Itinerario Nuevos fármacos en diabetes

Itinerario Nuevos fármacos en diabetes
Algoritmo terapéutico en diabetes Break Antidiabéticos e impacto CV Intretinas ¿Cuándo y cuál indicar? Lunch Gitazonas ¿Cuándo y cuál indicar? Presentación de casos clínicos

PROGRAMA Introducción Efecto incretina
Target disponibles sobre el sistema incretina Inhibidores de DPP-4 Análogos de GLP-1 i-DPP4 Vs. A-GLP-1 A-GLP Vs. A-GLP-1

Target disponibles sobre el sistema incretina Inhibidores de DPP-4 Análogos de GLP-1 i-DPP4 Vs. GLP-1 A-GLP Vs. A-GLP-1

Deterioro del control glucémico a lo largo del tiempo
HbA1c mediana (%) Convencional* Glibenclamida Metformina Insulina UKPDS 6 7 8 9 Años después de la aleatorización 2 4 10 7.5 8.5 6.5 Objetivo de tratamiento recomendado <7,0%† ADOPT Rosiglitazona Metformina Glibenclamida 8 6 7.5 7 6.5 Deterioro del control glucémico a lo largo del tiempo El estudio UKPDS ha demostrado claramente la necesidad de nuevos tratamientos de la diabetes En el estudio UKPDS, la HbA1c mediana anual en los enfermos tratados de forma convencional ha aumentado de manera constante durante el estudio. Por el contrario, la HbA1c mediana decayó a lo largo del primer año en los enfermos sometidos a un tratamiento intensivo (glibenclamida, metformina o insulina) aumentando progresivamente después, y manteniéndose únicamente dentro del objetivo recomendado de tratamiento durante los 3-6 primeros años de tratamiento (dependiendo del tratamiento asignado). Durante los años restantes del seguimiento, la HbA1c continuó aumentando con regularidad por encima de los objetivos del tratamiento. El fracaso de los tratamientos existentes, incluso cuando han sido aplicados en enfermos con un elevado grado de motivación pone de relieve la necesidad de nuevos tratamientos en la diabetes de tipo 2. UKPDS reclutó a 5102 enfermos de diabetes de tipo 2 de diagnóstico reciente; 4209 eran aleatorios. Los enfermos fueron tratados durante una media de 4,0 años. La terapia convencional tenía como objetivo mantener la glucemia en ayunas (FPG) < mmol/l (270 mg/dl) únicamente por medio de la dieta en un primer momento. Aunque se permite añadir sulfonilureas, insulina o metformina si no se obtiene el objetivo de FPG. Referencias UKPDS 34. Lancet 1998;352: UKPDS 33. Lancet 1998;352: ADOPT El estudio más reciente de ADOPT apoya esta hipótesis. En el estudio ADOPT, fueron evaluados, como tratamiento inicial para la diabetes tipo 2 de diagnóstico reciente, la rosiglitazona, la metformina, y la glibenclamida, en un ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble-ciego que involucraba a 4360 enfermos. El estudio demostró que HbA1c aumentaba con el tiempo, independientemente de la elección de ADO. Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43 6,2% – límite superior del rango normal 1 2 3 4 5 Tiempo (años) *Comenzar por la dieta, seguida de sulfonilureas, insulina y/o meformina si FPG>15 mmol/L; † recomendaciones de la práctica clínica de la ADA. UKPDS 34, n=1704 UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43 5

Incidencia de Complicaciones asociadas a DM2 en relación al control glucémico (UKPDS)
A medida que la HbA1c se incrementa las complicaciones crónicas de la DM también se incrementa demostrándose una relación directa entre el control metabólico y la generación de complicaciones micro y macro vasculares. Adaptado de Stratton, IM (UKPDS 35), BMJ 2000;321:405–412

La enfermedad CV es la principal causa de muerte en las personas con diabetes
Riesgo de mortalida asociado a diabetes (n=820,900)1 Años de vida perdidos en personas con diabetes*1 Hombres Mujeres 2,3 7 6 5 4 3 2 1 7 6 5 4 3 2 1 40 50 60 70 80 90 Edad (años) Muertes por causas no vasculares Muertes vasculares 1,7 Años de vida perdidos Muerte por todas las causas 40 50 60 70 80 90 Edad (años) *Por lo general, la información sobre el tipo de diabetes (es decir, de tipo 1 o 2) no estaba disponible, si bien la edad de los pacientes sugieren que la mayoría tiene diabetes tipo 2. IC, intervalo de confianza; CV, cardiovascular; ECV, enfermedad cerebrovascular. 1. Seshasai SR et al. N Engl J Med 2011;364:829–841; 2. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet Disponible en: 3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015. Disponible en:

1. La diabetes es una enfermedad progresiva, caracterizada por:
Descenso de la función de las células-beta Deterioro del control glucémico Aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular 2. Los tratamientos más indicados en diabetes en la actualidad presentan inconvenientes como: Hipoglucemia Tratamientos mediante regímenes complejos (múltiples dosificaciones a lo largo del día, multifarmacia) Incremento de peso Grandes desafíos de la diabetes de tipo 2 UKPDS 6 7 8 9 2 4 10 7.5 8.5 6.5 8

resultado final 58% tienen HbA1c > 7,5 45% IMC > 30
60% de los hipertensos y dislipidémicos no tienen niveles aceptables de control Grandes desafíos de la diabetes de tipo 2: resultado final El estudio realizado por Ford et al, tenía como objetivo examinar las tendencias del control de glucemia entre adultos de EE.UU. diagnosticados de diabetes entre 1999 y 2004. Los datos del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999–2004 (Cuestionario Nacional sobre los hábitos de salud y alimentación) arrojaron que el 43% de los enfermos de diabetes de una edad >20 años+ tenían unos niveles de HbA1c por encima del 7%. Los resultados del estudio realizado por Ford et al son coherentes con otros datos que sugieren que se han observado mejoras en el control de la glucemia entre los enfermos de diabetes en los EE.UU. Los autores sugieren que "las tendencias favorables recientes sobre el control de la glucemia son tan bienvenidas como necesaria es la ayuda al 40% de los enfermos de diabetes que no controlan adecuadamente su nivel de glucemia." Referencia Ford et al (NHANES). Diabetes Care. 2008; 31: 102–4 Ford et al (NHANES). Diabetes Care 2008;31:102–4 Harris M. Diabetes Care Vol 23, Nº 6, 2008 9

Necesidades no cubiertas de la diabetes tipo 2
Con el progreso de la diabetes de tipo 2: La función de las células-beta se deteriora La HbA1c, la GPA y la PPG se elevan Las terapias actuales se asocian con la ganancia de peso y/o la hipoglucemia La presión sistólica aumenta Necesidades no cubiertas de la diabetes de tipo 2 El progreso de la diabetes de tipo 2 se caracteriza por una degradación de la función de las células-beta y un deterioro del control de la glucemia. Estos problemas se mantienen a pesar del numeroso arsenal de medicamentos orales disponibles para los enfermos de diabetes de tipo 2, y del gran número de guías para el tratamiento. De hecho, los tratamientos disponibles en la actualidad pueden incrementar el riesgo de ganar peso y de sufrir hipoglucemia; el aumento de peso puede incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares. El desarrollo de nuevos tratamientos puede ayudarnos a contrarrestar esta situación y a facilitar a los médicos la terapia perfecta contra la diabetes. ¿ Existe una solución ? 10

¿Terapias basadas en Incretinas?

Respuesta insulínica retardada/diferida
Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos en la diabetes tipo 2 Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) 360 330 Comida (mg/100 ml) Glucosa 300 270 240 110 80 150 Respuesta insulínica retardada/diferida 120 Insulina (µU/ml) 90 60 30 140 130 Un estudio clínico reveló la dinámica posprandial de la glucosa, la insulina y el glucagón en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (n=12) frente a controles no diabéticos (n=11). El estudio contó también con 12 pacientes con diabetes de tipo 1 (juvenil); los resultados de este grupo no aparecen ilustrados.1 Tras una comida rica en carbohidratos, las concentraciones plasmáticas medias de glucosa subieron de 228 mg/100 ml a un máximo de 353 mg/100 ml en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, mientras que en los no diabéticos pasaron de 84 mg/100 ml a un máximo de 137 mg/100 ml.1 En los 12 pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, los valores medios de insulina representan las mediciones realizadas a cinco pacientes del grupo; los anticuerpos anti-insulina resultantes de las insulinoterapias previas impidieron el inmunoensayo de insulina en los otros siete pacientes del grupo. La insulina subió en los sujetos normales desde un nivel medio en ayunas de 13 µU/ml hasta un máximo de 136 µU/ml a los 45 minutos de la comida. La respuesta insulínica de los pacientes con diabetes de tipo 2 aparecía diferida y suprimida en comparación, subiendo desde un nivel en ayunas de 21 µU/ml hasta un máximo de sólo 50 µU/ml a los 60 minutos.1 Los niveles plasmáticos medios de glucagón descendieron significativamente desde el valor en ayunas de 126 µµg/ml hasta los 90 µµg/ml a los 90 minutos (p<0,01) en el grupo de control. En cambio, en los pacientes con diabetes de tipo 2 no se observó ningún descenso significativo del glucagón; de hecho, el nivel plasmático medio de glucagón ascendió ligeramente desde el nivel en ayunas de 124 µµg/ml hasta los 142 µµg/ml a los 60 minutos, regresando a 124 µµg/ml a los 180 minutos.1 Por lo tanto, este estudio mostró que los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 tenían una respuesta insulínica diferida y suprimida, y no lograban presentar el descenso normal posprandial de las concentraciones de glucagón, a pesar de una hiperglucemia marcada. Estas anomalías contribuyen de manera acentuada a la hiperglucemia a nivel tanto de los tejidos corporales, donde la insulina es insuficiente para fomentar la captación de glucosa, como hepático, donde el ascenso del glucagón y el descenso de la insulina espolean al hígado para que libere glucosa a la sangre.1 Glucagón no suprimido Glucagón (µµg/ml) 120 110 100 90 –60 60 120 180 240 Tiempo (minutos) *Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. Referencia Müller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E et al. Abnormal alpha-cell function in diabetes. Response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med 1970;283:109–115.

