Seminario de actualización Sd. Antifosfolípido Criterios y actitud terapéutica Raquel Marín Baselga R2 Medicina Interna HULP Tutor: Dr. Robles Marhuenda.

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1 Seminario de actualización Sd. Antifosfolípido Criterios y actitud terapéutica Raquel Marín Baselga R2 Medicina Interna HULP Tutor: Dr. Robles Marhuenda 5 Diciembre 2014

2 ASPECTOS A TRATAR Breve repaso: Definición y epidemiología Tipos de anticuerpos Patogenia Manifestaciones clínicas Criterios diagnósticos Sospecha Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006 SAF catastrófico Diagnóstico diferencial Actitud terapéutica Tratamiento anticoagulante Terapia inmunomoduladora Otros SAF Catastrófico

3 ASPECTOS A TRATAR Breve repaso: Definición y epidemiología Tipos de anticuerpos Patogenia Manifestaciones clínicas Criterios diagnósticos Sospecha Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006 SAF catastrófico Diagnóstico diferencial Actitud terapéutica Tratamiento anticoagulante Terapia inmunomoduladora Otros SAF Catastrófico

4 DEFINICIÓN EPIDEMIOLOGÍA Prevalencia: 1-5% población. Aumenta con la edad. LES: 33% poseen Ac (31% AL / 23-47% ac aCL / 20% ac anti β2GP1) En otras conectivopatías (ES, Sd. Sjögren, dermatomiositis, A.R.): 6-15%. El 33% de los pacientes con Ac. Antifosfolípidos +: Fenómenos trombóticos En las mujeres: complicaciones del embarazo El 50% de los pacientes con AL tienen LES Trombofilia adquirida Mediada por, al menos, uno de los aPL Una de las siguientes manif. clínicas  Trombosis arterial o venosa  Complicaciones del embarazo (abortos, preeclampsia, eclampsia...) www.uptodate.com

5 TIPOS DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Tipo de anticuerpoTécnica de detección Ac. Anticardiolipina (aCL)ELISA Ac. Anti β2GP1ELISA Anticoagulante lúpico (AL)Técnicas de coagulación Ac. Contra complejos de PL-CLPruebas serológicas + falsas de sífilis y VDRL www.uptodate.com Otros anticuerpos: Anti protrombina  sangrados y trombosis anti anexina V Antifosfatidilserina Antifosfatidilinositol …

6 TIPOS DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Tipo de anticuerpoTécnica de detección Ac. Anticardiolipina (aCL)ELISA Ac. Anti β2GP1ELISA Anticoagulante lúpico (AL)Técnicas de coagulación Ac. Contra complejos de PL-CLPruebas serológicas + falsas de sífilis y VDRL Ac. Anti β2GP1 Se correlacionan mejor con el desarrollo del SAF que lo que lo puedan hacer el ac aCL o el AL de forma aislada Pacientes con ac. anti β2GP1 pero sin aCL o AL, pueden tener características clínicas de SAF, incluyendo trombosis arterial o venosa Experimentos con animales sugieren que los ac anti β2GP1 juegan un papel importante en la patogénesis del SAF y es el ppal objetivo antigénico de los ac aPL. www.uptodate.com

7 PATOGENIA El Sd. Antifosfolípido aparece por: El efecto de los ac. aPL sobre las vías de la coagulación Los efectos procoagulantes de estos acs. al actuar sobre: proteína C, plaquetas, factores tisulares, fibrinólisis … Activación del complemento TROMBOSIS VASCULAR Los acs aPL incrementan el tono vascular Ateroesclerosis Abortos Daño neurológico … > susceptibilidad www.uptodate.com

8 PATOGENIA Susceptibilidad individualExposición a agentes infecciosos (ac aCL IgM) o enf. Reumatológicas (LES) Desarrollo de anticuerpos antifosfolípido (aPL)2º estímulo Tabaquismo Inmovilización prolongada Embarazo y postparto Anticonceptivos orales THS Neoplasias malignas Sd. Nefrótico HTA, DL … Desarrollo del síndrome antifosfolípido (SAF) Enf. primariaEn el contexto de otras enfermedades, st. Reumatológicas (LES) www.uptodate.com

