más fácil.

CRITERIOS DE SELECCIÓN PARA ESTUDIO GENÉTICO
( H Clínico San Carlos, Madrid, 1997) A) al menos 3 casos de CM y CO (1ª y 2ª generación) B) al menos 3 casos de CM (1ª y 2ª generación) C) CM < 40 años? D) CM Varón? E) 2 casos CM/CO: CM bilateral, CM<50, CMO, CO?

Criterios para la realización de tests genéticos en BRCA1/2.
Un caso de CM menor o igual a 40 años Diagnóstico de CM y CO en una misma mujer Dos o más casos de CM, uno de los cuales < 50 años o bilateral Un caso de CM <51 o CM bilateral y CO en familiares de 1º o 2º grado 3 CM/CO (al menos 1 CO) en familiares 1º y 2º 2 CO en familiares 1º y 2º 1 CM Varón y 1 CM/CO en familiar de 1º o 2º grado Documento de consenso en Cáncer Hereditario (Sección de Cáncer Hereditario de la SEOM)

Tablas prevalencia Myriad
Fuente: Versión: Primavera 2006

Los tumores BRCA1 tienen un fenotipo característico.
Perfiles de expresión génica (Hedenfalk et al, 2001) Alteraciones genómicas (Álvarez et al, 2005) Características anatomopatológicas (Turner et al, 2004; Lakhani et al, 2005)

Los tumores BRCA1 tienen un fenotipo basal.
BRCA1 tumors show a rather uniform tumor type of high-grade invasive ductal carcinomas, which are usually estrogen receptor (ER) and HER2/neu negative (Chappuis et al., 2000; Phillips, 2000). These properties are reminiscent of ‘triple-negative’ (ER-, progesterone receptor (PR)- and HER2/neu-negative) basal-like sporadic breast cancers (Livasy et al., 2006). Indeed, cluster analysis of gene expression data from human breast cancers revealed strong similarity between BRCA1-mutated tumors and basal-like breast cancers (Sorlie et al., 2003). express genes usually expressed in normal basal/myoepithelial cells of the breast. Therefore, it is not surprising that BRCA1 tumours have been shown to consistently segregate together with sporadic basal-like breast cancers in hierarchical clustering analysis using microarray expression pro.ling data (Sorlie et al., 2003).

Utilidad de la IHC en la identificación de tumores BRCA1
(Honrado et al, Oncogene, 2006)

12/2/2003: MASTECTOMIA+Vaciam. axilar
AP: CDI 75 mm Grado II Invasión de piel N 27+/31 RE – RPg- HER-2 – pT4pN3a 24/2/2003: ADRIAMICINA ADYUVANTE 28/3/03: CARCINOMATOSIS MENINGEA 9/10/03: EXITUS

Modelos Empíricos para Predecir Probabilidad pre-test de ser Portador
Población Factores Predictivos Referencia CM dxCM dxCO CO CMO CMbi CMV Otros tumores USA X X X (Couch et al, 1997) USA X X X (Frank et al, 1998) USA X X (Martin et al, 2001) Finlandia X X (Vahteristo et al, 2001) Holanda X X X X (Peelen et al, 2000) España X X X X X (de la Hoya et al, 2002) Ashkenazi X X X X X (Apicella et al, 2003) UK X X X X X X (Evans et al, 2004)

Estimación del riesgo de ser portador de mutación
Modelo computerizado bayesiano BRCAPROR (+)Tiene en cuenta los antecedentes de cáncer mama y ovario, edades de diagnostico y fallecimiento en familiares en primer y segundo grado. (-) No considera familiares lejanos. Depende de las estimaciones publicadas de penetrancia y prevalencia de BRCA1 y BRCA2. No considera otros genes (p53, PTEN..) No

PRE-TEST MODELOS PARA EL CÁLCULO DE RIESGO

Caso 1: Francisca Francisca es una mujer de 40 años que reclama la realización de un test genético Historia Familiar: Madre: cáncer de mama a los 58 años Tía paterna: cáncer de mama a los 65 Abuela paterna cáncer de mama a los 79 años Historia personal: - Menarquia a los 11 años.Primer hijo a los 25.No biopsias mamarias - Cree que padecer cáncer de mama es INEVITABLE

Pedigrí Santiago Oporto - Cancer de mama Dx 79 d.81 Dx 58 65 Dx 65 71
Francisca 40 15 yr

