Cascada de coagulación

Presentación del tema: "Cascada de coagulación"— Transcripción de la presentación:

1 Cascada de coagulación
La coagulación es un mecanismo homeostático el cual es provocado por algúntraumatismo intenso en la pared vascular y esto activa una cascada de reaccionesquímicas que van a detener la hemorragia o daño producido.Los mecanismos de coagulación en la sangre están regulados por sustanciasllamadas pro coagulantes cuando estimulan la coagulación y anticoagulantes cuandoinhiben la coagulación, en el organismo podemos encontrar mas anticoagulantes deesta forma la sangre que esta circulando no se coagula pero cuando se rompe unvaso se activan los pro coagulantes de la área lesionada inhibiendo losanticoagulantes y formando el coagulo.

2 Se puede diferenciar el ella las siguientes fases:
La cascada de coagulación se desarrolla sobre superficies fosfolipidicas y en contacto con el endotelio lesionado, siendo amplificada mediante una serie de reacciones enzimáticas proteolíticas secuenciales.(1) Se puede diferenciar el ella las siguientes fases: Fase de contacto: (2) Se forma un complejo de factor XII y XI y quininogeno de alto peso molecular (K-APM) que produce a su vez una activación del factor XIIa, este activa al factor XI y transforma la prekalicreina (PK) en kalicreina (K), estableciéndose un mecanismo de retroalimentacion positiva. (1)y modificada por mecanismos de retroalimentación negativos, resultando en ultimo termino, un trombo hemostático rico en fibrina y hematíes (trombo rojo). (2) se llama así por que la presencia de una superficie extraña entra en contacto con la sangre

3 Activación intrínseca del factor X: el activador intrínseco del factor X esta constituido por el factor IXa ,el VII (su cofactor) calcio (Ca++) y fosfolípidos de carga eléctrica positiva.(1) Activación extrínseca del factor X: (2) Al dañarse el endotelio vascular, se exponen fosfolípidos tisulares que al unirse al factor VII en presencia del Ca lo activan. El factos VIIa sirve como activador del X. Activación de Protrombina: (3) El factor Xa junto con el factor V y en presencia del Ca, actúa sobre la protrombina para liberar trombina. Esta activación se denomina intrínseca por que todos los reactantes implicados circulan normalmente en la sangre. (2) en ella participa el factor III o tromboplastina Tisular, que no existe normalmente en la sangre circulante. (3) el factor X activado por las dos vías comentadas, inicia el brazo común del sistema de la coagulación.

4 La flecha punteada verde representa un punto de cruce entre la vía extrínseca y la intrínseca. Las dos vías se convergen en la activación del factor X a Xa. El factor Xa tiene un papel en la activación del factor VII a VIIa como se demuestra por la flecha verde. El factor Xa activo hidroliza y activa la protrombina a trombina. La trombina puede por ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que proceda la cascada. Básicamente, el papel de la trombina es convertir el fibrinógeno a fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa (también llamado transglutaminasa) se une a polímeros de fibrina y así solidificando el coágulo. HMWK = quininógeno de alto peso molecular. PK = precalicreina. PL = fosfolípidos.

5 Las cascadas de coagulación: La cascada intrínseca (1) es iniciada cuando se realiza el contacto entre la sangre y las superficies expuestas de carga negativa. La vía extrínseca es iniciada cuando ocurre una lesión vascular lo cual resulta en una exposición del factor tisular (TF). (2) (la cual tiene menos importancia in vivo en comparación a la cascada extrínseca) (2) (también identificado como el factor III), una glicoproteína subendotelial en la superficie celular que se une a fosfolípidos.

6 Formación y estabilización del la fibrina: la trombina ejerce sobre el fibrinógeno una proteólisis parcial, dando lugar ´posteriormente a un polímero conocido como fibrina soluble, que debe ser estabilizada por el factor XIIa. FIBRINOLISIS: Es un sistema encargado de la solubilizarían de la fibrina. El plasminogeno activado por el activador tisular del plasminogeno (t- PA), la urquinaza y en menor medida, por la kalicreina inducen la formación de plasmina principal encargada de la fibrinólisis.

7 Activación Plaquetaria y el Factor von Willebrand (vWF)
(1) La función del vWF es actuar como un puente entre un complejo específico de glicoproteínas en la superficie de las plaquetas (GPIb- GPIX-GPV) y las fibrillas de colágeno. El GPIb parte del complejo se compone de dos proteínas, GPIbα y GPIbβ codificadas por los genes por separado.(2) Además de servir como un puente entre las plaquetas y el colágeno expuesto de las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el factor de coagulación VIII. La unión del factor VIII por el vWF es necesaria para la supervivencia normal del factor VIII en la circulación. (1) Para que ocurra la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al colágeno expuesto, liberar los contenidos de sus gránulos y agregarse. La adhesión plaquetaria al colágeno expuesto en las superficies endoteliales de las células es mediada por el factor von Willebrand (vWF). Las deficiencias hereditarias del vWF son la causa de la enfermedad de von Willebrand, (vWD) (2) La importancia de esta interacción entre el vWF y el complejo GPIb de las plaquetas es ilustrado en los desórdenes hereditarios de la coagulación causados por defectos en las proteínas del complejo GPIb, de los cuales el más común es el síndrome de Bernard-Soulier (también conocido como el síndrome de las plaquetas gigantes).

