DISPLASIA EPIFISARIA MÚLTIPLE

Presentación del tema: "DISPLASIA EPIFISARIA MÚLTIPLE"— Transcripción de la presentación:

1 DISPLASIA EPIFISARIA MÚLTIPLE
Mónica Ferrández González R2 Pediatría

2 DEFINICIÓN: EPIDEMIOLOGÍA
La DEM se engloba dentro del grupo de las Displasias Óseas. Es un trastorno del desarrollo de los centros de osificación epifisarios, los cuales aparecen con forma irregular en las radiografías, dando lugar a dolores articulares, talla baja y deformación en las extremidades. EPIDEMIOLOGÍA Es un trastorno hereditario que en la mayoría de pacientes se hereda con un patrón AD, con penetrancia variable entre familias. En aproximadamente un % de los casos, las mutaciones genéticas no son identificadas. La prevalencia media se estima alrededor de 5/ , siendo más frecuente en varones. A pesar de estar ya presente en el nacimiento, las manifestaciones no suelen aparecer hasta pasados los dos años de vida, siendo más frecuente el diagnóstico entre los 5 y los 10 años, aunque en ocasiones queda oculta hasta la edad adulta. La Displasia Epifisaria Múltiple (DEM) fue descrita por primera vez en 1935 por Fairbank, también conocida como Enfermedad de Fairbank. (son más de 200 las entidades englobadas dentro del grupo de displasias óseas)

3 CLASIFICACIÓN Se clasifican en 6 tipos según el gen afectado:
DEM 1. Mutación en el gen COMP (19p 13.1) Es la forma mejor caracterizada clínicamente, la más prevalente (35%). Se asocia a problemas en la marcha, dolores articulares y talla baja corta moderada. DEM 2. Mutación en el gen COL9A2 (1p33-p32.2) DEM 3. Mutación en el gen COL9A3 (20q 13.3) DEM 4. AR. Mutación en el gen SLC26A2 (5q32-q33.1) Se caracteriza por pie zambo y rótula en “doble capa”. DEM 5. Mutación en el gen MATN3 (2p24-p23) DEM 6. Mutación en el gen COL9A1 (6q 13) Todos se caracterizan por un patrón de herencia AD, excepto la DEM tipo 4 que se hereda en forma AR. La DEM tipo 1… COMP- gen de la proteína de la matriz oligomérica del cartílago. COL9A2- gen que codifica la cadena alfa-2 del colágeno tipo 9.

4 DIAGNÓSTICO CLÍNICA: DOLOR RECURRENTE EN LAS ARTICULACIONES DE CARGA de aparición en edad infantil, que evoluciona hacia ARTROSIS TEMPRANA con reducción de la movilidad. El fémur proximal es la zona afectada con más frecuencia. TALLA BAJA MODERADA (por acortamiento de extremidad inferior), con inteligencia normal. DEFORMIDADES EN MANOS Y PIES por acotamiento de las falanges. Tienen manos funcionalmente normales, con dedos cortos y gruesos. NO SE AFECTAN CRÁNEO Y HUESOS FACIALES. La columna no suele verse afectada, si se afecta es tardíamente y la afección de la misma suele ser leve. En cuanto al diagnóstico, lo más importante será sospechar la DEM siendo la radiografía la que nos confirmará el diagnóstico. Para sospecharla, hemos de conocer la clínica que la caracteriza… las articulaciones que soportan más peso suelen afectarse más intensamente, evolucionando hacia…

5 DIAGNÓSTICO 2 Las alteraciones radiológicas son la clave del diagnóstico. Comprobar siempre que la afectación es múltiple. RADIOGRAFÍA: Los centros de osificación epifisarios suelen aparecer tarde (retraso de la edad ósea), y aparecen con forma irregular, incluso fragmentados o aplanados. La afectación suele ser simétrica, aunque no necesariamente uniforme. REALIZAR SIEMPRE SERIE ÓSEA PARA COMPROBAR AFECTACIÓN EN OTRAS LOCALIZACIONES. Como ya he comentado, … y además hay que… En cuanto a los hallazgos radiográficos… y será muy importante…

