SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO SECUNDARIO A LEISMANIASIS VISCERAL.

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1 SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO SECUNDARIO A LEISMANIASIS VISCERAL.
A PROPÓSITO DE DOS CASOS COINCIDENTES EN EL TIEMPO Ferrández González M.*, Serrano Robles M.I.*, Peñalver Sarmiento A.*, Muñoz Endrino C.L.*, Cañadas Olmo V.*. * Servicio de Pediatría. Hospital Vega Baja (Orihuela) Buenas tardes, mi presentación se titula… Soy residente de segundo año del Hospital de la Vega Baja (Orihuela).

2 CASO CLÍNICO 1 ANAMNESIS: EXPLORACIÓN FÍSICA: AP: Sin interés.
AF: La abuela tiene animales en casa, no perros. Lactante de 6 meses de edad con fiebre en picos, de 5 días de evolución, de hasta 40ºC. No otra sintomatología. EXPLORACIÓN FÍSICA: Peso: 7164 g (p10). Talla: 56 cm (p25-50). BEG. Esplenomegalia palpable 3 cm bajo reborde costal, hepatomegalia 1 cm brc. Resto de exploración por órganos y aparatos normal. Vamos a comenzar ésta sesión exponiendo en primer lugar los casos clínicos. El primer caso consiste en un niño de 6 meses, sin antecendentes de interés, salvo.. (comentaban que la abuela tiene conejos, que en los últimas semanas se le están muriendo y otros animales), … que acude por… A la exploración únicamente destaca… siendo el resto de exploración física normal. Se decide ingreso…

3 CASO CLÍNICO 1 EVOLUCIÓN:
EXPL. COMPLEMENTARIAS: - Hemograma: Leucocitos: 5180/mmc (N: 39.5%, L: %). Hb: 8.1 mg/dl. Hto: 25 %. VCM: Hipocromos: %. Plaquetas: /mmc. BQ: Glucosa: 98 mg/dl. Urea: 23 mmol/l. Sodio: 128 mmol/l. Potasio: 5.1 mmol/l. AST: 520 U/l. ALT: 265 U/l. PCR: 8 mg/dl. Frotis SP: Algún linfocito de aspecto activado. Trombopenia sin agregados. No blastos. Urianálisis: Normal. Hemocultivo: Negativo. Serología VEB, CMV, Tox, Rubeola y Hepatitis: Negativas. EVOLUCIÓN: Persistencia de fiebre diaria, en picos de hasta 39ºC. La esplenomegalia fue en aumento hasta palparse 5 cm brc. Anemia: Hb: 8.1 mg/dl. Trombopenia: Plaquetas: /mmc. Elevación transaminasas: GOT: 520 U/l. GPT: 265 U/l. Frotis SP: Sin hallazgos significativos. Serología VEB, CMV, Tox, Rubeola y Hepatitis: Negativas. … realizándose pruebas complementarias de primer nivel, de las que destacamos… Debido a la… se continua estudio, llevando a cabo las exploraciones complementarias de segundo nivel…

4 CASO CLÍNICO 1 EXPL. COMPLEMENTARIAS 2:
- Hemograma: Leucocitos: 7100/mmc (N: 22.2%, L: %). Hb: 8.1 mg/dl. Hto: 26 %. VCM: Hipocromos: %. Plaquetas: /mmc. BQ: Glucosa: 108 mg/dl. Urea: 19 mmol/l. Sodio: 133 mmol/l. Potasio: 4.6 mmol/l. AST: 314 U/l. ALT: 337 U/l. LDH: 401 U/l. Proteínas: 6.3 g/dl. Albúmina: 2.9 g/dl. Colesterol 109 mg/dl. Triglicéridos: 779 mg/dl. Ferritina: μg/l. PCR: mg/dl. Complemento, Inmunoglobulinas y coagulación: Normales. Ecografía abdominal: Hepatomegalia ligera y Esplenomegalia de 10.5 cm homogéneas, sin lesiones focales. Resto normal. Frotis SP: Linfocitosis a expensas de linfocitos maduros. Trombocitopenia sin agregados. No blastos. Punción de MO: MO reactiva. Búsqueda selectiva de hemoparásitos y hemofagocitosis sin hallarse. Serología Leishmania, Adenovirus, Parvovirus B19 y VHS: Negativas excepto IgG Leishmania dudoso. Persistencia anemia: Hb: 8.1 mg/dl. Plaquetas: /mmc. - LDH: 401 U/l. - Triglicéridos: 779 mg/dl. - Ferritina: μg/l. - Ecografía abdominal: Esplenomegalia. - Punción de MO: Normal. - Serología Leishmania, Adenovirus, Parvovirus B19 y VHS: Negativas excepto IgG Leishmania dudoso. … en analíticas posteriores se objetiva persistencia de anemia, con una ligera recuperación de la cifra de plaquetas. En la BQ persiste elevación de las transaminasas y se objetivan además cifras de LDH, ferritina y triglicéridos elevados. En las exploraciones complementarias de segundo nivel, se realiza ecografía abdominal en la que se aprecia ligera hepatomegalia, con esplenomegalia de 10,5 cm, sin lesiones focales. También una punción de MO que fue normal y… por lo que se hace una búsqueda más exhaustiva…