Incretinas Péptidos intestinales que incrementan de manera glucosa dependiente la secreción de insulina GLP-1 y GIP son los responsables del 50-60% de la secreción postprandial de insulina y este es el efecto incretina.

Sìntesis y secreciòn de GLP-1 y GIP
K-Cell (jejunum) ProGIP GIP [1-42] L-Cell (ileum+ colon) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] GIP is synthesized predominantly in the proximal small bowel, principally in gut endocrine K cells residing within the duodenum and jejunum. In contrast, GLP-1 is liberated following posttranslational processing of proglucagon in enteroendocrine L cells residing within the ileum and colon. Nevertheless, a small amount of GLP-1 may also be derived from more proximally located L cells in the upper small bowel. Both peptides are rapidly released within minutes of nutrient ingestion.

Las hormonas incretinas tienen funciones clave en la homeostasis de la glucosa.
GLP-1 GIP Es liberado por las células L en el íleon y el colon1,2 Se libera de las células K en el duodeno1,2 Estimula la respuesta a la insulina por las células beta de modo dependiente de la glucosa1 Estimula la respuesta a la insulina por las células beta de modo dependiente de la glucosa1 Inhibe la secreción de glucagón de las células alfa de modo dependiente de la glucosa1 No afecta el vaciamiento gástrico2 Las hormonas incretinas tienen funciones clave en la homeostasis de la glucosa. El GLP-1 y el GIP son hormonas incretinas y desempeñan funciones clave en la homeostasis de la glucosa. El GLP-1 se libera de las células L en el intestino distal (íleon y colon) y GIP se libera de las células K en el intestino proximal (duodeno).1,2 De modo dependiente de la glucosa, el GLP-1 estimula la respuesta de la insulina de las células beta1 e inhibe la secreción de glucagón de las células alfa. El GLP-1 también inhibe el vaciamiento gástrico1,2 y reduce el consumo de alimentos y el peso corporal.2 Semejante al GLP-1, el GIP estimula la respuesta a la insulina de las células beta de manera dependiente de la glucosa.1 El GIP no tiene efectos sobre el vaciamiento gástrico ni efectos significativos sobre la saciedad o el peso corporal. No tiene efectos significativos sobre la saciedad ni el peso corporal 2 Objetivo Describir los das dos principales incretinas, el Péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el Péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Enseñanza El GLP-1 y GIP tienen funciones clave en la homeostasis de la glucosa. De modo dependiente de la glucosa, el GLP-1 y GIP estimulan la secreción de insulina y el GLP-1 inhibe la secreción de glucagón. Inhibe el vaciamiento gástrico1,2 Reduce la ingesta de alimentos y peso corporal a,2 GIP=Péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP-1=Péptido similar al glucagón 1. aLos efectos sólo ocurren a niveles farmacológicos de GLP-1. 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929– Meier JJ y cols. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606. 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929–2940. 2. Meier JJ y cols. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18(4):587–606.

Glucagon like peptide-1
La forma molecular predominante es la GLP-1 (7-36) El péptido nativo sufre rápidos clivajes y se inactiva en minutos in vivo. Esto limita la posibilidad de su utilización en humanos. La enzima que se encarga de su clivaje es la DDP-4 DDP-4 GLP-1 (7-36) ACTIVO GLP-1 (7-39) INACTIVO

Homeostasis normal de la glucosa: Función de las incretinas1,2
Músculo En respuesta a las comidas, se liberan más hormonas incretinas (GIP y GLP-1) del intestino delgado 1 Grasa Mayor captación de glucosa Secreción de insulina Enzimas DPP-4 Homeostasis de la glucosa β Efecto de incretinas Tracto GI Inhibición indirecta del glucagón Secreción de glucagón Páncreas α ¿Qué es la diabetes tipo 2? Para poder responder a esta pregunta, empecemos por observar la fisiología de la regulación de la glucosa en un individuo sano y la función de las incretinas en este proceso La homeostasis de la glucosa se regula, en parte, por la vía de las incretinas1 [Nota para el orador: Haga clic para iniciar la animación de la diapositiva] En respuesta a las comidas, se liberan más hormonas incretinas, como el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP) y el péptido similar al glucagón-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1), del intestino delgado al torrente sanguíneo1 [Nota para el orador: El GIP es secretado por las células K en el intestino delgado proximal; el GLP-1 es secretado por células L en el intestino delgado distal] [Nota para el orador: Haga clic para continuar con la animación de la diapositiva] Estas hormonas hacen que las células beta pancreáticas liberen insulina de manera dependiente de la glucosa, lo que lleva a que aumente la captación periférica de glucosa en músculos y adipocitos1 Al mismo tiempo, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, por lo que disminuye la producción hepática de glucosa1 La activación de las células beta también inhibe indirectamente el glucagón al estimular la secreción de insulina y somatostatina2 El efecto global de este proceso mediado por las incretinas es la homeostasis de la glucosa en un individuo sano La acción de las incretinas es breve, sólo dura unos pocos minutos, ya que son degradadas rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (enzyme dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)1 Las células pancreáticas responden a los niveles elevados de incretinas 2 Incretinas (GIP/GLP-1) β Células beta pancreáticas Las enzimas DPP-4 degradan las incretinas 3 Hígado Menor producción de glucosa α Células alfa pancreáticas GIP=péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (glucose-dependent insulinotropic peptide); GLP-1=péptido similar al glucagón-1 (glucagon-like peptide-1); DPP-4=dipeptidil peptidasa-4 (dipeptidyl peptidase-4). Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3: Referencias Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev. 2008;60: Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab. 2006;3:

DMT2: Función de las incretinas1,2
En adultos con DMT2, se liberan incretinas, pero sus efectos están disminuidos Grasa Alteración de la captación de glucosa Músculo Secreción de insulina Enzimas DPP-4 Hiperglucemia β Tracto GI Menor inhibición indirecta del glucagón Páncreas α Secreción de glucagón Tanto factores genéticos como la elección del estilo de vida subyacen a la fisiopatología de la DMT2 Uno de los resultados de este proceso anormal es que el efecto de las incretinas se encuentra disminuido [Nota para el orador: Haga clic para iniciar la animación de la diapositiva] En los adultos con DMT2, luego de las comida se liberan incretinas desde el intestino, pero la respuesta mediada por estas hormonas es menor en relación con la de adultos sanos1 Esto se debe, en parte, a la disminución en la sangre de los niveles de GLP-1 estimulado por la comida, y a la reducción de los efectos insulinotrópicos del GIP1,2 La disfunción y la pérdida de las células beta lleva a que la liberación de insulina sea menor o nula, lo cual altera la captación de glucosa por la grasa y los músculos1 Además, la alteración de la regulación de las células alfa resulta en aumento de la secreción de glucagón, lo que, a su vez, estimula la producción hepática de glucosa y contribuye a la hiperglucemia1,3 En adultos con DMT2 y en individuos sanos, el nivel de la enzima DPP-4 es similar1 La acción de las incretinas en las células pancreáticas es menor 2 Incretinas (GIP/GLP-1) β Células beta pancreáticas Mayor producción de glucosa Hígado α Células alfa pancreáticas Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3: Referencias Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev. 2008;60: Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26: Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab. 2006;3:

Receptores para GLP-1 en la célula β
- Median la liberación de insulina glucosa dependiente - Están involucrados en la activación de señales intracelulares (Vía MAPK y Akt)

Efectos del GLP-1 sobre las Células β en Ratas Zucker
Obesas y Diabéticas Masa β – Celular Proliferación β - Celular Apoptosis β – Celular Masa β – Celular (mg) % Proliferación β - Celular % Apoptosis β – Celular Control Tratada con GLP-1 Control Tratada con GLP-1 Control Tratada con GLP-1

A favor de análogos de GLPI
Itinerario Introducción Efecto incretina Target disponibles sobre el sistema incretina Por que si análogos de GLP-1 Por que no inhibidores de DPP-4 i-DPP4 Vs. GLP-1 A-GLP Vs. A-GLP-1

Estrategias terapéuticas para mejorar la acción de las incretinas1
Agonistas del GLP-1 (Activadores del receptor del GLP-1; miméticos de las incretinas) Objetivo: Elevar las concentraciones plasmáticas del agonista dentro del rango farmacológico Miméticos del GLP-1 resistentes a la DPP-4 Análogos del GLP-1 con absorción retardada Inhibidores de DPP-4 (potenciadores de las incretinas) Objetivo: Evitar la degradación de las hormonas incretinas liberadas en forma endógena para elevar los niveles plasmáticos de las incretinas activas Estrategias terapéuticas para mejorar la acción de las incretinas El efecto incretina disminuye en pacientes en la diabetes tipo 2.1 Además, la degradación rápida de las incretinas por la enzima DPP-4 limita la duración de la acción de las incretinas endógenas.2 Se han empleado dos estrategias terapéuticas distintas que mejoran la acción de las incretinas para ayudar a tratar a los pacientes con diabetes tipo 2. Los agonistas del GLP-1 (conocidos como miméticos de las incretinas o activadores del receptor del GLP-1) son agentes peptídicos que elevan las concentraciones plasmáticas del agonista al rango farmacológico. En comparación con el GLP-1, estos agentes tienen estabilidad mejorada como resultado de la resistencia a la DPP-4 o absorción retardada, que prolonga sus acciones sobre el agonista del receptor de GLP-1 sobre la regulación de la glucosa.2 Una segunda estrategia usa los inhibidores de la DPP-4 o potenciadores de las incretinas. Los inhibidores de la DPP-4 evitan la degradación de las incretinas liberadas endógenamente, con lo que se elevan los niveles plasmáticos de los péptidos activos y se prolongan los efectos regulatorios de la glucosa de las incretinas activas (GLP-1 y el Péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa).2 Objetivo Comentar el potencial terapéutico de los tratamientos basados en incretinas en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Enseñanza Se han desarrollado dos estrategias basadas en incretinas para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La primera de ellas es usar los agonistas del Péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) para elevar la concentración del agonista al rango farmacológico. La segunda estrategia es usar los inhibidores de la Dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) para evitar la degradación de las hormonas incretinas, con lo que se elevan los niveles plasmáticos de las incretinas endógenas activas. Cirugía Bariátrica (metabólica) DPP-4 Dipeptidil peptidasa 4; GLP-1=Péptido similar al glucagón. 1. Brubaker PL. Trends Endocrinol Metab. 2007;18(6):240–245. 1. Nauck M y cols. Diabetologia. 1986;29(1):46–52. 2. Brubaker PL. Trends Endocrinol Metab. 2007;18(6):240–245.

