Importancia de anti-PCC en Artritis Reumatoide de Reciente Inicio

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1 Importancia de anti-PCC en Artritis Reumatoide de Reciente Inicio
EL LABORATORIO Y LA REUMATOLOGIA Importancia de anti-PCC en Artritis Reumatoide de Reciente Inicio Dra. Doris L. Zaragoza Valdez Reumatología

2 Prevalencia: 1% mundial
Introducción La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, crónica, inflamatoria, sistémica. Principal blanco es la membrana sinovial Se caracteriza por inflamación poli articular y simétrica de pequeñas articulaciones, con compromiso sistémico en cualquier momento de su evolución. Prevalencia: 1% mundial México: 1.6% Mujeres 2.5:1 Pico Incid: 40 años ± 10a van Venrooij W.J. et al; Nat Rev. Rheumatol. 7, (2011) Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future Parawee et al; Mod Rheumatol (2012) 22: ACPA en early RA Hochberg

3 PATOGENIA

4 AUTOINMUNIDAD Factor Reumatoide: Auto anticuerpo que se une a la porción Fc de la IgG Se detecta hasta en 90% de pacientes con AR, pero también en otras enfermedades e incluso en sanos especialmente después de los 50 años (10- 30%) Pacientes FR+ tienen clínica + severa El FR de las personas con AR difiere del de las personas normales o con paraproteinemias. En estos últimos se codifica en línea germinal mientras que en los pacientes con AR es a través de mutaciones lo que sugiere un estímulo antigénico. Kelley’s Textbook of Rheumatology 9th Ed. Elsevier-Saunders Chapter 70.

5 AUTOINMUNIDAD Factor Reumatoide:.
Kelley’s Textbook of Rheumatology 9th Ed. Elsevier-Saunders Chapter 70.

6 AUTOINMUNIDAD Historia de los Anti-PCC
1964 Niehhuis Los Ac de sueros de pac con AR reaccionaban vs gránulos queratohialinos de células de mucosa bucal Factor anti peri nuclear (FAP). 1985. Se identificó la FILAGRINA (precursor pro filagrina) Un componente de éstos gránulos 1991 Hoet FAP localizada en el mismo lugar que Profilagrina. Sólo en células diferenciadas y no en cultivadas. 1995 Guy Serre 1998 Schellekens Pacientes con AR producen Ac vs péptidos y proteínas que tienen citrulina, forma modificada del aminoac Arginina Desarrollo de examen comercial Desconocida la ID bioquímica del antígeno en los gránulos Fig. Los bordes de la mucosa oral están delimitados por la línea punteada, el núcleo teñido con Bromuro de Etidio (Rojo). Los gránulos queratohialinos teñidos por los Ac del paciente via anticuerpo humano IgG secundario marcado (Verde). Es sencillo por que las células muertas de la mucosa oral pueden ser tomadas hasta con un hisopo. Filagrina idéntica a FAP en tejido de piel diferenciado. Hipótesis: Profilagrina se modifica en la diferenciación de la epidermis = antigenicidad de Filagrina madura. En células de mucosa totalmente diferenciadas se citrulina. Citrulina es un antigénico reconocido por los autoAc específicos de AR. 1. van Venrooij W.J. et al; Nat Rev. Rheumatol. 7, (2011) Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future

7 Muerte celular se acelera por la citrulinización de proteínas
Células muriendo Las enzimas que catalizan la conversión de peptidilarginina a peptidilcitrulina se activan en concentraciones de Ca2+ > a 10-5mol/l. (Concentraciones normales de Ca2+ son 100 veces menores) En la apoptosis la membrana se hace permeable  Influjo ilimitado de Ca2+ extracelular  Se activan las enzimas peptidilarginindeaminasa (PAD)  Modifican peptidilarginina a peptidilcitrulina (PAD2 y PAD4 expresadas en membrana sinovial) Las proteínas citrulinadas pierden interacciones moleculares y rápidamente son degradadas por proteasas. Histonas nucleares: Esenciales para la estructura de la cromatina. Vimentina: Proteína del citoesqueleto importante para la integridad estructural, perder su función cambia el fenotipo de la célula. Muerte celular se acelera por la citrulinización de proteínas Vimentina es una de las primeras en citrulinarse 1. van Venrooij W.J. et al; Nat Rev. Rheumatol. 7, (2011) Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future