8 (1) El receptor de la trombina está acoplado a una proteína G que a su vez activa a la fosfolipasa C-γ (PLC-γ). La PLC-γ hidroliza al fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) resultando en la formación de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 induce la liberación de los almacenes intracelulares de Ca2+ y el DAG activa a la proteína cinasa C (PKC). (1) La activación inicial de las plaquetas es inducida por una trombina ligada a un receptor específico ubicado en la superficie de las plaquetas, lo cual inicia la transducción de una cascada de señalización.

9 El colágeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la liberación del Ca2+ intracelular resulta en la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2) la cual a continuación hidroliza fosfolípidos en la membrana, llevando a la liberación del ácido araquidónico. (1) La liberación del ácido araquidónico resulta en un aumento en la producción y liberación del tromboxano A2 (TXA2). El TXA2 es un vasoconstrictor potente e induce la agregación plaquetaria y funciona al unirse a receptores que trabajan a través de la vía de la PLC-γ.

10 El ADP promueve la estimulación plaquetaria al incrementar la activación general de la cascada.
El ADP también modifica la membrana de las plaquetas conllevando a una exposición del complejo de receptores de glicoproteínas plaquetarias:  GPIIb-GPIIIa

11 El complejo GPIIb-GPIIIa también es llamado αIIb-β3 integrina
El complejo GPIIb-GPIIIa es un miembro de una familia de integrinas de receptores de la superficie celular que interactúan con la matriz extracelular. El complejo GPIIb-GPIIIa también es llamado αIIb-β3 integrina La importancia del GPIIb-GPIIIa en la activación plaquetaria y la coagulación es ilustrada por el hecho de que los desórdenes de coagulación resultan de defectos heredados en este complejo de glicoproteínas (1) El GPIIb-GPIIIa constituye un receptor para el vWF y el fibrinógeno, resultando en una agregación plaquetaria inducida por el fibrinógeno. (2) El más común de estas disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de Glanzmann la cual resulta de defectos en la proteína GPIIb de este complejo. La activación de las plaquetas es necesaria para su consecuente agregación y formación del coágulo plaquetario. Sin embargo, igualmente de importante en la activación de la cascada de a coagulación es el papel de los fosfolípidos activados en la superficie de las plaquetas.

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13 El sistema Kalicreina-Quinina de Coagulación
El sistema Kalicreina-Quinina comprende un complejo de proteínas que, cuando es activado conduce a la liberación de quininas vaso activas. Las quininas están involucrados en muchos fisiológicos y patológicos incluidos los procesos de regulación de la presión arterial y el flujo (a través de la modulación de la vía renina-angiotensina), la coagulación de la sangre, la proliferación celular y el crecimiento, la angiogénesis, apoptosis, y la inflamación. (1) (1) La acción de las quininas en las células endoteliales conduce a la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular, la liberación de activador tisular del plasminógeno (tPA), la producción de óxido nítrico (NO), y la movilización de ácido araquidónico, fundamentalmente el resultado de la prostaciclina (PGI2) la producción por las células endoteliales.

14  En el plasma esta el gen de kalicreina (símbolo KLKB1) está en el cromosoma 4q34–q35 y el gen de kalicreina en el tejido (símbolo KLK1) situado en el cromosoma 19q13.2–q13.4. Estos dos son serina proteasas kalicreina cuyos principales sustratos son HMWK (plasma kalicreina) y LMWK (tejido kalicreina). Cuándo plasma prekalicreina está activada libera bradiquinina. Bradiquinina es un 9-aminoácido péptido vasoactivo que induce a la vasodilatación y el aumento vasculares permeabilidad.

15 Exón 10 codifica bradiquinina, así como la luz de la cadena de HMWK.
Ambos HMWK y LMWK se derivan del mismo gen en el cromosoma 3q26– qter que está compuesto de 11 exones. (1) Exón 10 codifica bradiquinina, así como la luz de la cadena de HMWK. Exón 11 codifica la cadena de luz LMWK. HMWK se considera una α-globulina y se compone de seis áreas funcionales. La proteína que circula en el plasma que es una sola cadena polipeptídica con un peso molecular de 88–120 kDa depende el nivel de glucosilación. El cadena pesada es de 64 kDa y contiene los dominios 1, 2 y 3 mientras que la cadena de luz es de 45–56 kDa y comprende dominios 5 y 6. La cadenas pesadas y ligeras son unidos entre sí a través de dominio 4, que también lar de 50 a 68 kDa. (1)Exones 1 al 9 de codificar la cadena pesada de ambas kininogenos.