Familia de terapias a base de incretina
Análogo del GLP-1 humano Inhibidores de DPP IV Exendinas Terapias en base a incretinas Agonistas del receptor GLP-1 Familia de terapias a base de incretina Las terapias a base de incretina puede dividirse ampliamente entre: Inhibidores DPP-4 (por ej. sitagliptina, vildagliptina) agonista receptor de GLP-1 (Exenatida, liraglutida) Con esta segunda categoría sin embargo, los agonistas de GLP-1R pueden ser clasificados como: Terapias a base de exendina (exenatida, exenatida LAR) cuya secuencia es idéntica en ~50% con el GLP-1 humano Análogos de GLP-1 humano (liraglutida), con un porcentaje muy superior de similitud con GLP-1 humano (97%) 27

La DPP-4 degrada rápidamente el GLP-1
His Ala 7 Glu Gli Tr Fe Tr Ser Asp t½ en plasma = 1–2 min (IV) CL = 5–10 l/min Val 9 Ser La DPP-4 degrada rápidamente el GLP-1 El GLP-1 endógeno y exógeno ha demostrado ser degradado con rapidez por la enzima DPP-4. En un estudio por Vilsbøll y cols., se analizó la farmacocinética del GLP-1 en pacientes sanos (n=6) y en pacientes con diabetes tipo 2 (n=6). Se les administraron a los pacientes y a los sujetos sanos inyecciones intravenosas de GLP-1 en cuatro dosis distintas (2.5, 5, 15, 25 nmol) en cuatro días diferentes. Se tomaron muestras de sangre a los 15, 10 y 0 minutos previo a la inyección del GLP-1 y 2, 3, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos después de la inyección del GLP-1.1 Los resultados del estudio mostraron que el GLP-1 se elimina con rapidez, con una vida media de alrededor de dos minutos tanto en sujetos sanos como en pacientes con diabetes tipo 2. Tanto en los sujetos sanos como en los pacientes con diabetes tipo 2, la tasa de depuración fue de 7 a 9 l/min con las dosis de 2.5 y 5-nmol de GLP-1 y de 4 a 5 l/min con las dosis de 15 y 25 nmol de GLP-1.1 Lis Ala Ala Gin Gli Glu Leu Tir Ser Objetivo Examinar brevemente las tasas de eliminación y degradación del Péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) Enseñanza El GLP-1 es degradado con rapidez por la enzima Dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) tanto en pacientes sanos como en pacientes con diabetes tipo 2. Glu Fe 36 Ile Ala Trp Leu Val Lis Gli Ala NH2 CL= velocidad de depuración; DPP-4 Dipeptidil peptidasa 4; GLP-1=Péptido similar al glucagón 1; IV=intravenoso. 1. Vilsbøll T et y cols. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):220–224 1. Vilsbøll T et y cols. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):220–224.

La inhibición de DDP-4 incrementa el GLP-1 activo
Comida GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4 Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: Liberación intestinal de GLP-1 GLP-1 t½ = 1–2 min GLP-1 Activo DPP-4 La inhibición de DDP-4 incrementa el GLP-1 activo Liberada por las células L intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos (superior izquierda), el GLP-1 rápida y extensamente se inactiva (inferior derecha).1 La cinética del proceso de inactivación fue explorada en 8 pacientes sanos con DMT2, a quienes se les administró una amida activa GLP-1(7-36) (administrada intravenosamente de manera subcutánea).2 En todos los casos, la amida activa fue rápidamente atacada por sus N-terminales por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), dejando el metabolito inactivo GLP-1(9-36) y brindando a la amida activa una vida media de solo 1–2 minutos.2 Temprano en el desarrollo de la terapia inhibitoria DPP-4, se tuvo la hipótesis que la inhibición de DPP-4 puede permitir a la GLP-1 endógena evitar la inactivación, aumentar la respuesta deficiente de la incretina observada en la DMT2 y mejorar el control metabólico a lo largo de los múltiples defectos asociados con el trastorno. Dichas esperanzas fueron el ímpetu para un estudio exploratorio en el cual 12 sujetos sanos en ayunas durante la noche y que luego comieron un desayuno estándar 30 minutos después de recibir una dosis única oral de placebo o el medicamento activo NVP-DPP728.3 El medicamento activo aumentó los niveles plasmáticos de GLP-1 activo prandial del paciente, con reducción concomitante en la exposición de glucosa pradial. Estos hallazgos, reportados en el 2000, fueron los primeros en proveer evidencia directa de que la inhibición de DPP-4 podría ser un enfoque farmacológico viable para aumentar la potencia de la actividad del GLP-1 endógeno en los humanos.3 Referencias Kieffer TJ, et al. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology. 1995;136:3585–3596. Deacon CF, et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 1995;44:1126–1131. Rothenberg P, et al. Treatment with a DPP-IV inhibitor, NVP-DPP728, increases prandial intact GLP-1 levels and reduces glucose exposure in humans. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39. Abstract 160-OR. GLP-1 Inactivo para glucosa (>80% del grupo) Inhibidor DPP-4

Materia fecal (5% renal)
Los inhibidores de la DPP-4 difieren en estructura molecular y propiedades farmacológicas Nombre genérico Sitagliptina2,3 Vildagliptina2,4,5 Saxagliptina2,6,7 Linagliptina9,10 Estructura molecular Dosis / administración 100 mg / 24 hs 50 mg / 12 hs 5 mg / 24 hs Metabolismo / Eliminación 16 (activo) 87% Renal 70% Renal (activo) 85% Renal Hepático (Activo) 75% Renal No significativo Materia fecal (5% renal) Precaución Ajustar en IR No ajustar en IR N O H C 2 F O N H 2 C 3 H O N C Los inhibidores de la DPP-4 difieren en estructura molecular y propiedades farmacológicas Varios inhibidores de la DPP-4 están aprobados o bien en espera de aprobación para usarse en pacientes con diabetes tipo 2. Las estructuras moleculares y las propiedades farmacológicas difieren según la clase de tratamiento de los inhibidores. Sitagliptina es un miembro de la clase química de la fenetilamina β1 y tiene una concentración inhibitoria (CI50) de 9.96 ± 1.03 nM contra DPP-4.2 La vida media es de alrededor de 12.4 horas.3 Vildagliptina es un miembro de la clase de la cianopirrolidina,4 y tiene una CI50 de 5.28 ± 1.04 nM contra DPP-4.2 Tiene una vida media de alrededor de dos a tres horas.5 Saxagliptina también es miembro de la clase química de la cianopirrolidina6 y su CI50 contra DPP-4 es 3.37 ± 0.90 nM.2 Saxagliptina y su metabolito activo tienen una vida media de alrededor de 2.5 a 3.1 horas, respectivamente.7 Alogliptina, un miembro de la clase química de la aminopiperidina,8 tiene una CI 50 de 6.9 ± 1.5 nM9, y su vida media es de alrededor de 12.4 a 21.4 horas.10 Las diferencias en las propiedades farmacológicas no proporcionan evidencia alguna de las diferencias en la eficacia o seguridad clínicas, mismas que necesitan establecerse a través de estudios clínicos de comparación directa. Objetivo Describir las características de varios inhibidores de la Dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) que se han aprobado o que están en espera de aprobación. Enseñanza Las propiedades farmacológicas difieren en la clase de tratamiento de los inhibidores de DPP-4. DPP-4 Dipeptidil peptidasa 4. 1. Kim D y cols. J Med Chem. 2005;48(1):141– Matsuyama-Yokono A y cols. Biochem Pharmacol. 2008;76(1):98– JANUVIA EU-SPC Villhauer EB y cols. J Med Chem. 2003;46(13):2774– Galvus EU-SPC Augeri DJ y cols. J Med Chem. 2005;48(15):5025– Onglyza EU-SPC Feng J y cols. J Med Chem ;50(10):2297– Lee B y cols. Eur J Pharmacol. 2008;589(1–3):306– Christopher R y cols. Clin Ther. 2008;30(3):513–527. 1. Kim D y cols. J Med Chem. 2005;48(1):141–151. 2. Matsuyama-Yokono A y cols. Biochem Pharmacol. 2008;76(1):98–107. 3. JANUVIA European Summary of Product Characteristics 4. Villhauer EB y cols. J Med Chem. 2003;46(13):2774–2789. 5. Galvus European Summary of Product Characteristics 6. Augeri DJ, Robl JA y cols. J Med Chem. 2005;48(15):5025–5037. 7. Onglyza European Summary of Product Characteristics 8. Feng J y cols. J Med Chem. 2007;50(10):2297–2300. 9. Lee B y cols. Eur J Pharmacol. 2008;589(1–3):306–314. 10. Christopher R y cols. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.