8 Respuesta inmune a proteínas citrulinadas
Citrulinización es normal en células que están muriendo. Al estar muriendo son eliminadas por macrófagos y otras células Cuando éste sistema de limpieza es ineficiente como en la muerte celular masiva, la PAD y las proteínas citrulinadas se fugan de la célula y se encuentran con el sistema inmune. Las PAD fugadas citrulinizarán muchas proteínas extracelulares que contienen arginina, creando una gran cantidad de antígenos citrulinados. Inflamación: Mueren muchas células. La presencia de proteínas citrulinadas genera anti-PCC, ya que está ligado a la genética. 1. van Venrooij W.J. et al; Nat Rev. Rheumatol. 7, (2011) Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future

9 Patogenia Anti-PCC Auto anticuerpos que se unen a epítopes que contienen citrulina Generación de anti-PCC depende del MHC Alelos de MCH II son un gran factor de riesgo genético para AR. Principalmente HLA-DRB1*04 (Epítopo compartido) La conversión de arginina  citrulina: Genera péptidos alterados que se unen y presentan a alelos del EC que predisponen a la producción de anti-PCC y anti vimentina citrulinada mutada (anti-MCV). EC aumenta el riesgo de desarrollar Anti-PPC La producción de anti-PCC lleva a la formación de complejos inmunes y la persistencia de inflamación = Inflamación crónica = AR. 1. van Venrooij W.J. et al; Nat Rev. Rheumatol. 7, (2011) Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future

10 Anti- PCC. Pruebas Péptidos citrulinados lineares como antígeno Buena especificidad con sensibilidad baja. Péptidos cíclicos (ELISA): Epítopo reconocido con mayor facilidad 1ra gen CCP1: Péptido derivado de filagrina como antígeno. Sensibilidad 68%, Especificidad 98% 2da gen CCP2: Probaron 12 millones de péptidos . Sensibilidad 80%, Especificidad 98% Comercializado desde 2002. Presente en 40% de sueros negativos para FR Es el estándar de oro. van Venrooij W.J. et al; Nat Rev. Rheumatol. 7, (2011) Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future Parawee et al; Mod Rheumatol (2012) 22: ACPA en early RA

11 CCP2 Se incluyó ésta prueba en los nuevos criterios diagnósticos ACR/EULAR para detectar AR temprana a diferencia que los ACR 1987 que detectaban pacientes con más evolución de la enfermedad. Se han comercializados otras pruebas como CCP3 y antiMCV y muestran ligeramente mas sensibles pero menos específicas CCP3 Desempeño diagnóstico muestra mayor especificidad en pacientes con FR negativo van Venrooij W.J. et al; Nat Rev. Rheumatol. 7, (2011) Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future Jiying Song et al; Int J Clin Exp Pathol 2016; 9 (10):

12 Kelley’s Textbook of Rheumatology 9th Ed. Elsevier-Saunders Chapter 70.

13 Síntomas de Presentación Articulaciones Afectadas
Curso Clínico Inflamación articular o de los márgenes articulares Hipersensibilidad articular Malestar general Rígidez Matinal Intensa Articulaciones Afectadas Mano % Muñeca 78% Rodilla 65% Hombro 64% Pies % Codo % Cadera 17% The images demonstrate joint swelling. The arrow above the knee points to a bursa (a synovial membrane sack) that is filled with synovial fluid – an example of a fluid filled joint as a result of inflammation related to RA Guerne PA and Weisman MH. Am J Med 1992;16: ; Lee DM and Weinblatt E. The Lancet 2001; 358 : “Kelley's Textbook of Rheumatology”, 2008; “Eular Compendium on Rheumatic Diseases”, Ed. Bijlsma JWJ, 2009