6 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Enfermedad de Legg-Calve-Perthes (primera patología con la debe realizarse diagnóstico diferencial en toda displasia epifisaria múltiple). Otras Displasias Óseas: displasia espondilo- epifisaria, pseudoacondroplasia… Trastornos Metabólicos Primarios: a) Calcio / Fósforo: Hipofosfatasia b) Carbohidratos complejos: Mucopolisacaridosis Hipotiroidismo Enfermedad L-C-P: como sabéis, es una necrosis avascular de la cabeza femoral que produce dolor en la cadera que se manifiesta con cojera. Teniendo en cuenta que el área más frecuentemente afectado en la DEM es la cadera, es fácil confundir ambas patologías. Además la imagen radiológica en ambas patologías es similar, pero las distinguiremos por que en el caso de DEM presentan una evolución más tórpida (Perthes suele ser autolimitado) y además habrá afectación de otras áreas. También tendremos que hacer le diagnóstico con Otras … como… en la que hay una marcada afectación vertebral y… Otra entidad con la que haremos diagnóstico diferencial son trastornos metabólicos como … o Mucopolisacaridosis en la que también presenta talla corta y deformidades articulares propiciados por el depósito de glicosaminoglicanos (mucopolisacaridos) en las articulaciones, en ésta patología es típica la afectación de la columna, mientras que en DEM es infrecuente, y si hay afectación de la columna ésta es muy leve. Por último, la otra patología con la que se ha de hacer diagnóstico diferencial es el Hipotiroidismo en el cual aparece rigidez por contracturas musculares, fatiga, calambres musculares…pero en el que será fácil establecer el diagnóstico diferencial por lo síntomas acompañantes y los datos de laboratorio.

7 TRATAMIENTO No existe tratamiento curativo para la DEM, el tratamiento es sintomático. Evitar cargas sobre las epífisis óseas: Evitar deportes de contacto Evitar ejercicios físicos intensos… El tratamiento habitual incluye la fisioterapia y el manejo ortopédico. Frecuentemente es necesaria la implantación de prótesis de caderas. Su esperanza de vida es similar a la de una persona sana, aunque con peor calidad de vida. En familias con DEM, recomendar consejo genético. Y para terminar con la DEM comentar que se trata de una enfermedad multidisciplinaria, en la que están implicados pediatras, cirujanos ortopedas, fisioterapeutas y reumatólogos, además del consejo genético… Y una de las cosas más importantes… para poder llevar a cabo una prevención primaria.

8 CASO CLÍNICO

9 Todo comienza… 24/02/2006. 1ª VISITA COT: 24/03/2006. 2ª VISITA COT:
Anamnesis: Varón de 4 años, sin antecedentes personales ni familiares de interés, que acude por cojera de dos años de evolución, asociado a gonalgia izquierda de características mecánicas. Exploración normal, sin limitación de la movilidad. Rx Caderas normal. Rx Rodillas: “poco claro, cierta rarefacción epifisaria en cóndilo interno de rodilla derecha” Plan: - Nueva cita en un mes. 24/03/ ª VISITA COT: Anamnesis: Dolor migratorio, que el niño no sabe precisar. Cojera en MID que la madre refiere que aumenta a lo largo del día. Dificulta la incorporación. Plan: - Solicitada Gammagrafía ósea. - Se solicita IC a Neuropediatría. No tengo imagen de éstas radiografías, estén en la historia impresas. Ésta es la definición que dio el Dr. Coves de las radiografías. En la segunda visita no se especifica la exploración ni la descripción de las radiografía, además de aquí en adelante la gonalgia pasará prácticamente desapercibida.

10 05/12/2006. 1ª VISITA NEUROPEDIATRÍA
12/05/ ª VISITA COT: (20/04/2006): GAMMAGRAFÍA ÓSEA: “Se observan fases vascular y precoz normales. En fase tardía, no se observa asimetría de captación a nivel de núcleos de crecimiento de caderas y rodillas, espacio articular conservado. Sin evidencia de áreas hipoactivas que sugieran actualmente la existencia de procesos de osteonecrosis” Plan: - Pendiente IC Neuropediatría. No volverá a ser visto por COT hasta Enero-2008. 05/12/ ª VISITA NEUROPEDIATRÍA

11 05/12/2006. 1ª VISITA NEUROPEDIATRÍA:
Anamnesis: Niño de 4 años remitido desde COT por debilidad en MMII, sobre todo derecha, de unos 2 años de evolución. Refiere cansancio progresivo a lo largo del día y tras hacer ejercicio. Nunca ha asociado síntomas inflamatorios y deja de quejarse cuando se sienta. AF: Abuela materna, Fibromialgia y Artritis recién diagnósticada. AP: Pies planos-valgos en tratamiento ortopédico. Exploración Física normal. Plan: - Se solicita control analítico: BQ (con transaminasas, CPK, aldolasa, Ca, P, colesterol, tg, TSH), C3, C4 y ANA. 18/12/ ª VISITA NEUROPEDIATRÍA: ALTA Analítica sin alteraciones. Plan: - No se detecta otra alteración a excepción de pies planos-valgos. - Alta y control por su pediatra. 29/01/2007. Se llama varias veces para solicitar EMG y VC, no contestan. Exploración Física: Gowers negativo. Romberg negataivo. Pares craneales normales. Tono, fuerza y ROTs normales. Sensibilidad conservada. Marcha en tándem, talón y puntillas normal. Pies planos-valgos. El resto de la exploración física era normal. Como ya teníamos realizadas rx de caderas y rodilla,así como gamma que es normal, se solicita…