(p<0,001 vs. grupos placebo y sitagliptina )
Estudio de Evaluación de Rango de Dosis BID La Sitagliptina redujo significativamente la HbA1c Glipizida Sitagliptina 5–20 mg (n=125) 5 mg BID (n=125) 12,5 mg BID (n=123) 25 mg BID (n=123) 50 mg BID (n=124) HbA1c basal ,9% ,9% ,9% ,9% ,8% Cambio en el peso corporal Placebo a - 0,4 kg Sitagliptina 0 a - 0,3 kg Glipizida ,9 kg (p<0,001 vs. grupos placebo y sitagliptina ) placebo –0,2 La HbA1c media basal era de 7,9%, oscilando entre 7,8% y 7,9% en cada grupo de tratamiento. Aproximadamente 21% de los pacientes tenían niveles basales de 7% o menos. En el grupo placebo la HbA1c se incrementó 0,23%5 desde el valor basal en la semana 12. Como lo muestra la descripción de los cambios de HbA1c respecto del placebo entre los valores basales y la semana 12, todas las dosis de tratamiento con sitagliptina o glipizida redujeron significativamente la HbA1c desde la evaluación basal (p<0,001 vs placebo). Las diferencias de la HbA1c respecto al placebo oscilaron entre (dependiendo de la dosis) –0,38% a –0,77% en los grupos tratdos con sitagliptina versus una reducción de 1,0% en el grupo tratado con glipizida. 1 –0,4 –0,38* Cambio en HbA1c desde el valor basal con respecto al placebo (%) –0,6 –0,64* –0,66* –0,8 –0,77* HbA1c media basal =7,9% ~ 21% de los pacientes tenían HbA1c basal 7% –1,0 –1.0* *p<0,001 vs. placebo Adaptado de Scott RS et al. Póster presentado en la 41ra. Reunión Anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (European Association for the Study of Diabetes - EASD), Atenas, Grecia, de Septiembre de 2005. Reference 1. Scott RS, Herman G, Zhao P et al. Twelve-week efficacy and tolerability of MK-0431 (sitagliptin), a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, in the treatment of type 2 diabetes. Póster presentado en la 41ra. Reunión Anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (European Association for the Study of Diabetes - EASD), Atenas, Grecia, de Septiembre de 2005.

La estrategia de bloqueo de la DPP-4 parece ser atractiva para la industria farmacéutica
Número estimado de patentes presentadas entre 1995 y 2005 >250 moléculas en investigación Demuth HU et al., Biochim Biophys Acta 2005

En diabetes tipo 2, la infusión de GLP-1 aumenta marcadamente la secreción de insulina
GLP-1 (pero no GIP) aumenta la secreción temprana y tardía de insulina Insulina (pmol/L) Infusión IV continua durante clamp hiperglucémico (15 mmol/L) Tiempo (min) GLP-1 (1 pmol) GIP (16 pmol) 500 1000 1500 2000 2500 –20 30 80 120 3000 In type 2 diabetes, GLP-1 infusion restores insulin response In type 2 diabetes, the early (first 20 minutes) and late phase insulin secretory response to glucose stimuli is impaired. In this study, the effect of incretin hormones on these insulin secretory responses was investigated in eight patients with type 2 diabetes. Patients’ plasma glucose concentration was maintained at 15 mmol/l for 240 mins using a continuous i.v. infusion of glucose (hyperglycaemic clamp). During this time, GLP-1 (1 pmol), or GIP (16 pmol) was also infused intravenously. Both GLP-1 and GIP increased early phase insulin secretion. However, this insulinotropic effect was only sustained during GLP-1 infusion. Thus, in patients with type 2 diabetes, GLP-1 infusion (but not GIP) markedly augments both the early and late phases of insulin secretion in response to glucose. References Vilsbøll et al. Diabetologia 2002;45:1111–1119 Data are mean±SEM Vilsbøll et al. Diabetologia 2002:45:1111–9

Reducciones en HbA1c con liraglutida
Combinación c/Metformina LEAD-2 Combinación c/SU LEAD-1 Combinación c/Met + TZD LEAD-4 Combinación c/Met + SU LEAD-5 Combinación c/Met ± Ex LEAD-6 Monoterapia LEAD-3 HbA1c (%) Basal 8.4 8.6 8.6 8.4 8.2 8.2 8.5 8.6 8.3 8.5 8.6 8.4 8.3 8.1 8.2 8.1 0.0 −0.2 −0.4 51% 43% −0.6 −0.5 #Cambio en HbA1c (%) −0.8 −0.8 −0.8 −1.0 −0.9 −1.2 −1.1 −1.1* −1.1 The LEAD programme: reduction in HbA1c when adding liraglutide Estimated means are obtained from an ANCOVA with treatment, country and previous treatment as fixed effects and baseline value as a covariate; Estimated mean ± 1.96 x SE; Table References Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1) Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2) Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3) Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4) Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5) −1.2* −1.4 −1.3 −1.3 −1.3* −1.4* −1.6 −1.5* −1.5* −1.5* −1.6* Liraglutida 1.8 mg Liraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida Significativo *vs. comparador; #cambio en HbA1c desde el basal para la población general (LEAD-4,-5) agregado a falla de dieta y ejercicio (LEAD-3); o agregado a monoterapia previa (LEAD-2,-1) Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6) 37 37

% de Pacientes que Lograron una HbA1c ≤ 7%/ ≤ 6.5%
Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Importante= Similar Reducción en la HbA1c Exenatida Insulina glargina 0,0 60 48% 50 46% ANALISIS La HbA1c se vio significativamente reducida respecto de la línea basal en la Semana 26 en ambas ramas de tratamiento. Un porcentaje similar de pacientes (46% de los pacientes del grupo tratado con exenatida y 48% de los pacientes del grupo tratado con insulina glargina) alcanzó la meta de HbA1c de <7% para cada rama de tratamiento. ANTECEDENTES Este estudio clínico randomizado, abierto, de Fase 3, comparó los efectos de exenatida e insulina glargina en el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que no lograron un control glucémico adecuado con un tratamiento de combinación de MET y SFU en dosis máximamente efectivas. El control glucémico se definió como una reducción del nivel de la HbA1c. Los pacientes fueron randomizados a dos ramas de estudio. Una rama recibió exenatida 5 µg 2 veces por día durante 4 semanas; la dosis se aumentó a 10 µg 2 veces por día durante el resto del estudio Una segunda rama recibió insulina glargina a una dosis inicial de 10 Unidades/día (U/d), luego en dosis auto-tituladas utilizando un algoritmo de dosis fijas para alcanzar un nivel blanco de glucosa sanguínea en ayunas de <100 mg/dL (5,6 mmol/L) con monitoreo diario de la glucosa. Los pacientes tenían de 30 a 75 años de edad y fueron tratados con dosis estables y máximamente efectivas de MET y SFU durante al menos 3 meses antes de la preselección. Los criterios generales de inclusión incluyeron una HbA1c de 7,0% a 10,0% en la preselección y una BMI >25 kg/m2 y <45 kg/m2. La proporción de pacientes que alcanzó una HbA1c <7% fue un parámetro de evaluación final secundario. -0,5 40 32% % de Pacientes que Lograron una HbA1c ≤ 7%/ ≤ 6.5% 30 % de Cambio en la HbA1c 25% -1,0 20 -1,1% -1,1% 10 -1,5 HbA1c <7% HbA1c <6,5% Población ITT; se muestra la media ± SE. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:

Peso Corporal (libras)
Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Nuevamente la Reducción Progresiva de Peso, pero similar impacto en Hipoglucemias Población ITT; se muestra la media ± SE; *P <0,0001, exenatida vs insulina glargina en los mismos puntos temporales. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: 6 4 2 Exenatida Peso Corporal (libras) Cambio en el Insulina Glargina ANALISIS Los pacientes tratados con Insulina glargina aumentaron de peso durante el transcurso del período del estudio, mientras que la exenatida estuvo asociada con reducciones progresivas de peso. El peso corporal promedio fue significativamente diferente entre los dos tratamientos apenas transcurridas 2 semanas, y esta diferencia persistió durante el transcurso del estudio. El cambio promedio ajustado en el peso corporal en el parámetro de evaluación final fue de -5,1 ± 0,4 lbs (-2,3 Kg ± 0,18 Kg) para exenatida, +4,0 ± 0,4 lbs (+ 1,8 Kg ± 0,18 Kg) para insulina glargina. ANTECEDENTES Este estudio clínico randomizado, abierto, de Fase 3, comparó los efectos de exenatida e insulina glargina en el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que no lograron un control glucémico adecuado con un tratamiento de combinación de MET y SFU en dosis máximamente efectivas. Los pacientes fueron randomizados a dos ramas de estudio. Una rama recibió exenatida 5 µg BID durante 4 semanas; la dosis se aumentó a 10 µg BID durante el resto del estudio. Una segunda rama recibió insulina glargina a una dosis inicial de 10 Unidades/día (U/d), luego en dosis auto-tituladas utilizando un algoritmo de dosis fijas para alcanzar un nivel blanco de glucosa sanguínea en ayunas de <100 mg/dL (5,6 mmol/L) con monitoreo diario de la glucosa. Los pacientes tenían de 30 a 75 años de edad y fueron tratados con dosis estables y máximamente efectivas de MET y SFU durante al menos 3 meses antes de la preselección. Los criterios generales de inclusión incluyeron una HbA1c de 7,0% a 10,0% en la preselección y una BMI >25 kg/m2 y <45 kg/m2. La diferencia media en el cambio de peso (exenatida - insulina glarginea) fue de -9,0 lbs, IC -10,1, -7,7 lbs. Los pesos corporales basales fueron: exenatida 87,5 ± 16,9 kg e insulina glargina 88,3 ± 17,9 kg. El hecho de controlar la hiperglucemia sin provocar un aumento de peso en pacientes con diabetes tipo 2 es un beneficio terapéutico importante de los incretin-miméticos. * -2 * * -4 * * -6 * 2 4 8 12 18 26 Tiempo (semanas) La exenatida y la insulina glargina exhibieron índices globales de hipoglucemia similares (7,3 vs 6,3 eventos/paciente por año) La hipoglucemia nocturna fue inferior para la exenatida La hipoglucemia diurna fue inferior para la insulina glargina Ocurrieron 4 episodios de hipoglucemia severa en cada rama