16 Dominio 1  baja afinidad de unión de calcio Dominios 2 y 3 secuencias de aminoácidos (QVVAG) que inhiben la cisteína proteasas Dominio 5  heparina vinculante, sitios de unión celular, propiedades y antiangiogénicos. 6, puede servir como HMWK cofactor en la activación de contacto con el plasma

17 La quinina en El plasma que forman el sistema se llama el sistema de contacto y de plasma se compone de factor XII, factor XI, prekalicreina y HMWK. Factor XII, prekalicreina, y HMWK reversible y se unen a las células endoteliales, plaquetas y granulocitos en una reacción dependiente de zinc. Cuando se hace de plasma contacto con una superficie de carga negativa, el factor XII se une y se auto activa al factor XII. La superficie real que conduce al factor XII se auto activa,. Estos sustancias incluyen a piel, ácidos grasos, los cristales de urato sódico, protoporfirina, sulfatides, heparinas, sulfatos condroitina, el cartílago articular, endotoxina, la L-homocisteína, β-amiloide y la proteína. Una vez que el sistema de contacto se activa la vía intrínseca.

18 Cascada Intrínseca de la Coagulación
también llamada la vía de activación por contacto. (1) requiere de los factores de coagulación VIII, IX, X, XI y XII  requiere de proteínas tales como la precalicreina (PK) y el quininógeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolípidos secretados por las plaquetas. ocurre cuando la precalicreina, quininógeno de alto peso molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de carga negativa. ( fase de contacto ) y puede ocurrir como el resultado de una interacción con los fosfolípidos (principalmente fosfotidiletanolamina. (1)durante un estado patológico tal como la hiperlipidemia o una infiltración bacteriana puede conllevar a la activación de la trombosis a través de la cascada de coagulación de la vía intrínseca.

19 El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversión de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar más precalicreina a calicreina, estableciendo una recíproca activación de la cascada. El factor XIIa también activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberación de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del quininógeno de alto peso molecular. En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El factor IX es una proenzima que contiene residuos γ-carboxiglutamato (gla) , cuya actividad de proteasas de serina es activada luego de que el Ca2+ se une a los residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X) son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al factor X en una unión interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia activación al factor Xa.

20 La activación del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de tenasa (Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas activadas. Una de las respuestas es la presentación de un fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposición de estos fosfolípidos permite que se forme el complejo de tenasa. El factor VIII tiene la funcion de servir como un receptor, en la forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina un cofactor en la cascada de coagulación. La activación del factor VIII al factor VIIIa ocurre en la presencia de cantidades diminutas de trombina.

21 Cascada Extrínseca de la Coagulación
La vía extrínseca es iniciada en el sitio de la lesión en respuesta a la liberación del factor tisular (factor III) y por ende, es también conocida como la vía del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en la activación catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de serina que contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera idéntica a la del factor IXa en la vía intrínseca. La activación del factor VII ocurre a través de la acción de la trombina o el factor Xa. El factor tisular y el factor VIIa de activar al factor IX. Se cree que la formación del complejo entre el factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de coagulación. La proteína, un inhibidor de la coagulación asociado a una lipoproteína, LACI se une específicamente a este complejo.(1). El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al factor VIIa pero sólo en la presencia del factor Xa. LACI también se denomina el inhibidor de la vía extrínseca, EPI o factor tisular inhibidor de la vía, TFPI y anteriormente se lo conocía como anticonvertina

22 Disolución de los Coágulos de Fibrina
La degradación de los coágulos de fibrina es la función de la plasmina, una proteasa de serina que circula como la proenzima inactiva plasminógeno. (1) El plasminógeno se une al fibrinógeno y a la fibrina, y así se incorporan en un coágulo.  El tPA inactivo es liberado de las células endoteliales vasculares luego de una lesión; se une a la fibrina y es consecuentemente activado. La urocinasa es producida como el precursor de la prourocinasa por las células epiteliales que recubren los conductos excretorios.(2) Cualquier plasmina libre circulante es rápidamente inhibida por la antiplasmina α2 (2)urocinasa es activar la disolución de los coágulos de fibrina que pueden depositarse en estos conductos.

23 La tPA activa cliva al plasminógeno para producir plasmina la cual digiere a la fibrina; esta degradación resulta en un producto soluble al cual ni la plasmina ni el plasminógeno se pueden unir. Luego de la liberación del plasminógeno y la plasmina, éstos se inactivan rápidamente por sus respectivos inhibidores. La inhibición de la actividad de la tPA resulta de la unión de específicas proteínas inhibidoras. Por lo menos 4 diferentes inhibidores han sido identificados, dos de los cuales son inhibidores de los activadores del plasminógeno tipo I (PAI-1) y tipo 2 (PAI-2) tienen la mayor importancia fisiológica.