5 PCR y cultivo Leishmania en Sangre:
CASO CLÍNICO 1 PCR y cultivo Leishmania en Sangre: POSITIVO Tras extracción de muestra, se inicia tratamiento empírico con Ambisome® (Anfotericina B Liposomal). Desaparición de la fiebre a las 48 horas, con mejoría progresiva de la esplenomegalia. Actualmente continua seguimiento en CC.EE de Gastroenterología. … para lo cual se solicita… que tras dos semanas nos informan como POSITIVO. Tras extracción de la muestra, debido a la alta sospecha… La pauta de tratamiento fue de 3 mg/kg/día en administración iv diaria única durante 5 días, con una dosis de recuerdo al 10º día (hay otras pautas de tratamiento continuo durante 10 días, pero ésta se ha mostrado igual de efectiva). Tras el inicio del tratamiento se comprueba una… Seguimiento… para vigilar recuperación de parámetros alterados, normalización del tamaño de bazo e hígado y despistaje para comprobar que no hay signos de reactivación de la Leishmaniasis (porque se han descrito algunos casos de reaparición de Leishmaniasis tras pasar meses desde el tratamiento). En éste momento (tras 5 meses del tratamiento) persiste asintomático, con normalidad analítica y clínica.

6 CASO CLÍNICO 2 ANAMNESIS: EXPLORACIÓN FÍSICA: AP: Sin interés.
AF: No animales en casa. Lactante de 5 meses de edad con fiebre continua de 3 semanas de evolución, en 2-3 picos diarios, de hasta 40ºC. Rechazo parcial de la alimentación, sin otra sintomatología. EXPLORACIÓN FÍSICA: BEG. Se palpa polo de bazo bajo reborde costal, no hepatomegalia. Resto de exploración por órganos y aparatos normal. Tras dos semanas del caso anterior, llega a urgencias una lactante de 5 meses, sin antecedentes personales ni familiares de interés que cuenta… A la exploración sólo se… siendo el resto de la exploración normal.

7 CASO CLÍNICO 2 EVOLUCIÓN:
EXPL. COMPLEMENTARIAS: - Hemograma: Leucocitos: 5550/mmc (N: 16.1% , L: 75.8 %). Hb: 8.8 mg/dl. Hto: 27 %. VCM: 75. Plaquetas: /mmc. BQ: AST: 204 U/l. ALT: 114 U/l. LDH: 1112 U/l. Colesterol 184 mg/dl. Triglicéridos: 486 mg/dl. Ferritina: μg/l. PCR: 5.04 mg/dl. Frotis SP: Linfocitos maduros. Neutropenia. Trombopenia sin agregados. No blastos. Urianálisis: Normal. Hemocultivo: Negativo. Complemento, Inmunoglobulinas y coagulación: Normales. Serología VEB, CMV, Tox, Rubeola y Hepatitis: Negativas. EVOLUCIÓN: Persiste fiebre diaria, en picos. Esplenomegalia fue en aumento hasta palparse unos 3-4 cm por debajo del reborde costal. - Anemia: Hb: 8.8 mg/dl. Neutropenia: Neutrófilos 890/mmc (16.1%). Plaquetas: /mmc. Elevación transaminasas: GOT: 204 U/l. GPT: 114 U/l. LDH: 1112 U/l. Triglicéridos: 486 mg/dl. Ferritina: μg/l. Frotis SP: Sin hallazgos significativos. Serología VEB, CMV, Tox, Rubeola y Hepatitis: Negativas Debido a la similitud del cuadro clínico, se realizó estudio similar siendo éste más completo desde el inicio… Se objetiva anemia y neutropenia, con las plaquetas en el límite bajo de lo normal. En la BQ objetivamos transaminasas elevadas, con LDH, triglicéridos y ferritina MUY elevados. El resto de las exploraciones fueron negativas. Al igual que en el caso anterior, con el paso de los días… por todo ello se realiza estudio más exhaustivo…