Estudio abierto de extensión: la exenatida redujo progresivamente el peso corporal a lo largo de 82 semanas Estudios Controlados con Placebo Placebo  µg Exenatida 2 x día 5 µg BID  µg Exenatida 2 x día 10 µg BID  µg Exenatida 2 x día -1 ANALISIS En este estudio abierto de extensión, al recibir exenatida, el grupo tratado con placebo demostró una disminución inmediata en el peso similar a la observada con el tratamiento con exenatida en las primeras 30 semanas. Las reducciones del peso corporal promedio mediadas por la exenatida se mantuvieron durante las primeras 30 semanas y parecieron ser progresivas a lo largo de 82 semanas. ANTECEDENTES De los 1446 sujetos randomizados a los tres estudios de 30 semanas de duración, a doble ciego, controlados con placebo (3 AMIGOs), 1125 completaron y resultaron elegibles para el enrolamiento en la OLE. De los 1125 sujetos, 977 (87%) se enrolaron en la OLE. En el momento del análisis de los datos, 795 habían completado el tratamiento hasta las 52 semanas y 393 habían completado el tratamiento hasta las 82 semanas. Se muestran los datos correspondientes a 82 semanas (30 semanas correspondientes al estudio controlado con placebo, a doble ciego y 52 semanas correspondientes a la OLE) para 393 pacientes (placebo, n = 128; 5 µg de exenatida BID, n = 128; 10 µg de exenatida BID, n = 137). Utilizando los métodos de análisis ITT y LOCF, la población ITT (N = 977) demostró reducciones de HbA1c y peso consistentes con las de la población que completó 82 semanas aquí expuesta Las reducciones de peso corporal ocurrieron sin dietas adicionales ni consejos sobre ejercicio físico. -2 Cambio promedio en peso corporal en relación al basal (kg ± SEM) -3 -4 -5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Tiempo (semana) Media (SE); N = 393; Población de pacientes que completaron el estudio; Datos de 82 semanas; El cambio en el peso fue un parámetro de evaluación final secundario. Peso basal: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 10 µg = 100 kg. Datos de archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

A-GLP1 reduce la grasa visceral
Grasa visceral vs grasa subcutánea CT scan Cambio de la grasa corporal DEXA scan 3 Visceral Subcutánea +1,1 kg (+0.4%) 10 +3.4 2 5 1 Cambio de la grasa corporal, kg (%) 5 Cambio del porcentaje de grasa (%) -1 -10 -7.8* -4.8 -8.5* -2 -15 El liraglutida reduce la grasa visceral Liraglutida, un análogo de GLP-1 humano, de una administración diaria: Menor peso corporal con una mejora de la HbA1c Un mayor efecto en los tejidos grasos que en los tejidos musculares Un menor porcentaje de grasa corporal con importantes disminuciones en el tejido adiposo visceral y en el tejido adiposo subcutáneo Una menor distrofia adiposa del hígado Referencia Jendle et al. Diabetes 2008; 57 (Supl. 1): A32 -3 -20 -1.6* (-1.1%*) -16.4 -4 -2.4* (-1.2%*) -25 -17.1 Liraglutida 1,2 mg + met Liraglutida 1,8 mg + met Glimepirida + met Dos tercios la pérdida de peso corporal eran tejidos grasos (liraglutida 1,8 mg) Los datos son una media±SEM; *p<0,05 frente a glim+met; n=160. LEAD 2 subestudio, presentado originalmente por Jendle et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A32. 41

Eventos adversos más frecuentes
EXE + MET: DeFronzo R et al., Diabetes Care 2005

Análogos de GLP-1 Vs. Inhibidores de DPP-4
Incretino miméticos Análogos de GLP-1 Vs. Inhibidores de DPP-4

Beneficios adicionales
Niveles farmacológicos de GLP-1 GLP-1RA Apetito Ingesta de alimentos = Pérdida de peso1 Concentraciones plasmáticas de agonista de GLP-1 GLP-1 in pharmacological doses: Effects beyond glycaemic control Additional physiological benefits are observed at pharmacological levels of GLP-1 (these are not obtained at physiological levels with DPP-4 inhibition) DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide 1 Reference 1. Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008;14: Niveles fisiológicos de GLP-1 DPP-4i  Insulina  Glucagon =  Glucosa plasmática1 Efectos GLP-1 DPP-4i, inhibidor de la dipeptidyl peptidasa-4; GLP-1, pépido similar al glucagon 1; GLP-1RA, agonista del receptor del péptico similar al glucagon 1 Adaptado de Holst et al. Trends Mol Med 2008;14:161–168; 1. Flint et al. Adv Ther 2011;28:213–226

Niveles de GLP-1 luego de la administración de liraglutida o sitagliptina
Niveles de GLP-1 luego de 7 días de tratamiento con liraglutida 6 µg/kg OD* (n=13)1 GLP-1 activo2 Placebo Sitagliptina 200 mg 120 120 Dosis liraglutida TTOG 2 h (n=55) TTOG 24 h (n=19) 90 90 Agonista del receptor de GLP-1 (pmol/L) 60 GLP-1, (pmol/L) 60 30 30 8 12 16 20 24 2 4 6 24 26 28 Tiempo (h) Horas Postdosis *Niveles de GLP-1 para liraglutida calculados como 1,5% de liraglutida libre. GLP-1, péptido similar al glucagon 1; OD (once daily), una vez por día; TTOG, test de tolerancia oral a la glucosa. Adapted from Degn KB et al. Diabetes 2004;53:1187–1194. Adaptado de Herman GA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4612–4619

Comparación de terapias basadas en incretina
AR GLP-11,2 Inhibidores DPP-41,2 Administración Inyección Comprimido Modo de acción Directo Indirecto Control glucémico Bueno Moderado Peso corporal Descenso Neutro Presión arterial sistólica Perfil lipídico Mejoría (Mejoría) Función beta celular Perfil de efectos adversos Buena tolerancia Efectos adversos comunes Gastrointestinales Buna tolerancia ( ) DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1 1. Brown DX and Evans M. J Nutr Metab 2012;2012:381713; 2. Kim Y and Babu AR. Diab Metab Synd Obes 2012;5:313–327

LIRA-DPP-4 Extensión 2 DISEÑO DEL ESTUDIO
SWITCH a LIRAGLUTIDA Duración de tratamiento 78 sem Información del estudio Abierto, comparador activo Randomizado (1:1:1) Grupos paralelos Multinacional N = 665 Diabetes tipo 2 Estable con Met HbA1C % IMC ≤45 kg/m2 26 sem 3–4 Período de mantenimiento Titulación ESTUDIO PRINCIPAL 26 Sem EXTENSION 1 26 Sem Sitagliptina 100 mg + Metformina (≥1500 mg/día) Liraglutida 1.8 mg OD + Metformina (≥1500 mg/día) Liraglutida 1.2 mg OD + Metformina (≥1500 mg/día) EXTENSION 2 26 Sem* Liraglutida 1.8 mg + Met Continuar con liraglutida (1.8 o 1.2 mg) + Met Liraglutida 1.2 mg + Met Liraglutida 1.8 mg + Met SWITCH de sitagliptina (100 mg) a liraglutida (1.8 or 1.2 mg) + Met Liraglutida 1.2 mg + Met Titulación 52 sem 3–4 sem 78 sem *n= 135 switch to liraglutide

LIRA-DPP-4 – Sem 0 a 52 (pre-switch)
HbA1c (%) Peso (kg) Lira 1.2 mg + Met Lira 1.8 mg + Met Sita 100 mg + Met Lira 1.2 mg + Met Lira 1.8 mg + Met Sita 100 mg + Met Patients switched to liraglutide at Week 52 p<0.0001 Basal: Patients switched to liraglutide at Week 52 p<0.0001 Basal: Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set (FAS), last observation carried forward (LOCF) Lira, liraglutide; Met, metformin; Sita, sitagliptin Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407

LIRA-DPP-4 – Sem 52 a 78 (post-switch)
HbA1c (%) Peso (kg) Sem 52: p<0.01 p<0.0001 Cambio en HbA1c (%) 7.2% 7.6% Sem 52: p<0.0001 92.8 kg 91.6 kg Cambio en peso (kg) ICTR tables 11.5 (analysis), and (baseline and Week 52 HbA1c values) The difference in change in HbA1c from Weeks 52 to 78 between sitagliptin→1.2 mg liraglutide vs. sitagliptin→1.8 mg liraglutide was not significant (p=NS). ICTR tables (data points and p-values) and (baseline and Week 52 body weights). Difference between change in FPG from Weeks 52 to 78 for sitagliptin→1.2 mg liraglutide vs. sitagliptin→1.8 mg liraglutide is not significant (p=NS). Mean (1.96 SE); estimates are from paired t-tests of change in HbA1c and body weight from Weeks 52 to 78 from the Extension 2 Full analysis set (FAS) and last observation carried forward (LOCF) Pratley et al. Diabetes Care 2012;35:1986–93

Cubriendo la brecha LIRA-DPP-4 Extension 2
Exploró los potenciales beneficios de cambiar a liraglutida en pacientes que no alcanzan el control glucémico con sitagliptina Fue un diseño abierto sin un grupo de control formal Speaker note: further evidence is needed to support that patients not achieving glycaemic control with sitagliptin (a DPP-4i) as second line therapy may benefit from switching to liraglutide rather than adding a third agent El estudio LIRA-SWITCH fue diseñado para abordar lo que faltaba en el estudio LIRA-DPP-4 Extension 2

