Diseños de ensayos clínicos

Presentación del tema: "Diseños de ensayos clínicos"— Transcripción de la presentación:

1 Diseños de ensayos clínicos

2 Tipos de diseños de ensayos
Hay varios tipos de diseños de ensayos: Ensayo controlado y no aleatorizado Ensayo controlado y aleatorizado Con grupos paralelos Con grupos cruzados Con doble ciego o ciego simple Ensayo de superioridad o no inferioridad Hay varios tipos de diseños de ensayos, pero en este tema solo se describen unos cuantos: Ensayos controlados y no aleatorizados: son aquellos en los que los participantes se asignan para recibir un tratamiento mediante un método que no es aleatorio. El investigador determina y controla las alternativas. Ensayos controlados y aleatorizados: son aquellos en los que los participantes se asignan aleatoriamente para recibir uno u otro de los distintos tratamientos investigados. Pueden ser: Con grupos paralelos Con grupos cruzados Con ciego simple: estudio en el que una parte, el investigador o el participante, no sabe qué medicamento está recibiendo el participante (se llama también estudio con anonimato sencillo). Con doble ciego: diseño de ensayo clínico en el que ni los participantes ni el personal del estudio saben qué participantes reciben el tratamiento experimental o un placebo o tratamiento comparativo. Los ensayos con doble ciego producen resultados objetivos, ya que las expectativas del médico y el participante en relación con el medicamento experimental no influyen en los resultados (se llama también estudio con doble anonimato). 2

3 Comparadores En el caso de un diseño de ensayo clínico, se pueden incluir varios tipos distintos de comparadores: Los ensayos comparativos de superioridad demuestran que el medicamento en investigación es mejor que el control. Los ensayos comparativos de equivalencia demuestran que el criterio de valoración es similar (ni peor ni mejor) al control. Los ensayos comparativos de no inferioridad demuestran que el medicamento en investigación no es peor que el control. Los ensayos de relación entre dosis y respuesta demuestran varios parámetros relacionados con la dosis, incluidas la dosis inicial y la dosis máxima. En el caso de un diseño de ensayo clínico, se pueden incluir varios tipos distintos de comparadores: Si el objetivo de un estudio controlado y aleatorizado es demostrar que un tratamiento es mejor que otro, se hace un análisis estadístico y el ensayo se llama ensayo de superioridad. A menudo un análisis de superioridad no significativo se interpreta erróneamente como una prueba de que no hay ninguna diferencia entre los dos tratamientos. Con las herramientas estadísticas, como máximo se puede demostrar que son equivalentes. Este tipo de diseño de estudio se suele usar para probar la eficacia de un tratamiento en comparación con un placebo. En un ensayo de equivalencia, el objetivo del análisis estadístico es demostrar que los dos tratamientos no varían demasiado por lo que respecta a las características. Estos ensayos se diseñan para demostrar que un tratamiento es tan eficaz como el otro. Por último, un ensayo de no inferioridad se diseña para demostrar que un tratamiento es como mínimo no (mucho) peor que un tratamiento de referencia. Los ensayos comparativos de no inferioridad se suelen usar para los estudios de eficacia y el control es un medicamento comercializado. Los ensayos de relación entre dosis y respuesta son una clase de ensayos que permiten determinar la dosis óptima de un medicamento específico. La relación entre dosis y respuesta de un medicamento es importante en los campos de la farmacología, la farmacocinética, la toxicología y la investigación clínica. Los estudios de la relación entre dosis y respuesta pueden formar parte de una investigación de mayores dimensiones o complementar los conocimientos existentes sobre un medicamento cuyos beneficios ya se han establecido. Los estudios de la relación entre dosis y respuesta permiten investigar lo siguiente: Forma y ubicación de la curva de dosis y respuesta Dosis inicial apropiada Estrategias óptimas para ajustes de dosis individuales Dosis máxima a partir de la cual es improbable un beneficio adicional 3

4 Aleatorización en ensayos clínicos
La aleatorización es el proceso de asignación de un participante del ensayo aleatoriamente (al azar) a los grupos de tratamiento o control. Se usan diversas herramientas para la aleatorización (sobres cerrados, secuencias generadas por ordenador, números aleatorios). Hay dos componentes asociados a la aleatorización: La generación de una secuencia aleatoria La implementación de la secuencia aleatoria (idealmente de forma que los participantes no conozcan la secuencia) ¿En qué consiste la aleatorización? La aleatorización es el proceso de transformación de un elemento en aleatorio (casualidad). Se puede aplicar a lo siguiente: Selección de una muestra aleatoria de una población Asignación de unidades a distintas condiciones sin ningún orden En el caso de los ensayos clínicos, la aleatorización hace referencia al proceso de asignación de un participante a los grupos de tratamiento o control mediante un elemento de elección al azar para determinar las asignaciones. Este procedimiento se realiza para reducir el sesgo. La asignación se puede realizar mediante distintas herramientas, como sobres, números aleatorios, tarjetas con información oculta, secuencias generadas por ordenador y sistemas de reconocimiento de voz interactivos. 4