9 Mecanismo fisiopatológico de la trombogénesis y posibles dianas terapéuticas N Engl J Med 2013;368:1033-44. DOI: 10.1056/NEJMra1112830 Blood 2014 124: 475-476. Pag 611-612. doi:10.1182/blood-2014-06-576983

10 MANIFESTACIONES CLÍNICAS www.uptodate.com Trombosis arterial o venosa Morbilidad del embarazo Clínica relacionada con los ac aPL OTRAS

11 MANIFESTACIONES CLÍNICAS www.uptodate.com Trombosis arterial o venosa Morbilidad del embarazo Clínica relacionada con los ac aPL OTRAS

12 TROMBOSIS El riesgo aumenta cuantos más anticuerpos positivos se detecten, sobre todo con el AL. TROMBOSIS VENOSAS > trombosis arteriales LOCALIZACIÓN: Trombosis venosas (AL): TVP en venas de pantorrilla. También pero menos frecuentemente: venas renales, las venas hepáticas, axilar, subclavia, retiniana, senos cerebrales y vena cava. Trombosis arterial (aCL IgG o IgM): vasos cerebrales. También pero menos frecuentemente: arterias coronarias, renales y mesentéricas y oclusiones de bypass. www.uptodate.com

13 TROMBOSIS EVENTOS TROMBÓTICOS RECURRENTES: Se relacionan sobre todo con los ac. anticardiolipina (aCL)  > mortalidad ACV isquémico: Sospecha de SAF: pac. jóvenes sin F.R. para ECV. Sd. Sneddon: ACV + livedo reticularis (ac aPL) Por: trombosis in situ o embolismos de origen cardíaco (ETT o ETE) www.uptodate.com

14 MANIFESTACIONES CLÍNICAS www.uptodate.com Trombosis arterial o venosa Morbilidad del embarazo Clínica relacionada con los ac aPL OTRAS

15 MORBILIDAD DEL EMBARAZO www.uptodate.com Muerte fetal después de las 10 semanas de gestación Prematuridad debida a: Preeclampsia severa Insuficiencia placentaria Múltiples pérdidas embrionarias (<10 semanas de gestación) Ac. aPL + Preeclampsia Ac. aPL + Sd. HELLP ( Hemólisis, elevación de enz. hepáticas y trombopenia relacionados con el embarazo ) SAF CATASTRÓFICO (Trombosis o aborto espontáneo)

16 MANIFESTACIONES CLÍNICAS www.uptodate.com Trombosis arterial o venosa Morbilidad del embarazo Clínica relacionada con los ac aPL OTRAS

17 CLÍNICA RELACIONADA CON EL LOS AC APL LIVEDO RETICULARIS VALVULOPATÍAS www.uptodate.com NEFROPATÍA DE LOS AC APL TROMBOCITOPENIA

18 MANIFESTACIONES CLÍNICAS www.uptodate.com Trombosis arterial o venosa Morbilidad del embarazo Clínica relacionada con los ac aPL OTRAS

19 SÍNDROMES NEUROLÓGICOS NO ACV www.uptodate.com Déficits neurológicos Desde hallazgos sutiles hasta la AGT Se asocia con lesiones de la sustancia blanca No relación con enfermedad previa del SNC Lesiones en sustancia blanca Lesiones hiperintensas en la RMN Sugestivas de vasculopatía Difíciles de distinguir de las lesiones de la Esclerosis Múltiple Esclerosis lúpica: LSB + LES o SAF Otras Epilepsia Psicosis Corea o hemibalismo Mielopatía transversa Sodera neurosensorial Hipotensión ortostática Migraña

20 MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS www.uptodate.com Trombocitopenia De las + frecs. 50,000-140,000 No impide las complicaciones trombóticas AL y ac aCL Microangiopatía trombótica Microangiopatía trombótica + ac aPL se observan en: PTT/SHU: 33% SAF catastrófico: 23% Fracaso renal agudo: 15% Hipertensión maligna: 13% Sd. HELLP: 4% Hemorragias Debe sospecharse la presencia de ac anti- protrombina en pacientes con LA conocido que tienen además niveles bajos de protrombina y presenta complicaciones hemorrágicas en vez de trombosis