LIRA-SWITCH: Diseño Información del estudio Fase 4 Multicéntrico
Doble ciego, double- dummy,‡ con control activo Estratificado por HbA1c (≤8.5% y >8.5%) y Metformina (<1500 mg/día y ≥1500 mg/día) Criterios de inclusión (N=407) Diabetes tipo 2 Edad ≥18 años HbA1c 7.5–9.5% IMC ≥ 20 kg/m2 Previamente tratados por ≥90 días con dosis estables de: Sitagliptina (100 mg/día) Metformina (≥1500 mg/d) ay or MTD≥1000 mg/day) Liraglutida 1.8 mg + Metformina + placebo de sitagliptina* Sitagliptina 100 mg + Metformina + placebo de liraglutida† Duración del tratamiento: 26 sem Randomización (1:1) Objetivo primario Confirmar la superioridad en el control glucémico, de cambiar de sitagliptina 100 mg/día a liraglutida 1,8 mg/día vs. continuar con sitagliptina 100 mg/día, en sujetos con metformina Criterios de valoración secundarios confirmatorios Cambio en el peso desde el basal a la sem 26 Secondary objectives To compare effects of switching from sitagliptin to liraglutide (vs. continued sitagliptin) on body weight, selected cardiovascular risk factors, safety and tolerability Key secondary efficacy and safety endpoints Change in fasting plasma glucose Change in SBP and DBP Subjects meeting glycaemic targets: HbA1c<7.0% (ADA target); HbA1c≤6.5% (AACE target) Subjects meeting composite endpoints: HbA1c reduction of >1% and no weight gain; HbA1c<7.0% and no weight gain; HbA1c <7.0%, no weight gain and SBP <140 mmHg Treatment-emergent adverse events Hypoglycaemic episodes Rescue treatment criteria If each of the fasting SMPG values taken on 3 consecutive days or if any of the FPG samples analysed by the central laboratory exceeded the limit of the following, the subject had to be called for an unscheduled visit as soon as possible: 15.0 mmol/L (270 mg/dL) from week 3 or 4 (end of liraglutide dose escalation) to end of week 5 13.3 mmol/L (240 mg/dL) from week 6 to end of week 11 11.1 mmol/L (200 mg/dL) from week 12 to end of week 26 A confirmatory FPG measurement was to be obtained and analysed by the central laboratory. If the FPG exceeded the above described values and no intercurrent cause for the hyperglycaemia could be identified, the rescue treatment visit was to be performed prior to initiating the rescue treatment. At the rescue treatment visit, the subject was to be offered rescue medication as add-on to trial medication at the discretion of the investigator. Rescue treatment (suitable marketed products or attempt to further increase their metformin dose) was given at the discretion of the investigator as add-on to the trial product during the remainder of the trial. Exclusion criteria Treatment with glucose-lowering agent(s) other than those stated in the inclusion criteria in a period of 90 days prior to screening; women likely to become pregnant or to breast-feed; history of pancreatitis; screening calcitonin ≥50 ng/L; personal or family history of medullary thyroid carcinoma or multiple endocrine neoplasia syndrome type 2; diagnosed with malignant neoplasm in the previous 5 years; impaired liver or renal function; significant cardiovascular event within 90 days prior to screening; heart failure (New York Heart Association class IV); systolic blood pressure ≥180 mmHg and or diastolic blood pressure ≥100 mmHg Criterio de valoración primario Cambio en HbA1c desde el basal a semana 26 Objetivos secundarios Cambio en GPA Sujetos que alcanzan metas de HbA1c <7.0% y ≤6.5% Seguridad y tolerancia *Liraglutide starting dose of 0.6 mg/day, with weekly dose escalations of 0.6 mg/day until the maintenance dose of 1.8 mg/day was reached †Dose escalation in the liraglutide placebo mirrored dose escalation of the active liraglutide arm BMI, body mass index; FPG, fasting plasma glucose; HbA1c, glycated haemoglobin; MTD, maximum tolerated dose; N, number of subjects Bailey T et al. Diabetes Obes Metab 2016; 18(12):

LIRA-SWITCH: Cambio en HbA1c sem 0–26
Liraglutida 8.3 ; 67 Sitagliptina 8.2 ; 67 Basal (% ; mmol/mol) Cambio de HbA1c desde el basal a sem 26 DET -0.61% 95% CI [-0.82; -0.40] p<0.0001 8.4 68.3 8.2 66.1 8.0 63.9 7.8 61.7 7.6 59.6 -0.54% -5.9 mmol/mol HbA1c (%) HbA1c (mmol/mol) 7.4 57.4 7.2 55.2 7.0 53.0 -1.14% mmol/mol 6.8 50.8 6.4 46.4 14 20 26 Sem Liraglutida Sitagliptina On treatment summary without rescue data. Group mean estimates are (±SEM) are from MMRM CI, confidence interval; ETD, estimated treatment difference; HbA1c, glycated haemoglobin; MMRM, mixed model for repeat measurements; SEM, standard error of the mean. Bailey T et al. Diabetes Obes Metab 2016; 18(12):

LIRA-SWITCH: Objetivo secundario confirmatorio PESO CORPORAL
text LIRA-SWITCH: Objetivo secundario confirmatorio PESO CORPORAL Cambio de peso desde el basal a sem 26 DET: –1.67 95% CI [–2.34 ; –0.99] p<0.0001 Liraglutida Sitagliptina Basal (kg) 88.9 91.2 91 90 89 88 87 86 Peso (kg) 4 8 14 26 20 Tiempo desde la randomización (sem) Liraglutida Sitagliptina On-treatment summary without rescue data. Group mean estimates (± SEM) are from MMRM with treatment, country and baseline value, all nested within visit, and are adjusted according to observed baseline distribution. CI, confidence interval; ETD, estimated treatment difference; MMRM, mixed model for repeat measurements; SEM, standard error of the mean. Bailey T et al. Diabetes Obes Metab 2016; 18(12):

LIRA-SWITCH: Seguridad (1/2)
Liraglutida Sitagliptina Más pacientes con liraglutida suspendieron el tratamiento debido a EAs (13 vs 5) Se reportaron pocos EAs serios (8 eventos/grupo) Aumentó la FC media estimada con liraglutida y se redujo con sitagliptina (2.57 lpm vs. −0.10 lpm, p=0.0011) AEs, adverse events Bailey T et al. Diabetes Obes Metab 2016; 18(12):

Conclusiones El cambio de sitagliptina a liraglutida resultó en una mayor reducción de HbA1c y peso corporal en comparación con el tratamiento continuado con sitagliptina después de 26 semanas Los sujetos sin control adecuado con sitagliptina lograron reducciones clínicamente relevantes adicionales en la glucemia y el peso corporal al cambiar a liraglutida Se observó un aumento en los eventos adversos gastrointestinales, FC y lipasa con liraglutida Un cambio de sitagliptina a liraglutida es una opción para un mejor control de la DM2, que permite a los pacientes permanecer en una terapia dual GI, gastrointestinal; HbA1c, glycosylated haemoglobin; T2DM, type 2 diabetes mellitus Bailey T et al. Diabetes Obes Metab 2016; 18(12):

Tanto liraglutida como sitagliptina fueron bien tolerados
Seguridad Tanto liraglutida como sitagliptina fueron bien tolerados Hubo más eventos GI con liraglutida Los eventos fueron leves y transitorios Bajo número de pacientes reportaron hipoglucemias en todas las ramas de tratamiento Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56

Agonistas del receptor de GLP-1
Exenatida Lixisenatida Liraglutida Albiglutida Dulaglutida ¿Son todos iguales? GLP-1, glucagon-like peptide-1

Los agonistas del receptor de GLP-1 varían según su estructura y tamaño molecular
Análogos de GLP-1 humano Análogos de exendina-4 Liraglutida (3.75 kDa) Albiglutida (72.97 kDa) Dulaglutida (59.67 kDa) Exenatida (4.19 kDa) Lixisenatida (4.86 kDa) GLP-1, glucagon-like peptide-1 Victoza. Summary of Product Characteristics; Byetta. Summary of Product Characteristics; Lyxumia. Summary of Product Characteristics; Christensen M et al. Idrugs 2009;12:503–13; Ratner RE et al. Diabet Med 2010;27:1024–32; Nauck MA et al. Diabetologia 2012;55(Suppl.1):S7;2-OP; Stewart MW et al. ADA 2008, poster presentation 522-p; Glaesner W et al. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:287–96.

Inmunogenicidad de los AR GLP-1 disponibles Especificaciones de EMA
Liraglutida Proporción de pacientes con anticuerpos (%) 20 40 60 80 100 9 44 57 Exenatida 2 por día Exenatida semanal Análogo de GLP-1 Exendinas 1.6 4 69 Dulaglutida Albiglutida Lixisenatida This is a slide depicting the impact of homology to native GLP-1 in relation to potential for antibody formation. GLP-1 analogues with high homology appear to have a smaller proportion of patients developing antibodies. For the exendin-4 based GLP-1 RAs there is a higher proportion of patients who develop antibodies. BID, twice daily; EMA, European Medicines Agency; GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycated haemoglobin; SmPC, summary of product characteristics; QW, once weekly 1. Victoza SmPC, July 2016; 2. Trulicity SmPC, March 2016; 3. Eperzan SmPC, April 2016; 4. Lyxumia SmPC, May 2016; 5. Byetta SmPC, January 2016; 6. Bydureon SmPC, April 2016

Los agonistas del receptor de GLP-1 varían según sus propiedades farmacocinéticas
De acción prolongada De acción corta Exenatida BID Lixisenatida OD Dulaglutida OW Albiglutida Exenatida Liraglutida OD BID, twice daily; GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; OD, once daily; OW, once weekly Byetta. Summary of Product Characteristics; Lyxumia. Summary of Product Characteristics; Victoza. Summary of Product Characteristics; Barrington P et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:434–8; Bush MA et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:498–505; Matthews JE et al. J Clin Endo Metab 2008;93:4810–17; Novo Nordisk Data on file; Fineman M et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:65–74.

Perfil farmacocinético
Aumento de la protracción Agente Vida media Tmax Exenatida BID1 2.4 horas 2 horas Lixisenatida OD2 2.7–4.3 horas 1.25–2.25 horas Liraglutida OD3 13 horas 8–12 horas Semaglutida OW4,5 155–184 horas (6.5–7.5 días) 24–36 horas (1–1.5 días) Dulaglutida OW6 90 horas (3.75 días) 24–48 horas (1–2 días) Albiglutida OW7,8 6–7 días 3–5 días Exenatida OW10 7–14 días 6–7 semanas BID, twice daily; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor; OD, once daily; OW, once weekly; Tmax, time to reach maximum concentration 1. Byetta. Summary of Product Characteristics; 2. Lyxumia. Summary of Product Characteristics; 3. Victoza. Summary of Product Characteristics; 4. Marbury T et al. Diabetes 2014;63(suppl 1):A260. Abst 1010-P; 5. Kapitza C et al. J Clin Pharm 2015;55:497–504; 6. Barrington P et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:434–8; 7. Bush MA et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:498–505; 8. Matthews JE et al. J Clin Endo Metab 2008;93:4810–7; 9. Kang J et al. European Association for the Study of Diabetes Poster 1000; 10. Fineman M et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:65–74.