Caso 1: Estimación del riesgo de padecer cáncer de mama y ser portadora de mutación en BRCA1/2
Modelo de Gail: Breast Cancer Risk Assessment Tool.lnk Riesgo estimado a 5 años 1.2% / Riesgo acumulado a lo largo de la vida 20.4% BRCAPRO: CaGene4.0.lnk Riesgo de ser portadora de una mutación en BRCA1/2 es <1% Analisis del pedigrí: no sospecha de asociación a otros genes conocidos RIESGO ESTIMADO MODERADO (Agregación Familiar) NO está indicado realizar ningún test genético SÍ RECOMENDACIONES DE SEGUIMIENTO INDIVIDUALIZADAS Gail Model: 5 year risk of 1.1%; lifetime risk of 18.8% Claus Model: Lifetime risk of 18.8% based on mother, age 58 and maternal aunt, age 65 Myriad table – risk of BRCA1/2 mutation: 2.9% risk of mutation based on family history (no one with breast <50 or ovarian cancer) Pedigree analysis: no indications of other breast cancer syndromes

Josefa es una mujer de 35 años derivada por su ginecóloga.
Caso 2: Josefa Josefa es una mujer de 35 años derivada por su ginecóloga. Historia Familiar: La rama materna no presenta casos de cáncer Tía paterna: cáncer de mama a los 39, cancer de ovario a los 55 Abuela paterna cáncer de mama a los 42 años Historia personal: - Menarquia a los 12 años. No tiene hijos. No biopsias mamarias - Quiere conocer su riesgo para planificar un seguimiento adecuado

Pedigree - Ca mama - Ca ovario Dx 42 82 58 60 Dx Mama 39 OV 55 d. 56
37 Josefa 35 28 - Ca ovario

Caso 2: Estimación del riesgo de padecer cáncer de mama y ser portadora de mutación en BRCA1/2
Modelo de Gail: Breast Cancer Risk Assessment Tool.lnk Riesgo estimado a 5 años 0,3% / Riesgo acumulado a lo largo de la vida 11,3% BRCAPRO: CaGene4.0.lnk Riesgo de ser portadora de una mutación en BRCA1/2 es 20% Analisis del pedigrí: no sospecha de asociación a otros genes conocidos RIESGO ESTIMADO ALTO (CANCER HEREDITARIO) SÍ está indicado realizar test genético en individuo afecto de cancer. RECOMENDACIONES DE ALTO RIESGO Gail Model: 5 year risk of 1.1%; lifetime risk of 18.8% Claus Model: Lifetime risk of 18.8% based on mother, age 58 and maternal aunt, age 65 Myriad table – risk of BRCA1/2 mutation: 2.9% risk of mutation based on family history (no one with breast <50 or ovarian cancer) Pedigree analysis: no indications of other breast cancer syndromes

BRCA1 y BRCA2 no solo explican familias con patrones claros de herencia mendeliana autosómica dominante. BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA2 (10-30%) (90%) Hereditario % Agregación % Esporádico 70% CANCER DE MAMA BRCA1 BRCA2 (5%)

Por qué BRCA1 y BRCA2 explican familias sin un patrón de herencia dominante claro?
CM dx 60 a 64 a 39 a 69 a 28 a

CM dx 60 a 65 a 70 a 40 a CM dx 29 a

CM dx 60 a CM dx 66 a 70 a 41 a CM dx 29 a

Grado de información de la familia Azar en la distribución del alelo mutado CM dx 60 a dx 23 a 65 a 40 a 70 a + - Penetrancia variable, pero incompleta

Grado de información de la familia (I)
Elementos informativos Elementos no informativos 1) Mujeres afectas CM/CO ) Varones 2) Mujeres sanas a edad avanzada ) Mujeres jóvenes sanas 3) Varones afectos CM Las familias españolas tienden a ser cada vez menos numerosas y por tanto menos informativas

Grado de información de la familia (II)
Historia familiar informativa SC 116 BRCA1 wt BRCA2 wt 53 a 58 a 62 a 56 a 54 a 60 a 23 a 33 a CM dx 25 a

Basados en las características clínicas de la Historia Familiar
Algoritmo de selección en familias sin un patrón de herencia dominante claro Basados en las características clínicas de la Historia Familiar nº casos?, dx?, bilateralidad? Basados en la probabilidad de que estemos ante un síndrome hereditario de características previamente determinada Prevalencia?, penetrancia?, nº genes? 4) Modelos Genéticos/Matemáticos 1) Criterios de Inclusión 2) Tablas de Prevalencia 3) Modelos empíricos Basados en las características moleculares de los tumores AP?, Perfiles expresión?, Otros?