21 MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES www.uptodate.com OTRAS: Trombos intracardíacos Derrame pericárdico Miocardiopatía Embolias en pacientes con o sin endocarditis infecciosa Reestenosis prematura de los bypass coronarios Enf. vascular periférica Ecocontraste espontáneo ENFERMEDAD VALVULAR: St válvula mitral Engrosamientos valvulares Nódulos y vegetaciones no bacterianas Insuficiencia o estenosis Títulos altos de ac aPL tipo IgG CARDIOPATÍA ISQUÉMICA: Relación entre SAF y CI controvertida Ac aCL IgG presentes en el 20% de CI Ac anti β2GP1: 30% angina inestable Relación entre el Sd.cardíaco X y el SAF Ac. aPL no IgG no aumentan el riesgo de IAM.

22 MANIFESTACIONES CUTÁNEAS www.uptodate.com Livedo reticularis Círculos completos Más frecuente: 26% Se asocia con: Lesiones arteriales Trombosis múltiple Eventos isquémicos cerebrales u oculares Estados fisiológicos Livedo racemosa Red violácea con círculos irregulares o rotos Menos frecuente En estados de enfermedad Más propensos a vasculitis cutánea demostrada por biopsia Más jóvenes y en ♂ Más frecuentes las artralgias Mayores niveles de PCR Anticuerpos contra los complejos protrombina- fosfatidilserina.

23 MANIFESTACIONES CUTÁNEAS www.uptodate.com Necrosis digital: 8% Hemorragias en astilla: 5% Púrpura trombocitopénica: 4% Anetodermia (pérdida de tejido elástico): 2% Úlceras postflebíticas: 5%

24 SAF CATASTRÓFICO www.uptodate.com Enfermedad trombótica generalizada + FMO Prevalencia: hasta un 8% / Tasa de mortalidad: 50% (a pesar de tto ACO e IS )

25 OTRAS www.uptodate.com  TEP (1/3 con TVP previa)  HTPulmonar  Hemorragia alveolar  Alveolitis fibrosante  SDRA  HTP no tromboembólica  Poco frecuente  Pueden afectarse: capilares glomerulares, arterias y venas de cualquier tamaño  Silente o  FRA o FRC con proteinuria  Infartos  Hígado: trombosis venosa portal  Sd. Budd Chiari. Enf. hepática veno-oclusiva HTPortal, cirrosis, infarto hepático  Amaurosis fugax  Oclusión A y V retiniana  NOIA (neuropatía óptica isquémica anterior)  Ac aPL  FdR para alt. Vaso-oclusivas  24% ac aCL o LA.  Trombosis de vena adrenal   Infarto hemorrágico bilateral   Insuficiencia adrenal  Osteonecrosis  Cambios asintomáticos en cabeza femoral

26 Playa de las Teresitas, Tenerife

27 ASPECTOS A TRATAR Breve repaso: Definición y epidemiología Tipos de anticuerpos Patogenia Manifestaciones clínicas Criterios diagnósticos Sospecha Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006 SAF catastrófico Diagnóstico diferencial Actitud terapéutica Tratamiento anticoagulante Terapia inmunomoduladora Otros SAF Catastrófico

28 Aparición de uno o más eventos trombóticos o tromboembólicos, que no se explican de ninguna otra manera. Una o varias morbilidades del embarazo Trombocitopenia o prolongación de alguna de las pruebas de coagulación que no se explica de otra manera (como por ejemplo: el TTPa). SOSPECHA Hª CLÍNICAE. FÍSICAP. COMPLEMENTARIAS Naturaleza y frecuencia de ETE Resultados de embarazos F.R. trombosis Anamnesis por aparatos No patognomónicos de SAF Manifestaciones cutáneas (livedo reticularis, isquemia digital…) TVP, lesiones neurológicas… Iniciales Adicionales De confirmación Otras