14 MANOS Disminución en la fuerza de agarre. Botonero Cuello de cisne
Telescopio Subluxación palmar del pulgar Tenosinovitis de los flexores Dedos gatillo por nódulos en vainas tendinosas. The hand may have many joints involved in RA. A sensitive index of hand involvement is grip strength, which simulatneously stresses multiple hand joints. Muscular contraction causes ligamentous tightening around joints, compressing inflamed synovium. The immediate result is weakness, with or without pain; the reflex inhibition of muscular contraction due to pain may be a primary factor in this weakness Hochberg Rheumatology 6th Ed; Chapter 86; Carl Turesson; Eric L Matteson; Extraarticular features of RA and systemic involvement

15 MUÑECAS Desviación cubital de las articulaciones MCP Atrofia interósea
Pérdida de la integridad de la articulación radiocubital distal → estiloides en tecla de piano Sx Túnel Carpo Perdida de los espacios articulares , erosiones y anquilosis. Hochberg Rheumatology 6th Ed; Chapter 86; Carl Turesson; Eric L Matteson; Extraarticular features of RA and systemic involvement

16 CODOS Y HOMBROS CODOS: Rara vez dolor severo.
Pérdida de la extensión completa HOMBROS: Dolor severo Debilidad, desgarro, ruptura del manguito de rotadores Bursitis subacromial + común Resorción clavicular y ensanchamiento acromioclavicular rotura supraespinoso: deficiencia para la abducción. Único que no rota. rotura infraespinoso y/o redondo menor: déficit rotación externa. rotura subescapular: déficit rotación interna. Kelleys Textbook of Rheumatology; 9th Ed; Susan E Sweeney; Edward Harris, Gary Firestein; Clinical features of Rheumatoid Arthritis

17 COLUMNA Mov anterior del atlas (+ común)
ARTICULACIÓN ATLANTOAXIAL Mov anterior del atlas (+ común) Dolor que irradia al occipucío. Cuadriparesia y pérdida sensitiva al dolor en manos Disfunción medular transitoria. >3mm Kelleys Textbook of Rheumatology; 9th Ed; Susan E Sweeney; Edward Harris, Gary Firestein; Clinical features of Rheumatoid Arthritis

18 COXOFEMORAL Protrusio Acetabuli Pérdida de rotación interna
Migración axial → cabeza femoral colapsa y se reabsorbe → acetábulo se remodela y empuja medialmente → “protrusio acetabuli”. Kelleys Textbook of Rheumatology; 9th Ed; Susan E Sweeney; Edward Harris, Gary Firestein; Clinical features of Rheumatoid Arthritis

19 RODILLAS Atrofia quadriceps Perdida de la extensión completa
Quiste popliteo/Baker Kelleys Textbook of Rheumatology; 9th Ed; Susan E Sweeney; Edward Harris, Gary Firestein; Clinical features of Rheumatoid Arthritis

20 TOBILLOS Edema maleolar
Inestabilidad ligamentos tibioperoneos →Eversión del pie. Ruptura tendón Aquiles x nódulos reumatoideos Deformidad en mecedora. Kelleys Textbook of Rheumatology; 9th Ed; Susan E Sweeney; Edward Harris, Gary Firestein; Clinical features of Rheumatoid Arthritis

21 PIES Cock-up: – Extensión mttf, mayor fuerza en tendones flexores y hallux valgus. Dedos en martillo Síndrome del tunel del tarso. Kelleys Textbook of Rheumatology; 9th Ed; Susan E Sweeney; Edward Harris, Gary Firestein; Clinical features of Rheumatoid Arthritis

22 Manifestaciones Extra-Articulares

23 Piel Nódulos reumatoides* 7% al dx 30% en algún momento FR (+) Areas de presión Codos, dedos, isquial, sacro, rodillas, región occipital, tendón de aquiles Hochberg Rheumatology 6th Ed; Chapter 86; Carl Turesson; Eric L Matteson; Extraarticular features of RA and systemic involvement Cutaneous manifestations associated with RA; T Yamamoto; Rheumatology International; 2009;29.