5 Ensayos controlados y no aleatorizados
El investigador asigna a los participantes a los grupos de tratamiento y control. Controles usados en los ensayos no aleatorizados: Controles simultáneos: se establece una correspondencia entre los participantes según las características demográficas. Controles históricos: todos los participantes reciben el fármaco del estudio y los resultados se comparan con los antecedentes del paciente (por ejemplo, paciente con una enfermedad crónica) o un grupo de control anterior. En un ensayo no aleatorizado, los participantes se asignan a los grupos de control o tratamiento mediante un método que no es aleatorio. El investigador determina y controla las alternativas. Es apropiado usar un diseño de ensayo controlado y no aleatorizado cuando la aleatorización puede ser poco ética, no adecuada debido a la complejidad de los aspectos legales o políticos, o poco práctica por lo que respecta al coste y la comodidad. Hay muchos tipos posibles de ensayos controlados y no aleatorizados en los que no se usan métodos de aleatorización adecuados (llamados en ocasiones ensayos cuasialeatorizados). Los ensayos controlados y no aleatorizados ofrecen la posibilidad de estudiar dos grupos no comparables estrictamente. No obstante, hay distintos tipos de controles que se pueden usar en los ensayos no aleatorizados: Controles simultáneos: se establece una correspondencia entre los participantes de los grupos de tratamiento y control basada en características demográficas y de otros tipos. Los participantes reciben distintos tratamientos al mismo tiempo. Controles históricos: los investigadores comparan los resultados de un grupo de participantes que reciben un tratamiento nuevo (grupo de tratamiento experimental) con los resultados de los participantes que han recibido el tratamiento de referencia en un periodo anterior (grupo de referencia). 5

6 Ensayos controlados y aleatorizados
Los participantes se asignan aleatoriamente a los grupos de tratamiento y control. La aleatorización elimina la posibilidad de sesgo. Hay diversos tipos de diseños de ensayos aleatorizados: Ensayos de diseño factorial Ensayos de retirada Ensayos con grupos paralelos Ensayos con grupos cruzados La aleatorización es el proceso de transformación de un elemento en aleatorio (casualidad). Se puede aplicar a lo siguiente: selección de una muestra aleatoria de una población o asignación de unidades a distintas condiciones sin ningún orden. En el caso de los ensayos clínicos, la aleatorización hace referencia al proceso de asignación de un participante a los grupos de tratamiento o control mediante un elemento de elección al azar para determinar las asignaciones. Este procedimiento se realiza para reducir el sesgo. La asignación se puede realizar mediante distintas herramientas, como sobres, números aleatorios, tarjetas con información oculta, secuencias generadas por ordenador y sistemas de reconocimiento de voz interactivos. En el caso de los criterios de inclusión del ensayo, la asignación es equivalente por lo que respecta al sexo, la edad y el estado de salud. De este modo, se elimina la posibilidad de sesgo a la hora de asignar a los participantes y se tiende a crear grupos comparables, aunque no se puede eliminar el sesgo accidental. Hay diversos tipos de diseños de ensayos aleatorizados: La finalidad del diseño factorial es evaluar dos intervenciones comparadas con un control en un solo ensayo. Cada participante recibe dos medicamentos distintos: x e y, x y control, y y control, y control y control. En los ensayos de retirada, el participante recibe un tratamiento de prueba durante un periodo especificado y, a continuación, se procede a la aleatorización para continuar con el tratamiento de prueba o recibir un placebo (retirada del tratamiento activo). En los ensayos con grupos paralelos cada participante se asigna aleatoriamente a un grupo y todos los participantes del grupo reciben (o no reciben) la intervención. En los ensayos con grupos cruzados en el tiempo cada participante recibe (o no recibe) la intervención en una secuencia aleatoria. Los diseños con grupos paralelos y grupos cruzados se describen detalladamente en las siguientes diapositivas. 6

7 Diseño con grupos paralelos
Un diseño con grupos paralelos es aquel en el que hay dos grupos de tratamiento, A y B, de modo que un grupo solo reciba el tratamiento A y el otro grupo solo reciba el tratamiento B durante todo el ensayo. Los participantes se aleatorizan para su asignación a los distintos grupos de tratamiento, pero hay aproximadamente un número equivalente en cada grupo. A continuación, se compara la media estadística de cada grupo, y la variabilidad de origen desconocido se atribuye a las diferencias entre los pacientes (edad, peso, gravedad de la enfermedad). El diseño con grupos paralelos es el que se usa con más frecuencia para los ensayos clínicos. No obstante, si los participantes se aleatorizan, hay una series de aspectos prácticos que se deben tener en cuenta. Por ejemplo, la ausencia de datos en el tiempo puede tener como resultado que algunos participantes no se incluyan en el análisis final. 7

8 Evaluación del diseño con grupos paralelos
Ventajas Desventajas Se puede aplicar a casi cualquier enfermedad. Homogeneización de los grupos (sobre todo en el caso de ubicaciones geográficas distintas). Es posible procesar cualquier número de grupos simultáneamente. Los grupos pueden estar en distintas ubicaciones.