29 P. COMPLEMENTARIAS Ac. aCL tipo IgG e IgM mediante ELISA Ac. Anti B2GP1 tipo IgG e IgM mediante ELISA. ¿Sólo SI ac. aCL y el LA negativos? Prueba del anticoagulante lúpico (LA) mediante la prueba de Russell y el TTPa INICIALES: CONFIRMACIÓN: Si test previos +  repetir a las 12 semanas ¿Por qué?  La elevación transitoria de los ac aCL tipo IgG e IgM, así como la postividad del LA puede ocurrir entre el 6-10% de individuos sanos e infecciones. www.uptodate.com ¿Y en el paciente anticoagulado? Ac. aCL tipo IgG e IgM mediante ELISA Ac. Anti B2GP1 tipo IgG e IgM mediante ELISA NO anticoagulante lúpico

30 P. COMPLEMENTARIAS OTROS: Si test previos – y persiste alta sospecha de SAF Ac. aCL y anti Β2GP1 tipo IgA Ac. Anti-protrombina, anti-fosfatidilserina, anti-fosfatidilinositol  no rutinarios por: No están estandarizados Se conoce poco sobre su S y E, su significado clínico y pronóstico Si trombosis y test iniciales -: Falso negativo Diagnóstico alternativo Pruebas para la detección de trombofilias adquiridas y hereditarias Si trombosis venosa y ac aPL – Factor V de Leiden o deficiencia de proteína C. www.uptodate.com

31 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS www.uptodate.com Criterios de Sapporo (1999)

32 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS www.uptodate.com Criterios de Sapporo (1999)

33 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS www.uptodate.com Criterios de SYDNEY, revisados (2006)

34 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS www.uptodate.com Criterios de SYDNEY, revisados (2006) No más de 5 años antes del debut de las manifestaciones clínicas

35 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS www.uptodate.com Algunas consideraciones: El riesgo de fenómenos tromboembólicos, así como la confianza en el diagnóstico puede aumentar con los niveles de ac aPL y con el Nº de test diferentes positivo para detectar ac aPL. Por cada 10 unidades que aumentaban la IgM o IgG del ac aCL se aumentaba entre un 5-7% el riesgo de tromboembolismo. Sólo el 59% de los pacientes que cumplían los criterios de Sapporo cumplían también los de Sydney.

36 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS www.uptodate.com ¿Y con los que NO cumplen criterios? Reevaluación clínica y de laboratorio Valorar gravedad clínica Valorar potencial riesgo de eventos recurrentes Enfermedad valvular cardíaca Livedo reticularis Trombocitopenia Nefropatía Manifestaciones neurológicas Hallazgos clínicos: Hallazgos de laboratorio: Ac aCL tipo IgG o IgM o ac anti B2GP1 en niveles en el rango entre 20 y 39 GPL o MPL unidades (más bajos). Ac aCL tipo IgA y ac anti B2GP1 tipo IgA Ac antifosfatidilserina y antifosfatidiletanolamina Ac antiprotrombina y ac anti complejo fosfatidilserina- protrombina.

37 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SAF CATASTRÓFICO www.uptodate.com R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 699–707 Enfermedad trombótica generalizada + FMO S: 90,3%E:99,4%VPP: 99,4%VPN: 91,1%

38 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SAF CATASTRÓFICO www.uptodate.com Algoritmo diagnóstico del SAF catastrófico (SAFC) en pacientes con SAF o ac aPL persistentemente positivos

39 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SAF CATASTRÓFICO www.uptodate.com Algoritmo diagnóstico del SAF catastrófico (SAFC) en pacientes sin Hª de SAF o ac aPL persistentemente positivos

40 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL www.uptodate.com Trombosis venosa Trombosis arterial Estas condiciones pueden distinguirse del SAF por la falta de test positivos para los ac aPL o que no se confirme la positividad a las 12 semanas. El estudio de trombofilias no está justificado en pacientes que sólo presentan trombosis arteriales, ya que las trombofilias normalmente cursan con trombosis venosas en vez de arteriales.