12 Tras año y medio… 11/04/2008. NUEVA PROPUESTA, 1ª VISITA?? NEUROPEDIATRÍA: Anamnesis: Niño de 6 años remitido por dolor persistente en muslo y rodilla derecha, continuo, que empeora a lo largo del día, pero también presenta cojera matutina. Sentado no le duele. No asocia fiebre ni otra sintomatología. Visto en COT en Enero con Rx de MMII sin detectar patología. Exploración Física: Marcha con MMII drch en RE y ligero aumento de la base. Limitación a la flexión y RE con dolor referido a cuádriceps y rodilla derecha. Dolor a la presión sobre cadera derecha. Juicio Diagnóstico: Artritis de cadera derecha vs Perthes vs Otro problema local. Plan: - Solicitada analítica general (con VSG, coagulación, PCR y ANCA). - Solicitada RMN de caderas preferente. 24/04/2008. SEGUIMIENTO NEUROPEDIATRÍA: Analítica sin alteraciones. Exploración Física: Dolor referido a rodilla a la flexión, rotación interna y a la abducción de la cadera. Marcha con la pierna rígida. Plan: - Pendiente RMN. RE – rotación externa. El resto de la exploración fue normal.

13 SEGUIMIENTO TRAUMATOLOGÍA
Última visita en Enero 2007 16/05/2008. (04/05/2008) RMN DE CADERAS: “Osteonecrosis de la epífisis femoral derecha y afectación de la totalidad del núcleo epifisario en el contexto de Enfermedad de Legg- Calvé-Perthes” Rx Caderas: Perthes derecho con Herring B. Plan: - Se explica la evolución normal. - Se cita pa ra seguimiento radiográfico en Septiembre. - Vida normal salvo deportes de contacto. 05/09/2008. Rx Caderas: Perthes izquierdo en fase III-IV. “Explicación: Perthes izquierdo hace 2 años ya en fase de remodelación, Perthes derecho en fase I, radiológicamente normal.” Juicio Diagnóstico: Enfermedad de Perthes bilateral asincrónica. Plan: - Ver en 3 meses con Radiografía. - No hacer ejercicio. - AINEs si dolor. Cuencas acetabulares irregulares, con irregularidad en ambas cabezas femorales, predominantemente en cadera derecha. Diagnosticándose...considerando el resultado de la gammagrafía previa como un falso negativo. Clasificación de Herring: se basa en el estado de afectación de la parte externa de la cabeza femoral o pilar externo. Tiene interés ya que predice el grado de aplanamiento que alcanzará la cabeza femoral durante la curación. Se divide en tres estadios, A, B y C. En el A, el pilar externo está intacto. En el B, el pilar externo está colapsado, pero su altura es del 50% más de la original. En el C, más del 50% del pilar externo está colapsado. 16/05/2008 15/09/2008

14 17/02/2009. Anamnesis: Los padres refieren que clínicamente está muy mal. Mucho dolor que no mejora a pesar de tratamiento con AINEs. Rx Caderas: Buena cobertura de núcleos femorales. Condensación de núcleo derecho. Pilar lateral tipo B. 31/03/2009. Anamnesis: Edad: 7 años y 10 meses. Clínicamente persiste dolor. Se desplaza en silla de ruedas. Exploración Física: Flexo-extensión normal. Abducción completa. Defensa sin limitación a la RI. Rx Caderas: Buena cobertura de núcleos. No evidencia de condensación de núcleo derecho. Pilar lateral tipo A de Herring. Plan: - Ver en 6 meses con control Radiográfico. RI- Rotación Interna Las radiografías continúan con afectación en cuencas acetabulares y núcleos epifisarios reducidos e irregualres, pero sin grandes cambios respecto a radiografías previas (pasar rápidamente…). 17/02/2009 31/03/2009