8 Ig G Leishmania positivo, título 1/80
CASO CLÍNICO 2 Punción de MO: Imágenes sugestivas de hemofagocitosis. Ecografía abdominal: Ligera hepatomegalía, con esplenomegalia. Serología Leishmania, Adenovirus, Parvovirus B19 y VHS: Negativas excepto... Ig G Leishmania positivo, título 1/80 Se inicia tratamiento empírico con Ambisome®, con desaparicíón de la fiebre a las 48 horas y mejoría progresiva de la esplenomegalia. Actualmente seguimiento en CC.EE de Gastroenterología. … en los días posteriores, las cifras de plaquetas y neutrófilos remontaron un poco, en la BQ los triglicéridos (544mg/dl), transaminasas, ferritina ( mcg/l) y LDH (1379 U/l) fueron aumentando por lo que se deciden realizar estudios de segundo nivel: En la punción de MO no se objetivan imágenes compatibles con la infección por leishmania (hemoparásitos), pero si se aprecian imágenes sugestivas de hemofagocitosis. La ecografía abdominal pone de manifiesto de nuevo una esplenomegalia, en ésta ocasión de aproximadamente 7,4 cm. Y por último se solicitan serologías para confirmar nuestra sospecha diagnóstica, en la que obtenemos como resultado… De igual forma que en el caso 1, dada la alta sospecha clínica se inicia tratamiento empírico con Ambisome (igual pauta que el anterior). A las 48 horas de tratamiento queda afebril con remisión progresiva de la esplenomegalia. En el control realizado a los 15 días de finalizado el tratamiento, se han normalizado casi todos los parámetros analíticos a excepción de la cifra de triglicéridos, se han recuperado todas las series celulares y no se palpa esplenomegalia. Tras cuatro meses y medio del diagnóstico y tratamiento, los títulos de IgG frente a Leishmania se han negativizado y todos los parámetros están dentro de la normalidad, continuando su seguimiento en cc.ee.

9 Consideramos en ambos casos el diagnóstico de SHF secundario a Leishamaniasis Visceral, dado que cumplen criterios clínicos y analíticos para tal entidad. La recuperación clínica y de los parámetros analíticos tras el tratamiento de la enfermedad de base refuerza el diagnóstico. Expuestos los dos casos clínicos, ambos con el diagnóstico de Leishmaniasis Visceral, consideramos en ambos… (-LV)

10 SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO
Ahora hablaremos un poco del SHF, (ya que el cuadro que caracteriza a la Leishmaniasis, así como su diagnóstico y tratamiento ha quedado reflejado en los casos clínicos anteriormente expuestos)…

11 SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO
Def. Proliferación no maligna e incontrolada de macrófagos y linfocitos T. Consecuencia: hiperproducción de citocinas. Incidencia estimada: 1-2 / niños. Clasificación: Primario o familiar. Secundario o reactivo. El SHF se engloba dentro del grupo de las histiocitosis. Se caracteriza por una… es decir, éstas células conservan su morfología normal, pero se activan desplegando una gran actividad fagocitica, y como consecuencia …las cuales serán las causantes de los principales signos y síntomas biológicos que caracterizan a dicha entidad. También es conocido como Síndrome de Activación del Macrófago o Linfohistiocitosis Hemofagocítica Secundaria. La incidencia es desconocida, aunque se estima en torno a 1-2 casos por cada millón de niños. Podemos distinguir dos tipos de SHF… Las formas primarias tienen un componente genético, su debut es precoz y su evolución es más agresiva, aunque son menos frecuentes. El SHF secundario tienen múltiples causas, es el más frecuente y por lo general tienen mejor pronóstico. En la siguiente tabla se recoge la etiología de SHF secundario…

12 Etiología del Síndrome Hemofagocítico Secundario
Infecciones: Víricas: Citomegalovirus Virus de Epstein Barr Virus Herpes VIH Adenovirus Virus Varicela-Zóster Parvovirus Hepatitis Coxsackie Bacterianas: Brucella Salmonella Rickettsia Enterobacterias Mycobacterium tuberculosis Fúngicas: Aspergillus Cándida Albicans Histoplasma Capsulatum Parasitarias: Leishmania Plasmodium Hemopatías malignas: Leucemia Aguda Linfoma Enfermedades Inflamatorias Artritis reumatoide juvenil Lupus Eritematoso Sistémico Paniculitis Hidstiomacrofágica Enfermedad Inflamatoria Intrwestinal Fármacos: Emulsiones lipídicas de nutrición parenteral, Sales de Oro, Salazopirina, AAS, Indometacina… Las casusas más frecuentes de SHF secundarios son las infecciones, destacando VEB y Leishmania como los agentes infecciosos más frecuentes. Aunque otras causas como… también se han visto implicadas en la producción de SHF. Aunque son menos frecuentes, tienen peor pronóstico que aquellas formas asociadas a infecciones.