Agonistas de los receptores GLP-1 continuos e intermitentes
Ejemplos Exenatida BID Lixisenatida OD Liraglutida OD Exenatida QW Albiglutida QW Dulaglutida QW Activación del receptor GLP-1 Intermitente Continua Reducción de HbA1c + ++ Reducción de GPA Reducción de GPP Enlentecimiento gástrico Neutro Pérdida de peso Reducción de presion arterial Aumento de FC Neutral? HR difference may be due to time of HR acquisition and duration of action. The effect on gastric emptying (and thus PPG excursions) of exenatide twice-daily has importantly been shown to be sustained over a 30-week treatment period [35] Lixisenatide showed pronounced effects on PPG with a 75% reduction in PPG excursions during a standardised meal test compared to placebo [36,38].driven by the prominent effect of lixisenatide to decelerate gastric emptying, an effect shown to be sustained also after 4 weeks of treatment [50]. Liraglutide also reduced PPG excursions with approximately 1.7–2.5mMcompared to placebo – this effect was however primarily mediated by a reduction of pre-prandial glucose values which is consistent with the observation that liraglutide has small to moderate effect on gastric emptying [61]. It has therefore been speculated that continuous activation of the GLP-1Rswith the continuous-acting compounds somehow down-regulates the otherwise decelerating effects on gastric emptying of repeated acute GLP-1R agonist exposure. BID, twice daily; GLP-1, glucagon-like peptide-1 receptor; GLP-1R, GLP-1 receptor; HbA1c, glycosylated haemoglobin; OD, once daily; QW, twice weekly Lund A et al. Eur J Intern Med 2014;25:407–414

Estudios comparativos de los agonistas de GLP-1
5 estudios fase 3 han comparado liraglutida 1.8 mg con otro agonista de GLP-1 LEAD-6 Liraglutida 1.8 mg vs exenatida 10 µg BID Uso con SU o MET ± SU HbA1c basal –8.2% Datos a 26 semanas DURATION-6 Liraglutida 1.8 mg vs exenatida 2 mg OW Uso con dosis max o cerca max de MET ± SU o SU o MET + TZD HbA1c basal –8.5% Datos a 26 semanas HARMONY-7 Liraglutida 1.8 mg vs albiglutida 50 mg OW Uso con MET ± TZD ± SU HbA1c basal 8.2% Datos a 32 semanas AWARD-6 Liraglutida 1.8 mg vs dulaglutida 1.5 mg OW Uso con MET HbA1c basal 8.1% Datos a 26 semanas LIRA-LIXI Liraglutida 1.8 mg vs lixisenatida 20 µg OD Sumado a MET HbA1c basal 8.4% Datos a 26 semanas BID, twice a day; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycosylated haemoglobin; MET, metformin; OD, once daily; OW, once weekly; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione. Buse JB et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Buse JB et al. Lancet 2013;381:117–24; Clinicaltrials.gov (NCT ) (DURATION-6); Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:289–297 (HARMONY-7); Dungan et al. Lancet 2014; 384:1349–1357 (AWARD-6); Nauck MA et al. European Association for the Study of Diabetes 2015 Annual Meeting. Oral presentation #75 (LIRA-LIXI).

Estudios comparativos con AR de GLP-1: Cambio en HbA1c
LEAD-6 DURATION-6 HARMONY-7 AWARD-6 LIRA-LIXI HbA1c Basal (%): 8.2 8.1 8.4 8.5 8.2 8.2 8.1 8.1 8.4 8.4 -0.8 -0.8 -1.0 Cambio en HbA1c (%) -1.1 -1.2 -1.3 p=0.085 para No inferioridad* -1.4 -1.4 p<0.0001 -1.5 p=0.002 p< para no inferioridad† -1.8 p<0.0001 Liraglutida 1.8 mg Exenatida 10 µg BID Dulaglutida 1.5 mg Albiglutida 50 mg Exenatida 2 mg Lixisenatida 20 µg *Treatment difference (nominal 95% CI)=-0.06 (-0.19, 0.07), p< for non inferiority vs liraglutide BID, twice a day; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycosylated haemoglobin Buse JB et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Buse JB et al. Lancet 2013;381:117–24 (DURATION-6); Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:289–97 (Harmony-7); Dungan KM et al. Lancet 2014; 384(9951):1349–1357 (AWARD-6); Nauck MA et al. European Association for the Study of Diabetes 2015 Annual Meeting, Abstract #75 (LIRA-LIXI) Accessed August 2015.

Estudios comparativos con AR de GLP-1: Proporción de pacientes que alcanzan meta de HbA1c <7.0%
LEAD-6 DURATION-6 HARMONY-7 8.2 8.1 8.5 8.4 AWARD-6 LIRA-LIXI HbA1c basal (%): p=0.0011 p=0.0023 p<0.0001 Liraglutida 1.8 mg Exenatida 10 µg BID Dulaglutida 1.5 mg Albiglutida 50 mg Exenatida 2 mg OW Lixisenatida 20 µg *Non-inferiority not met. †Non-inferiority met. BID, twice a day; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycosylated haemoglobin; OW, once weekly Buse JB et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Buse JB et al. Lancet 2013;381:117–124 (DURATION-6); Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:289–297 (HARMONY-7); Dungan KM et al. Lancet 2014; 384:1349–1357 (AWARD-6); Nauck M et al. Diabetes Care 2016;39:1–9 (LIRA-LIXI)

Cambio en peso corporal (kg)
Estudios comparativos con agonistas del receptor de GLP-1: Cambio en peso corporal LEAD-6 DURATION-6 HARMONY-7 AWARD-6 LIRA-LIXI Peso corporal basal (kg): 93.1 93.0 91.1 90.9 92.8 91.7 93.8 94.4 101.9 100.6 -0.6 -2.2 Cambio en peso corporal (kg) -2.7 -2.9 -2.9 p<0.0001 -3.2 -3.6 -3.6 -3.7 p=0.22 p<0.001 -4.3 p<0.01 p=0.2347 Liraglutida 1.8 mg Exenatida 10 µg BID Dulaglutida 1.5 mg Albiglutida 50 mg Exenatida 2 mg Lixisenatida 20 µg BID, twice a day; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; NR, not reported Buse JB et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Buse JB et al. Lancet 2013;381:117–24 (DURATION-6); Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:289–97 (Harmony-7); Dungan KM et al. Lancet 2014; 384(9951):1349–1357 (AWARD-6); Nauck MA et al. European Association for the Study of Diabetes 2015 Annual Meeting, Abstract #75 (LIRA-LIXI) Accessed August 2015.

Estudios comparativos con agonistas del receptor de GLP-1: Hipoglucemia
LEAD-6 DURATION-6 HARMONY-7 AWARD-6 LIRA-LIXI Lira 1.8 mg OD Exen 10 μg BID Lira 1.8 mg OD Exen 2 mg OW Albi 50 mg OW Dula 1.5 mg OW Lixi 20 μg OD N 233 231 450 461 408 404 300 299 202 Proporción de sujetos con hipoglucemia* (%) NR 4.0 3.0 13.0 10.4 5.7 8.7 1.5 2.5 Hipoglucemia* tasa/paciente/año 1.9 2.6 0.52 0.34 Hipoglucemia severa† (%) 0.2 *Hypoglycaemia was defined as: LEAD-6: participant able to self-treat and plasma glucose <3.1 mmol/L; DURATION-6: signs or symptoms associated with hypoglycaemia and fingerstick blood glucose <3 mmol/L (54 mg/dL); HARMONY-7: symptoms of hypoglycaemia and plasma glucose ≤3.9 mmol/L; AWARD-6: plasma glucose ≤3.9 mmol/L with or without symptoms; LIRA-LIXI: either severe (i.e. an episode requiring assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagon or other resuscitative actions) or an episode biochemically confirmed by a plasma glucose value of <3.1 mmol/L (56 mg/dL), with or without symptoms consistent with hypoglycaemia †Major hypoglycaemia was defined as: LEAD-6: requiring third-party assistance with food only, glucagon, or intravenous glucose; DURATION-6: any episode consistent with hypoglycaemia that resulted in loss of consciousness or seizure with prompt recovery in response to glucagon or glucose, or documented hypoglycaemia (glucose <3 mmol/L) that necessitated third-party assistance; HARMONY-7: requiring assistance of another person to actively administer carbohydrates, glucagon, or take other corrective actions; AWARD-6: requiring assistance of another person to actively give therapy as determined by the investigator; LIRA-LIXI: episode requiring assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagon or other resuscitative actions Albi, albiglutide; BID, twice a day; Dula, dulaglutide; Exen, exenatide; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; Lira, liraglutide; Lixi, lixisenatide; NR, not reported; OD, once a day; OW, once weekly Buse JB et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Buse JB et al. Lancet 2013;381:117–124 (DURATION-6); Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:289–297 (Harmony-7); Dungan KM et al. Lancet 2014; 384(9951):1349–1357 (AWARD-6); Nauck MA et al. EASD 2015 Annual Meeting. Oral presentation #75 (LIRA-LIXI)

Estudios de seguridad CV Farmacos incretino miméticos

Información general La DM2 se asocia con un alto riesgo cardiovascular y microvascular, así como con otras complicaciones.1,2 Si bien el control glucémico se asocia con menos complicaciones microvasculares, se desconocen cuáles son los efectos en los beneficios macrovasculares. Asimismo, existe cierta preocupación en torno a la seguridad cardiovascular de algunas terapias antiglucémicas.3 Es por ello que las autoridades regulatorias han solicitado evaluaciones de seguridad cardíaca para los nuevos tratamientos antidiabéticos.4,5 Steaven Nissen 6/2007 DMT2, diabetes mellitus tipo 2. 1. Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2016;39 Suppl 1:S1-112; 2. IDF Diabetes Atlas. 7th ed. ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015; 3. Holman RR et al. Lancet 2014;383: ; 4. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus London, 2012; 5. Guidance for Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Silver Spring, MD: U.S. Department of Health and Human Services, 2008. Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