9 Diseño con grupos cruzados (2 x 2)
En el caso de un diseño de ensayo clínico con grupos cruzados, los participantes reciben una serie de distintos tratamientos. Por ejemplo, los pacientes X e Y se asignan aleatoriamente a dos grupos de tratamiento distintos. El paciente X recibe el tratamiento A durante el primer periodo del estudio y el paciente Y recibe el tratamiento B. Una vez finalizado el primer periodo, se inicia un periodo de reposo farmacológico. A continuación, el paciente X recibe el tratamiento B durante el segundo periodo del estudio y el paciente Y recibe el tratamiento A. Cada tratamiento se inicia en un mismo punto y cada participante (con una enfermedad en situación estable y crónica) se corresponde con su propio control. Se compara la respuesta de un solo paciente a distintos tratamientos y normalmente la variabilidad de la respuesta es inferior a la variabilidad de los diseños con grupos paralelos. Además, esto permite incluir a menos pacientes, pero el estudio se debe realizar durante un periodo de mayor duración. 9

10 Evaluación del diseño con grupos cruzados
Ventajas Desventajas Bajo nivel de variabilidad debido a que el tratamiento y el control coinciden. Solo se puede aplicar a enfermedades crónicas, ya que los tratamientos se administran de forma consecutiva. Se pueden usar varios tratamientos.

11 Diseño con datos apareados
La aleatorización no siempre es un método práctico o ético para asignar a un participante a un grupo comparativo. Por razones obvias, no se puede asignar por ejemplo a los participantes para que usen un cinturón de seguridad o no lo usen con el objetivo de evaluar el efecto de los cinturones de seguridad en los accidentes de tráfico. En estos casos, el método del diseño de ensayo clínico con datos apareados se usa ampliamente. Este diseño se puede usar si el experimento solo incluye dos condiciones de tratamiento y los participantes se puede agrupar por parejas (la correspondencia debe ser lo más similar posible para reducir la variabilidad de los resultados). El emparejamiento se suele usar en los estudios de observación comparativos, donde los participantes eligen grupos identificables (por ejemplo, usan o no usan cinturones de seguridad) o tienen características fijas predeterminadas que determinan la pertenencia al grupo (por ejemplo, hombres y mujeres). La ventaja principal del emparejamiento es que los sesgos debidos a las diferencias de los grupos iniciales se minimizan y, por lo tanto, disminuye la variabilidad y aumenta la precisión de los comparadores de los grupos. Ventajas: Hay menos variabilidad en los resultados y se puede aplicar a la mayoría de las enfermedades. Desventajas: En función de la similitud de los grupos seleccionados, el investigador debe conocer los factores que pueden influir en los resultados. 11

12 Proceso de aleatorización mediante la estratificación
La estratificación garantiza una asignación equilibrada en cada combinación. Los estudios se pueden estratificar por varios factores (por ejemplo, edad y sexo). Los factores de estratificación comunes incluyen la ubicación, los grupos de edad, la exposición previa, el sexo y el estilo de vida.  Fumadores No fumadores Participante n.º Grupoaleatorio 001 A 003 B 002 005 004 006 Normalmente, los pacientes se asignan a un grupo de tratamiento aleatoriamente y, aunque esto permite un equilibro general óptimo, puede dar lugar a desequilibrios en los subgrupos. Por ejemplo, si la mayoría de los pacientes que han recibido el medicamento son hombres o fumadores, la utilidad estadística del estudio se reduce. El método convencional para evitar este problema consiste en estratificar a los participantes según una serie de factores (por ejemplo, edad o fumadores y no fumadores) y usar una lista de aleatorización independiente para cada grupo. Cada lista de aleatorización se debe elaborar de modo que, después de cada bloque de una serie de participantes, haya un número equivalente en cada grupo de tratamiento. 12

13 Proceso de aleatorización mediante el muestreo por conglomerados
Busque áreas geográficas adecuadas (por ejemplo, zonas de actuación de un hospital, ciudad, país, etc.). Seleccione aleatoriamente un número de estas áreas geográficas. Para cada área geográfica elegida, seleccione una submuestra proporcional de participantes de la población del estudio en el área elegida. Combine estas submuestras para obtener un grupo de muestra. El muestreo por conglomerados es una técnica de muestreo usada cuando los grupos «naturales» pero relativamente homogéneos son evidentes en una población. Con esta técnica, la población total se divide entre estos grupos (o conglomerados) y se selecciona una muestra aleatoria sencilla de los grupos. A continuación, se recopila la información requerida de cada grupo seleccionado. Esto se puede hacer para cada elemento de estos grupos. Idealmente, la población de un conglomerado debe ser lo más heterogénea posible. Cada conglomerado debe ser una representación a gran escala de la población total. Esta forma de muestreo suele ser útil para las entrevistas. No obstante, también podría ser útil para los ensayos clínicos si hay varios centros u hospitales que pueden participar en el estudio. 13