15 06/10/2009. 11/05/2010. 11/05/2010 Anamnesis: Persiste cierta cojera.
Rx Caderas: En fase de fragmentación. Herring A-B. Plan: - Nueva valoración en 6 meses. 11/05/2010. Exploración Física: Limitación a la abducción y RI. Rx Caderas: Colapso de todo el núcleo fisario. Plan: - Se solicita RMN urgente. - No Ejercicio Físico. (22/05/2010) RMN DE CADERA DERECHA: “Enfermedad de Perthes bilateral con edema en la cabeza y cuello femoral derecho, derrame articular y signos de necrosis de la totalidad del núcleo epifisario.” 11/05/2010

16 Posteriormente se realiza un estrecho seguimiento dada la tórpida evolución, con citas cada 2 meses…
26/10/2010. Anamnesis: Edad: 9 años y 5 meses. Debido a la tórpida evolución y empeoramiento radiográfico en los meses se replantea el diagnóstico. SERIE ÓSEA GENERALIZADA: Se realiza estudio radiográfico, objetivándose afectación de caderas bilateral y fémur distal derecho. No hallazgos en otras localizaciones. Juicio Diagnóstico: DISPLASIA EPIFISARIA MÚLTIPLE. Plan: - Se solicita estudio genético. - Por petición de los padres se remite al servicio de Ortopedia Infanil al HGUA. 26/10/2010. Signos de destrucción ósea en cabeza femoral, aplanada. Irregularidad en acetábulo drcho. 26/10/2010. Epífisis distal femoral izquierda con bordes irregulares y mal definidos.

17 ESTUDIO GENÉTICO-MOLECULAR de Displasia Epifisaria Multiple tipo 4
“F.J.O.M. no presenta ninguna de las mutaciones del gen SLC26A2 descritas en la tabla de resultados.” “Mediante éste estudio se ha descartado la presencia de mutaciones que, con mayor probabilidad, se encuentran asociadas a la DEM Recesiva tipo 4 como responsable del cuadro clínico descrito en F.J.O.M. con una probabilidad alrededor del 90%.” Dada la negatividad del estudio genético, con la alta sospecha clínica, se decide ampliar estudio genético a otros tipos de DEM... En primer lugar, se realiza un estudio genético de la DEM tipo 4, ya que es la única que se hereda con un patrón AR. Dado que ambos padres están sanos, estaremos o ante un patrón AR o ante una mutación de novo.

18 ESTUDIO GENÉTICO-MOLECULAR de Displasia Epifisaria Multiple tipo 1
“F.J.O.M. es portador del cambio c.932 C>A (p.Ala311Asp) en el gen COMP, probablemente sea un cambio que podría ser compatible con el diagnóstico clínico de sospecha. No obstante, al no haber sido descrito éste cambio en la bibliografía no es posible confirmar el diagnóstico genético con absoluta certeza.” “Se recomienda un adecuado asesoramiento genético.” “Se recomienda el estudio genético de ésta mutación en otros miembros de la familia para evaluar si la mutación co- segrega con la enfermedad y pudiera contribuir a su cuadro clínico o ver si se trata de un caso de novo.” Como ya hemos comentado, no tiene más familiares afectos y habría que hacer un estudio a los padres que confirmase que se trata de una mutación de novo con lo cual ésta mutación podría ser la causante de la enfermedad.

19 CONCLUSIONES CASO CLÍNICO:
Para poder diagnosticar una enfermedad tenemos que conocerla. La DEM es una entidad relativamente frecuente, pero probablemente infradiagnsoticada. DEM es con frecuencia confundida inicialmente con una Enfermedad de Perthes. Debido a que ésta segunda es una enfermedad autolimitada, la tórpida evolución y no mejoría radiográfica nos harán replantearnos el diagnóstico. La mutación detectada en nuestro paciente: COMP c.932 (p.Ala311Asp), no ha sido descrita, pero podría ser compatible con el diagnóstico clínico de sospecha. Debido a que no hay antecedentes familiares habría que realizar un estudio a los padres para ver si estamos frente a una mutación de novo, tratándose por tanto de un caso de aparición espontánea. Actualmente el paciente continúa sintomático, con coxalgia continua a la deambulación. No se han evidenciado otras alteraciones clínicas ni radiológicas en otras localizaciones hasta el momento. En nuestro caso se tardó hasta 4 años en diagnosticar la enfermedad desde la primera visita. Desde que se diagnosticase como enfermedad de Perthes hasta que se replantea el diagnóstico, barajando la probabilidad de DEM pasan dos años. Si en los padres la mutación estuviese presente, estando estos sanos, no se podría considerar ésta mutación como la causante de la enfermedad.