Estudios cardiovasculares recientes y en curso
PIONEER 6 (Semaglutida vía oral, QD) n=3176; duración ~2 años finalizado Q2 2018 Preaprobación Posaprobación SUSTAIN 6 (Semaglutida, GLP-1RA) n=3297; duración ~2,8 años Q – RESULTADOS PRELIMINARES CANVAS-R (Canagliflozina, SGLT2i) n=5700; duración ~3 años finalizará Q2 2017 REWIND (Dulaglutida, QW GLP-1RA) n=9622; duración ~6,5 años finalizará Q2 2019 ALECARDIO (finalizado) (Aleglitazar, PPAR-αγ) n=7226; duración 2,0 años Q – RESULTADOS EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozina, SGLT2i) n=7028; duración 3,1 años Q – RESULTADOS CANVAS (Canagliflozina, SGLT2i) n=4330; duración +4 años finalizará Q2 2018 CREDENCE (cardio-renal) (Canagliflozina, SGLT2i) n=3700; duración ~5,5 años finalizará Q1 2019 NCT (Ertugliflozina, SGLT2i) n=3900; duración ~6,3 años finalizará Q3 2021 DECLARE-TIMI-58 (Dapagliflozina, SGLT2i) n=17150; duración ~6 años finalizará Q2 2019 EXAMINE (Alogliptina, DPP4i) n=5380; duración 1,5 años Q – RESULTADOS ELIXA (Lixisenatida, GLP-1RA) n=6000; duración 2,1 años Q – RESULTADOS FREEDOM (ITCA 650, GLP-1RA en DUROS) n=4000; duración ~2 años Q – RESULTADOS PRELIMINARES SAVOR TIMI-53 (Saxagliptina, DPP4i) n=16492; duración 2,1 años Q – RESULTADOS LEADER (Liraglutida, GLP-1RA) n=9340; duración 3,5–5 años Q – RESULTADOS EXSCEL (Exenatida ER, QW GLP-1RA) n=14000; duración ~7,5 años finalizará Q2 2018 DEVOTE (Insulina degludec, insulina) n=7500; duración ~5 años finalizará Q1 2019 HARMONY OUTCOME (Albiglutida, QW GLP-1RA) n~5000; duración ~4 años finalizará Q2 2019 TECOS (Sitagliptina, DPP4i) n=14000; duración 3 años Q – RESULTADOS CARMELINA (Linagliptina, DPP4i) n=8300; duración ~4 años finalizará Q1 2018 NCT (Omarigliptina, QW DPP4i) n=4000; duración ~3 años finalizará Q3 2019 CAROLINA (Linagliptina, DPP4i versus SU) n=6000; duración ~8 años finalizará Q3 2018 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 Desde mayo 2016

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4
SAVOR-TIMI-531 EXAMINE2 TECOS3 Muerte CV, IAM no fatal o ACV isquémico no fatal Muerte relacionada con causas CV, IAM no fatal, ACV no fatal o UAP que requiere hospitalización Muerte CV, IAM no fatal o accidente cerebrovascular isquémico no fatal Cociente de riesgo (IC del 95 %) 1,00 (0,89–1,12) p<0,001 para no inferioridad p=0,99 para superioridad 15 Cociente de riesgo (IC del 95 %) 0,98 (0,88–1,09) p<0,001 para no inferioridad p=0,65 para superioridad 14 24 Cociente de riesgo, 0,96 (límite superior del IC unilateral repetido, 1,16) p<0,001 para no inferioridad; p=0,32 para superioridad) 12 18 10 10 Pacientes con criterio de valoración (%) 8 12 6 5 4 Saxagliptina Placebo 6 Alogliptina Placebo Sitagliptina Placebo 2 180 360 540 720 900 6 12 18 24 30 8 12 18 24 30 36 42 48 Días Meses Meses ACV, accidente cerebrovascular; SAC, síndrome coronario agudo; IC , intervalo de confianza; CV, cardiovascular; EXAMINE, Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs. Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; HR, cociente de riesgo; IAM, infarto de miocardio; SAVOR TIMI-53, Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction 53; DMT2. diabetes mellitus tipo 2; TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin; UAP, angina de pecho inestable. 1. Sciria et al. N Engl J Med 2013 Oct 3;369(14):1317–26; 2. White et al. N Engl J Med 2013;369(14):1327–35; 3. Green et al. N Engl J Med 2015;16;373(3):

Agonistas del receptor de GLP-1
Pacientes con un evento (%) ELIXA1 Tiempo transcurrido desde la primera muerte CV, IAM no fatal, ACV no fatal o internación por angina inestable 12 24 36 5 10 15 20 Tiempo desde la aleatorización (meses) Lixisenatida Placebo Pacientes en riesgo 3034 2759 2785 1566 1558 476 484 HR: 1,02 IC del 95 % (0,89 – 1,17) LEADER2 Tiempo desde la primer muerte CV, IAM no fatal o accidente cerebrovascular no fatal p<0,001 para no inferioridad p=0,01 para superioridad Placebo p<0,001 para no inferioridad; p=0,81 para superioridad Liraglutida Pacientes con un evento (%) HR: 0,87 IC del 95 % (0,78 – 0,97) ELIXA: MACE de 4 puntos (vs 3 puntos) Poblacion post IAM (más eventos al principio y menos al final) Diferentes moleculas (derivado de exendina vs analogo humano) Diferentes duraciones de accion (proxima diapo) Pacientes en riesgo Liraglutida 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424 Placebo 4672 4588 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407 CV: cardiovascular; HR: cociente de riesgo; IAM: infarto de miocardio. 1. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247–2257; 2. Marso SP et al. N Eng J Med 2016; DOI: /NEJMoa

LEADER: diseño del estudio
9340 pacientes Doble ciego Preinclusión placebo 2 semanas Seg. de seguridad Preinclusión placebo Liraglutida 0,6–1,8 mg OD + cuidado estándar Placebo + cuidado estándar Seg. de seguridad 2 semanas Duración 3,5–5 años 30 días Screening Aleatorización (1:1) Fin del tratamiento Principales criterios de inclusión DMT2, HbA1c ≥7,0 % Sin antidiabéticos previos; ADO o insulina basal/premezclada Edad ≥50 años y enfermedad CV establecida o insuficiencia renal crónica o Edad ≥60 años y factores de riesgo para la enfermedad CV Principales criterios de exclusión DMT1 Uso de GLP-1RA, DPP-4i, pramlintida o insulina de rápida acción Antecedentes familiares o personales de MEN-2 o MTC Mas de 50 a + Enfermedad Corinaria, ACV, Enf vascular periferica, IRC estarío 3, ICC calse II Mas de 60 a + f rr a crit de investigador. Micro o albuminuria ind tob barazo men 09, HTA + Hipertrof VI, IC sitolica y/o diastol A diferencia de otros estudios cardiovasculares con antidiabeticos, LEADER fue el único estudio que fue conducido tanto por eventos como por tiempo (“event-driven” y “time-driven”). Es decir que aunque se hubieran alcanzado los eventos necesario para demostrar seguridad, todos los pacientes debían estar expuestos a la droga del estudio por un mínimo de 3,5 años. El resto de los estudios fueron guiados o conducidos “por-evento” (“event-driven”), es decir que al alcanzar el número de eventos totales preespecificado, el estudio finalizaba, sin importar si había pacientes que habían sido incluidos recientemente. CV, cardiovascular; HbA1c, hemoglobina glicosilada; ADO, antidiabético oral; OD, una vez al día; DMT2, diabetes mellitus tipo 2. Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

Pacientes con un evento (%) Tiempo desde la aleatorización (meses)
Muerte CV ↓22% Pacientes con un evento (%) Liraglutida HR=0,78 IC 95 % (0,66 ; 0,93) p=0,007 Referencia: manuscrito primario, Figura 1 Fuente: gráfico KM: EOT Figure ID HR: EOT table /ID _cvdeath_fas.txt Tiempo desde la aleatorización (meses) Pacientes en riesgo Liraglutida 4668 4641 4599 4558 4505 4445 4382 4322 1723 484 Placebo 4672 4648 4601 4546 4479 4407 4338 4267 1709 465 La incidencia acumulada fue estimada con el método de Kaplan–Meier, y el cociente de riesgos con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos estaban truncados a los 54 meses, porque menos del 10 % de los pacientes había estado en observación por más de 54 meses. IC, intervalo de confianza; CV, cardiovascular; HR, cociente de riesgos. Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

Costo de incretinomiméticos
INHIB. DPP-4 COSTO/MES GLP-1 MIMETICOS SITAGLIPTINA 100 MG X 28 1422 EXENATIDA MCG X 2.4 ML 6956 VILDAGLIPTINA 50 MG X 56 1430 SAXAGLIPTINA 5 MG X 28 1181 LIRAGLITIDA MG (2 X 6 ML) 3792 LINAGLIPTINA 5 MG X 30 1504 METFORMINA 2 G/DIA GLIBENCLAMIDA 10 MG/DIA Insulina NPH (5 x 3ml) Insulina Análogo (5 x 3 ml) 300 PESOS/MES 200 PESOS/MES 1300 (1500 UI) Argentina, Agosto 2017

Futuras terapias basadas en INCRETINAS
Saxenda® Xultophy® Bydureon (ya en europa y USA) Semaglutida Omarigliptina Secretagogos de cálulas L GIP mono-coagonistas Agonistas GLP-1 oral Inhaladores de GLP-1

Utilizando terapias basadas en incretinas mejora:
Resumen: Utilizando terapias basadas en incretinas mejora: La función de las células-beta Los parámetros metabólicos (glucémia y HbA1c) aportando bajo riesgo de hipoglucemia El peso corporal La presión sistólica Necesidades no cubiertas de la diabetes de tipo 2 El liraglutida se hace cargo de varias de las necesidades expuestas no cubiertas en la diabetes, y puede aproximarnos hacia un tratamiento ideal de la diabetes de tipo 2. Pero… Se gasta más dinero (Mucho más con GLP-1 miméticos) Efectos adversos GI (GLP-1) 81

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Lucas Sosa

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