13 SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO
DIAGNÓSTICO: Se basa en criterios clínicos, analíticos y anatomopatológicos establecidos por Study Group of the Histiocyte Society en 2004. TRATAMIENTO: SHF Primario: pautas quimioterápicas protocolizadas. SHF secundario: la resolución de la causa desencadenante puede ser curativa. El diagnóstico lo haremos en base a unos… establecidos por el Grupo de Estudio de la Sociedad de Histiocitosis en Estos son… El tratamiento es distinto según tengamos un SHF primario o secundario, en el caso de los primarios se tratarán con… que no vamos a explicar ahora. En el caso del SHF secundario el tratamiento consistirá… que... (Los protocolos de quimioterapia incluyen etopósido, ciclosporina, metrotexate y corticoides. En ocasiones un SHF secundario a infección que responde mal al tratamiento del agente causal, puede precisar de estos ciclos quimioterápicos.)

14 GRACIAS BIBLIOGRAFÍA … Y eso es todo… Muchas gracias!!!
Sotoca JV, García L, Lillo M, García O, Carrascosa y Tévar R. Síndrome Hemofagocítico secundario a Leishmanisis Visceral. An Pediatr 2008; 69 (1): Dapena Jl, Diaz C, Bastida P, Llort A, Elorza I, Olivé T, Sánchez de Toledo J. Síndrome hemofagocítico: expresión de diversas entidades nosológicas. An Pediatr 2009; 71 (2): Frenkel M, Bolea V, Durán MA. Síndrome hemofagocítico en pedaitría. An Med 2001; 46 (3): Norambuena X. Síndrome de activación macrofágica. Reumatología 2004; 20 (3): Sastre A. Síndrome Hemofagocíticos: pensar en ellos…porque existen. An Esp Pediatr 2002; 56: Prieto LM, La Orden Izquierdo E, Guillén S, Salcedo E, García C, Garcia I, Ramos JT. Disgnóstico y tratamiento de la Lesihmaniasis Visceral infantil. An Pediatr 2010; 72 (5): …

15 Criterios para el diagnostico de SHF
Historia familiar: Diagnóstico por genética molecular. Criterios clínicos (al menos 5 de 8): 1. Fiebre 2. Esplenomegalia 3. Citopenia en ≥2 lineas celulares: Hemoglobina < 9 g/dl (o <10 g/dl en RN). Plaquetas < x 106 /l. Neutrófilos < 1000 x 106 /l. 4. Hipertrigliceridemia o Hipofibrinogenemia: Triglicéridos ≥ 265 mg/dl o ≥ 3 mmol/l. Fibrinógeno ≤ 1,5 g/l. 5. Ferritina ≥ 500 µg/l. 6. CD 25 soluble (receptor soluble de IL-2) ≥ 2400 U/ml. 7. Actividad de las células NK disminuida o ausente. 8. Hemofagocitosis en MO, bazo, LCR o ganglio linfático, sin evidencia de malignidad. Fiebre: > 7 días, con picos diarios mayores de 38.5ºC. Criterio que ambos casos cumplían. Esplenomegalia: que sobresalga al menos 3 cm bajo el reborde costal. También lo cumplian ambos pacientes. Citopenia… en el primer caso presentaba anemia y trombopenia, mientras que en el segundo presentaba anemia y neutropenia; cumpliéndose por tanto en ambos casos también éste criterio. Ya llevamos tres de tres. Niveles de triglicéridos elevados o fibrinógeno disminuido. En ambos casos presentaba unos triglicéridos en torno a 500 mg/dl, siendo la cifra de triglicéridos lo que más tardó a recuperarse, cumpliendo también éste cuarto criterio. Ferritina… aunque con frecuencia suele ser >10.000, como sucede en nuestro segundo caso, dónde llega a alcanzar un valor de mcg/l. Como hemos comentado que son necesarios 5 de 8 criterios, con éste ya se cumplen los 5 criterios necesarios para diagnosticar de SHF por lo que llegamos a la conclusión de que tenemos dos casos de SHF secundario a LV. Los criterios diagnósticos 6 y 7… no se llevaron a cabo como estudio complementario, por lo que no sabemos si se cumplían. Por último, la… no se ha comprobado en ninguno de los dos casos, sólo en uno se apreciaban en MO imágenes sugestivas de hemofagocitosis pero no en nº suficiente para ser diagnósticas. En la literatura se describe que no es necesario éste último criterio para el diagnóstico, que si cumple cinco criterio, que ya hemos visto que sí, se considera SHF aunqeu no se objetiven hemofagocitos en la AP. Apoyarían el diagnóstico otras cosas como sintomatología neurológica, con proteinorraquia o pleocitosis en LCR, hiperbilirrubinemia, LDH >1000 U/l… Por último, una vez demostrado el diagnóstico sólo nos falta por conocer cual será el tratamiento… Study Group of the Histiocyte Society