24 Hematológicas Anemia de las enfermedades crónicas (2/3). Disminución de eritropoyetina. Ferritina sérica elevada Relacionada actividad VSG Normocítica normocrómica Trombocitosis Linfadenopatia (Hiperplasia folicular benigna) Gamapatias monoclonales con elevado riesgo de transformación. Linfoma No-Hodgkin Hochberg Rheumatology 6th Ed; Chapter 86; Carl Turesson; Eric L Matteson; Extraarticular features of RA and systemic involvement Kelleys Textbook of Rheumatology; 9th Ed; Susan E Sweeney; Edward Harris, Gary Firestein; Clinical features of Rheumatoid Arthritis

25 Síndrome Felty AR + Esplenomegalia + Leucopenia Ulceras indolentes extremidades inferiores Hiperpigmentación Infeccion bacterial frecuente Hochberg Rheumatology 6th Ed; Chapter 86; Carl Turesson; Eric L Matteson; Extraarticular features of RA and systemic involvement Kelleys Textbook of Rheumatology; 9th Ed; Susan E Sweeney; Edward Harris, Gary Firestein; Clinical features of Rheumatoid Arthritis

26 Pulmonar Afección pulmonar: Enfermedad pleural. 50% autopsias. 10% detectados Hombres > Mujeres Nódulos Pulmonares. FR + Síndrome de Caplan Bronquiectasias Derrame pleural. Hipertensión pulmonar Hemorragia alveolar difusa Enfermedad pulmonar intersticial The multifaceted Aspects of Interstitial Lung Disease in Rheumatoid Arthritis; Lorenzo Cavagna et al; Biomed Research International; 2013 Extra-articular Manifestations in Rheumatoid Artrhitis; Journal of clinical medicina; M Cojocaru et al;2010

27 Pericarditis (Mas común)
Cardiacas Pericarditis (Mas común) Miocarditis Valvulopatía Hochberg Rheumatology 6th Ed; Chapter 86; Carl Turesson; Eric L Matteson; Extraarticular features of RA and systemic involvement

28 OCULAR Keratoconjuntivitis sicca Al menos 10%px, no correlaciona con actividad Epiescleritis Agudo, eritema y dolor Escleritis < común Puede progresar a escleromalacia Hochberg Rheumatology 6th Ed; Chapter 86; Carl Turesson; Eric L Matteson; Extraarticular features of RA and systemic involvement Kelleys Textbook of Rheumatology; 9th Ed; Susan E Sweeney; Edward Harris, Gary Firestein; Clinical features of Rheumatoid Arthritis

29 Neurológico Neuropatía periférica Neuropatía sensorimotora difusa Mononeuritis múltiple Vasculitis de vasos pequeños con isquemia Paquimeningitis granulomatosa Fiebre y cefalea es rara Hochberg Rheumatology 6th Ed; Chapter 86; Carl Turesson; Eric L Matteson; Extraarticular features of RA and systemic involvement

30 Vasculitis Complicación extra articular mas Seria
Afecta vasos de pequeño a mediano calibre Hasta 40% mueren a los 5 años Rheumatoid Vasculitis: An Update; Ashima Makol, Eric Matteson, Kenneth J Warrington; current opinion; 27 (1), 2015 Hochberg Rheumatology 6th Ed; Chapter 86; Carl Turesson; Eric L Matteson; Extraarticular features of RA and systemic involvement

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32 Criterios ACR 1987

33 CRITERIOS ACR/EULAR 2010 A. Afección Articular 1 Articulación grande
2-10 Articulaciones grandes 1-3 Articulaciones pequeñas (con o sin afección de articulaciones grandes) 4-10 Articulaciones pequeñas (con o sin afección de articulaciones grandes) > 10 Articulaciones (al menos 1 pequeña) Score 1 2 3 5 B. Serologia (al menos 1 test es necesario para clasificación) FR y ACPA negativos FR o ACPA a bajos titulos FR o ACPA a altos títulos Score 2 3 C. Reactantes de fase aguda (al menos el resultado de un test es necesario para clasificación) VSG o PCR normal VSG o PCR elevados Score 1 D. Duración de los Síntomas < 6 semanas > 6 semanas Score 1 Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. Arth & Rheum. 2010; 62 (9):