41 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL www.uptodate.com Trombosis arterial y venosa (simultánea o secuencial):

42 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL www.uptodate.com Microangiopatías trombóticas: Otros F.R. para trombosis: Los ac aPL pueden coexistir con otras enfermedades y tener un efecto sinérgico en el desarrollo de eventos clínicos

43 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 699–707 SAF Catastrófico:

44 Valle de Tena, Pirineo Aragonés

45 ASPECTOS A TRATAR Breve repaso: Definición y epidemiología Tipos de anticuerpos Patogenia Manifestaciones clínicas Criterios diagnósticos Sospecha Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006 SAF catastrófico Diagnóstico diferencial Actitud terapéutica Tratamiento anticoagulante Terapia inmunomoduladora Otros SAF Catastrófico

46 TRATAMIENTO

47 Pilar del tratamiento: HEPARINA  AVK (warfarina) largo tiempo Problemas: Mecanismo de acción poco selectivo (inhibición de los fact. II, VII, IX y X) Interacciones con fármacos y alimentos (Cit. P450) Estrecho margen terapéutico Necesidad de monitorización Alteración de algunas pruebas de coagulación (TP o INR) por la presencia de ac aPL (AL). Necesidad de nuevos fármacos Inhibidores de la Trombina Inhibidores del factor Xa NACOs D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696

48 TRATAMIENTO Med Clin (Barc). 2013;141(11):487-493 VENTAJAS: Dosis fijas Efecto anticoagulante predecible No requiere monitorización No interacciona con alimentos o alcohol Escasas interacciones medicamentosas D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 No hay estudios finalizados

49 TRATAMIENTO Seminars in Hematology, Vol 51, No 2, April 2014, pp152–156 D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 RAPS trial

50 TRATAMIENTO Seminars in Hematology, Vol 51, No 2, April 2014, pp152–156 D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 RAPS trial (The Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome trial DOI 10.1186/ISRCTN68222801 ) Tipo de estudioNo inferioridad, prospectivo, aleatorizado, abierto, controlado. Objetivo principalDemostrar la no inferioridad del Rivaroxabán con respecto a la Warfarina Objetivos secundariosTasas de sangrado Recurrencia de trombosis Efectos adversos graves Calidad de vida PoblaciónPacientes con SAF +/- LES, con TVP/TEP previo, en tto con Warfarina (INR: 2-3) 6m. previos RandomizaciónSeguir con Warfarina (INR: 2-3) / Rivaroxabán 20 mg/d (15 mg/d si IR) Seguimiento6 meses InicioNoviembre 2012 FinalEnero 2015

51 TRATAMIENTO Recomendaciones Task Force 2014 de los NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (NAOs): No existen datos para recomendarlos en ETEV en pac. en tto anticoagulante a dosis terapéuticas o en trombosis arteriales Los NAOs pueden utilizarse: con el primer ETEV o ETEV recurrentes en pacientes sin anticoagulación o anticoagulados pero a dosis infraterapéuticas y sólo si existe alergia/intolerancia conocida a los AVK o no se consigue un control adecuado La warfarina u otros AVK siguen siendo el pilar del tratamiento anticoagulante

52 TRATAMIENTO

53 D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 Recomendaciones Task Force 2014 de otros ANTICOAGULANTES MAYORES DISTINTOS A LA HEPARINA O A LA WARFRINA: Inhibidores indirectos del Factor Xa: Fondaparinux, Idraparinux, Idrabiotaparinux y Danaparoide Inhibidores directos de la trombina no orales: Argatroban, Lepirudina y Bivalidurina Podrán utilizarse Fondaparinux, Danaparoide y Argatroban en pacientes con SAF que desarrollen TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA

54 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 www.uptodate.com ANTICOAGULACIÓN ¿Cuánto tiempo? En el SAF definido  Indefinido Si ha habido un factor precipitante  hasta que desaparezca dicho factor ¿Y Antiagregación? Con aspirina  No hay consenso. Sólo si está indicado por F.R.C.V. Clopidogrel  NO. No hay estudios ¿Mismo tto para trombosis arterial y venosa? Trombosis VENOSA  Heparina y después AVK (INR: 2-3) Trombosis ARTERIAL  AVK (INR: 2-3) + Aspirina (81 mg/día) o sólo AVK (INR >3) Pero…

55 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 HIDROXICLOROQUINA ¿Qué es?: antimalárico que también se utiliza en A.R. o L.E.S. por su acción antiinflamatoria Acciones: Antiinflamatorio Inmunomodulador Efectos metabólicos Efectos: Reduce el grado de extensión y el tiempo de los trombos persistentes Revierte las propiedades trombogénicas de los ac aPL Revierte la activación plaquetaria mediada por ac aPL Disminuye la unión de los complejos ac-B2GP1 a la bicapa de fosfolípidos y a los sincitiotrofoblastos Restaura la expresión de la Anexina A5 Inhibe receptores Toll-like