2. SELECCIÓN DEL INDIVIDUO A ESTUDIAR
Caso Edad joven Riesgo de fenocopias Elegir entre los candidatos disponibles

RIESGOS DEL ESTUDIO DE UN INDIVIDUO SIN ANTECEDENTES DE CÁNCER
En ocasiones, en una familia con agregación de CM/CO, no hay ningún individuo vivo con antecedente de neoplasia. Si existe mutación BRCA1/2 en la familia, posibilidad 50% de no haberla heredado Resultado válido para la interesada, no para otros individuos de la familia. Estudiar otras posibilidades (estudio sobre parafina)

3. ELECCIÓN DEL GEN A ESTUDIAR PRIMERO
Datos clínicos: CM Varón: BRCA2 CO: ¿BRCA1? Datos histopatologicos CM triple negativo: BRCA1 Otros

La prueba genética: indicación y valoración
Criterios clínicos Prevalencia C. Patológicas y moleculares Modelos estimativos Probabilidad mutación Indicación del test genético Estrategia de estudio rentable F. Hormonales F. Reproductivos F. Ambientales Dieta, estilo de vida Modelos estimativos riesgo cáncer Resultado, penetrancia, genes modificadores Riesgo de cáncer Asesoramiento

Ayudando a las mujeres con antecedentes familiares de CM
“... la Medicina es, y seguirá siendo, una ciencia difícil, un arte delicado, un humilde oficio y una noble misión ...” “Todo hombre puede ser, si se lo propone, escultor de su propio cerebro”

Agradecimientos Unidad de Mama del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Dr. R Abusada Dr. F Aisa Dra. M Bernal Dr. E Fabre Dra. C. González Dr. A Güemes Dr. J Hergueta Dr. F Lamata Dra. P López Dr. JI Mayordomo Dr. S Navarrete Dr. JM Sainz Dr. R Sousa Consulta de Consejo Genético Dra. Raquel Andrés Dr. J Godino Pilar Tabuenca Laura Asín Dra. Berta Saez Iván Marcos Servicio de Oncología Médica Prof. A. Tres Dra. P Escudero Dra. D Isla Dr. A Saenz Dra. R Andrés Dr. J. Lambea

CASO CLÍNICO 1 Mujer de 24a Menarquia 16a ACO: Suavuret

CASO CLÍNICO 1 ¿Pensarías en un sdr. de ca mama hereditario?
¿Probabilidad de existencia de mutación? ¿Qué probando seleccionarías para el test genético? ¿Por qué gen iniciarías el estudio?

CASO CLÍNICO 1 Mujer de 51a Ca mama T2N1M1 (hepáticas)
RRHH-, cerbB2-, comedocarcinoma

CASO CLÍNICO 1 Mujer de 24a Menarquia 16a ACO: Suavuret

CASO CLÍNICO 1 No existencia de grandes re-estructuraciones en los genes Estudio de segregación por vía paterna (sin casos de cáncer): Padre portador. El familiar de 24a que consultó no era portador Publicación confirmatoria posterior Planteamiento de acceso a otro probando: descartar posibilidad de fenocopia Linkage studies

CASO CLÍNICO 1 ¿Qué interpretación harías ahora del resultado?
¿Cómo estimarías el riesgo de cáncer en nuestra familiar sana de 24a? ¿Qué medidas de diagnóstico precoz y reducción de riesgo le aconsejarías?

CASO CLÍNICO 1 Mutación no deletérea
Publicación confirmatoria posterior (Goldgar DE, Am J Hum Genet 2004, 75(4): )

CASO CLÍNICO 1 Mutación missense de significado incierto (variante no clasificada) en exón 11 de BRCA1 (2640C>T) que provocaba un cambio de aminoácido R841W en la proteína, de efecto desconocido Análisis por heterodúplex de electroforesis capilar en ambos genes ¿Cómo interpretarías la mutación encontrada? ¿Cómo abordarías ahora el estudio genético familiar?

Interpretar los resultados de un test genético
MAMA 55 MAMA 54 37 OVARIO, 55 Resultado Positivo BRCA2 +

OVARIO, 55 BRCA2+ MAMA, 55 MAMA 54 37 Resultado Verdadero Negativo BRCA2 -

Familia sin Mutación Conocida MAMA 55 MAMA 54 OVARIO, 55 37 Resultado Indeterminado No Informativo ¿fenocopia? ¿variante de significado incierto? BRCA2/1 -

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