34 FACTORES DE SEVERIDAD Factor Reumatoide Anti-CCP
Epítope compartido HLA-DRB1 (HLA-DRB1*0401 y HLA-DRB1*0404) Discapacidad funcional Enfermedad erosiva Enfermedad extraarticular Goronzy JJ, Matteson EL, Fulbright JW, et. al. Prognostic markers of radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50:43-54

35 TRATAMIENTO TRATAMIENTO

36 TRATAMIENTO Esteroides AINES Aba- CTLA4 Toci IL-6 Rituxi CD-20
csDMARD Metotrexato Leflunomida Sulfasalazina Cloroquina tsDMARD Tofacitinib bDMARD ANTI-TNF Adalimumab Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Abatacept Tocilizumab Rituximab Anakinra Aba- CTLA4 Toci IL-6 Rituxi CD-20 Anakinra IL-1 Esteroides AINES

37 BIOLOGICOS O DMARDS INICIAL?
EULAR 2010: “Los pacientes vírgenes a tratamiento con marcadores de pobre pronóstico pueden considerarse para tratamiento en combinación de MTX + biológico”. EULAR 2013 recomienda estrategia de TTT, con tratamiento inicial con csDMARDS y posterior a la falla, tratamiento biológico. Josef S Smolen, et. al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2013;

38 Anti-TNF Anti-TNF en monoterapia vs MTX: Ninguno es superior en reducir actividad de la enfermedad, con modesta superioridad en reducir progresión radiográfica. En combinación con MTX, superioridad a monoterapia con MTX en reducir actividad y progresión radiográfica en AR temprana o avanzada. Sin evidencia de que uno sea superior a otro. Mayor incidencia de infecciones oportunistas con INF. Respuesta más rápida, en 8-12 semanas. Falta de respuesta en 50%

39 FALLA A METOTREXATO FALLA A ANTI-TNF
50% de los pacientes no responderán a monoterapia con MTX. La evidencia apoya agregar FARMES convencionales o biológicos al MTX, en vez de cambiar a otro FARME. FALLA A ANTI-TNF 10-40% de los pacientes.

40 EULAR 2013 El tratamiento debe ser decisión compartida del reumatólogo y el paciente. La meta es lograr remisión a los 6 meses, y mejoría a los 3 meses. Maximizar el efecto del tratamiento: Llegar a dosis óptimas en pocas semanas y mantenerlas por al menos 8 semanas para valorar respuesta. Esteroides en dosis bajas como terapia puente hasta 6 meses, suspender tan rápido como sea posible.

41 Conclusión Pruebas Se necesita mas estandarización en las pruebas Anti-PCC, los kits se hacen por diferentes compañías, pueden variar sensibilidad, especificidad y tienen diferentes valores de corte. CCP2 ha sido comparado con MCV, anti proteína citrulinada viral (VCP), anti fibrinógeno humano alfa y CCP3. Ninguno tiene mejor desempeño que CCP2. 93% de pacientes con anti-CCP2 positivo progresaron a AR en 3 años (isotipo IgM) van Venrooij W.J. et al; Nat Rev. Rheumatol. 7, (2011) Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future Parawee et al; Mod Rheumatol (2012) 22: ACPA en early RA

42 Conclusión La AR es una enfermedad crónica, sistémica, inflamatoria.
Anti-PCC están presentes en la enfermedad temprana y son altamente específicos para Artritis Reumatoide Pueden predecir desarrollo de la enfermedad. Permite al clínico distinguir anti-PCC positivos y negativos, cada uno con su propio antecedente genético y curso diferente de la enfermedad. Un manejo temprano, con pocos factores de mal pronóstico significara mayor oportunidad de espaciar dosis y mantener remisión libre de medicamento. Herramientas El medicamento elegido como tratamiento dependerá de las características del paciente. 1. van Venrooij W.J. et al; Nat Rev. Rheumatol. 7, (2011) Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future