56 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 Recomendaciones Task Force 2014: HIDROXICLOROQUINA Recomienda el uso de la Hidroxicloroquina en todos los pacientes con L.E.S. y ac aPL positivos En prevención primaria de trombosis en pacientes con ac aPL pero asintomáticos y sin otra enf. autoinmunitaria: no hay consenso Deberá considerarse como tratamiento adyuvante en casos refractarios dado que puede reducir el riesgo de trombosis en modelos animales, dado sus múltiples acciones y su buen perfil de seguridad

57 TRATAMIENTO HIDROXICLOROQUINA Tipo de estudioProspectivo, no aleatorizado ObjetivoEvaluar su papel en la prevención secundaria de trombosis en comparación con la anticoagulación estándar Población40 pacientes con SAF 1º, con algún ETEV previo, sin Hª de eventos obstétricos o arteriales, en tto previo con ACO (INR: 2-3) Grupos de tto20 pac ACO + HCQ / 20 pac sólo ACO Seguimiento36 meses Resultados: Recurrencia de trombosis venosa en 6 pac (30%) en grupo control frente a 0 en gupo ACO + HCQ Complicaciones: 10% en cada grupo  sangrados menores Conclusiones: Aunque a priori parece que la HCQ asociada a ACO estándar reducen la recurrencia de ETEV, dadas las limitaciones del estudio (pequeño tamaño muestral, no aleatorizado, no estudio en pacientes con insuf. renal o hepática…) no se pueden sacar conclusiones, siendo necesarios nuevos ensayos controlados y aleatorizados que confirmen estos resultados.

58 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 ESTATINAS ¿Qué es?: potente inhibidor de la síntesis del colesterol a través de la vía del mevalonato Acciones: Antiinflamatorio Inmunomodulador Regulador de la ONSE Propiedades antitrombóticas Efectos: Correción de la dislipemia Reducción del factor tisular Reducción de la expresión de células de adhesión celular Menor muerte fetal Reducción del tamaño del trombo A pesar de su perfil antiinflamatorio y de regular a la baja el estado protrombótico de los pacientes con SAF, no recomiendan la administración de las Estatinas en ausencia de hiperlipidemia. Recomendaciones Task Force 2014:

59 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B Función de las células B: reconocimiento y presentación de antígenos, producción de anticuerpos  desarrollo, reactivación y persistencia de enf. autoinmunitarias Fármacos principales Rituximab  Ac mc quimérico anti CD20 utilizado en: LNH de células B y LLC Otras enfermedades reumatológicas como: A.R., Granulomatosis con poliangeitis (Granulomatosis de Wegener) y PAM. Belimumab (Belnysta ®)  inmunoglobulina recombinante humana tipo IgG que actúa: Bloqueando la señal principal para la supervivencia de las células B en las primeras etapas de su desarrollo Disminuyendo la supervivencia de las células B autorreactivas

60 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 Arthritis Rheum. 2013 Feb;65(2):464-71. doi: 10.1002/art.37759 INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B RITUXIMAB: RITAPS trial Tipo de estudioEstudio piloto, fase II, no controlado, no aleatorizado Objetivo principalEvaluar la seguridad de Rituximab en pacientes con ac aPL + manif. clínicas que no son criterios clínicos de SAF Objetivos secundariosEvaluar el efecto de Rituximab en el perfil de ac aPL Evaluar la eficacia de Rituximab en las manifestaciones clínicas (respuesta completa, parcial, no respuesta, recurrencia) PoblaciónPacientes con ac aPL + trombocitopenia, valvulopatías, úlceras cutáneas, nefropatía de los ac aPL o alteraciones cognitivas Método2 dosis de Rituximab, cada una de 1000 mg, una el día 1 y otra el día 15 Seguimiento12 meses Conclusiones: La seguridad de Rituximab en pacientes con ac aPL positivos es consistente/similar al perfil de seguridad ya conocido de Rituximab A pesar de que no produce cambios sustanciales en el perfil de los ac aPL, puede ser efectivo en controlar algunas, aunque no todas, de las manifestaciones clínicas que no son criterios clasificatorios del SAF.

61 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B Recomendaciones Task Force 2014: Los inhibidores de las células B pueden tener un papel en los pacientes con SAF difíciles de tratar, posiblemente en aquéllos con manifestaciones hematológicas, microtrombóticas y microangiopáticas.

62 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO Papel del complemento (C5a) en el SAF: Inflamación vascular Reclutamiento y activación de neutrófilos  expresión factor tisular. Activación de monocitos y células endoteliales  trombosis Dianas: C5a o C5aR La inhibición del complemento podría tener un papel como tratamiento adyuvante o como tratamiento principal en pacientes con SAF refractario al tratamiento anticoagulante, pero se necesitan más estudios antes de que se pueda recomendar de forma generalizada Fármacos: Heparina (anticoagulante y efectos inhibidores del complemento) ECULIZUMAB (ac mc humanizado recombinante)  inhibe la activación de C5 al unirse a él. Indicación  HPN Recomendaciones Task Force 2014:

63 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 TERAPIA PEPTÍDICA Dianas: Dominios I (el principal implicado en la patogenicidad) y V de la Β2GP1 Estudios in vitro/animales: Sobre el Dominio I  delecciones o mutaciones del mismo impiden la unión de ac anti Β2GP1. Sobre el Dominio V  octapéptido CKNKEKKC  inhiben la unión de los ac a la cardiolipina. Similar al péptido TIFI del CMV: Inhibidor de la trombosis en ratones, reduciendo también el tamaño del trombo. Inhibe la unión de la Β2GP1 a la célula endotelial. Estudios en humanos: no Recomendaciones Task Force 2014: En la actualidad ninguno de estos péptidos está listo para su uso en humanos por la falta de estudios, pero es una de las potenciales terapias futuras.

64 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 VITAMINA D Funciones de la Vitamina D sobre las enf. autoinmunes: inhibir la expresión del Factor Tisular mediada por la Β2GP1. Importancia: El déficit y la insuficiencia son relativamente frecuentes en las enf. autominues En el SAF: 10-50%  deficiencia (<15 ng/mL), 70%  insuficiencia (15-30 ng/mL). Niveles bajos de vitamina D  se correlacionan con trombosis arterial y venosa y con SAF obstétrico. Recomendaciones Task Force 2014: Todos los pacientes con ac aPL positivos, con déficit o insuficiencia de Vitamina D deben ser tratados con suplementos

65 TRATAMIENTO D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696 OTRAS DIANAS TERAPÉUTICAS

66 TRATAMIENTO SAF CATASTRÓFICO

67 TRATAMIENTO Va dirigido a: Tratamiento y prevención de trombosis Anticoagulación Inicialmente HEPARINA (inhibe la trombina, favorece la fibrinólisis, inhibe la activación del complemento y la unión de ac a su diana en la superficie celular) En la UCI: vía I.V. Cuando el paciente esté estable  AVK (Warfarina) Supresión de la cascada de citoquinas Inmunosupresores  GLUCOCORTICOIDES (inh factor nuclear NF-kB, mediador del SIRS) y CICLOFOSFAMIDA (inh síntesis de DNA en las céls del SI) Inmunoglobulinas i.v.  bloquea ac patológicos, aumenta su excreción, inh CD8, inh Compl… Recambio plasmático Inhibidores de células B  RITUXIMAB  en casos refractarios o en recaídas SAF CATASTRÓFICO R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 699–707 ACO + GC + Recambio plasmático y/o IgIV

68 El SAF se caracteriza por trombosis venosa o arterial y/o morbilidad en el embarazo en pacientes con ac aPL persistentemente positivos. EL SAF Catastrófico se caracteriza por la asociación de Enfermedad trombótica generalizada + FMO. Para el diagnóstico: Criterios de Sydney 2006. El eje del tratamiento del SAF es la anticoagulación. El tratamiento del SAF Catastrófico deberá ser anticoagulación + glucocorticoides + recambio plasmático o inmunoglobulinas i.v. o ambos, planteándose el Rituximab en casos refractarios o en recaídas TAKE-HOME MESSAGES

69 Cola de Caballo, Monasterio de Piedra Zaragoza Muchas gracias