20 BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA
He realizado una breve búsqueda bibliográfica para saber si la mutación descrita en nuestro paciente aparece en la literatura, para ello he seleccionado dos artículos publicados en sendas revistas de genética…

21 1er ARTÍCULO Revisit of Multiple Epiphyseal Dysplasia: Ethnic Difference in Genotypes and Comparison of Radiographic Features Linked to the COMP and MATN3 Genes. Kim O-H, Park H, Seong M-W, Et al. Am J Med Genet Part A; 155: El propósito de éste estudio es investigar la frecuencia de las mutaciones, tanto conocidas como nuevas, en los individuos con diagnóstico clínico y radiológico de DEM; así como plantear la probabilidad de que los hallazgos radiológicos pueden ayudar a predecir el gen responsable de la enfermedad. Éste primero es un artículo publicado en la American Journal of Medical Genetics, publicado éste año 2011…

22 Revisit of Multiple Epiphyseal Dysplasia: Ethnic Difference in Genotypes and Comparison of Radiographic Features Linked to the COMP and MATN3 Genes. Kim O-H, Park H, Seong M-W, Et al. Am J Med Genet Part A; 155: Diferencias en las características radiológicas según el gen afectado: Gen COMP Gen MATN3 Acetábulo Contorno irregular, aplanamiento Espinas marginales Cabeza Femoral 4-9 años 10-28 años Redondeada y pequeña Fragmentada, plana y/o displásica Normal Aplanamiento y/o forma en luna creciente Epifisis Irregulares y aplanadas Metáfisis Estrías verticales Rodillas Genu valgo/varo Manos/Pies Manos acortadas y gruesas Contorno carpo/tarso irregular Manos acortadas y gruesas Contorno carpo/tarso liso Las principales diferencias son que en pacientes afectados por el gen COMP se pueden observar en el acetábulo espinas marginales, y la afectación de la cabeza femoral es más acentuada y desde una edad más temprana que en los paciente afectados por le gen MATN3. Mientras que en el gen COMP lo frecuente es encontrar núcleos femorales fragmentados y/ displásicos, en el gen MANT3 lo más frecuente son núcleos femorales aplanados o con forma de luna creciente. Sin embargo, en pacientes afectados por el gen MANT3 se caracterizan por encontrar estrias metafisarias verticales que en pacientes COMP positivos no se observan, así como un contorno en las peifisis de huesos del carpo/tarso lisos. EN pacientes COMP positivos el contorno del carpo/tarso es irregular.

23 Revisit of Multiple Epiphyseal Dysplasia: Ethnic Difference in Genotypes and Comparison of Radiographic Features Linked to the COMP and MATN3 Genes. Kim O-H, Park H, Seong M-W, Et al. Am J Med Genet Part A; 155: CONCLUSIONES: Las características radiológicas descritas podrian ayudar a simplificar la búsqueda de la alteración genética causante de la DEM. Se ha observado una diferencia considerable en el gen causal según la raza, siendo entre los Asiáticos del Este la mutación del gen MANT3 la más frecuente, mientras que en los Europeos la causa más frecuente de DEM es la mutación del gen COMP. En la nuevas mutaciones analizadas en éste estudio no se describe la mutación que nuestro paciente presenta. De hecho la mutación que provoca la DEM tipo 4 no ha sido encontrada en pacientes del este de asia. Pacientes europeos: COMP 35%, DTDST 14 %, MATN3 10%, COL9 5-15%. Pacientes del este asiático: MATN3 23%, COMPT 20%, COL9 6%, DTDST no se ha encontrado.

24 2º ARTÍCULO Pseudoachondroplasia and Multiple Epiphyseal Dysplasia: A 7-Year Comprehensive Analysis of the Know Disease Genes Identify Novel and Recurrent Mutations and Provides an Accurate Assessment of Their Relative Contribution. Jackson GC, Mittaz-Crettol L, Taylor JA, Et al. Human Mutation Vol 00, 1-14. Para terminar, éste segundo artículo fue publicado en la revista Human Mutation (revista oficial dew la sociedad de variación del genoma humano), en septiembre 2011… En éste estudio se analiza los hallazgos de 7 años de seguimiento, en el que se investiga la frecuencia de las mutaciones ya conocidas que causan PsA y DEM, así como las nuevas mutaciones detectadas y su probable asociación con la enfermedad.

25 Pseudoachondroplasia and Multiple Epiphyseal Dysplasia: A 7-Year Comprehensive Analysis of the Know Disease Genes Identify Novel and Recurrent Mutations and Provides an Accurate Assessment of Their Relative Contribution. Jackson GC, Mittaz-Crettol L, Taylor JA, Et al. Human Mutation 2011 Vol 00, 1-14. CONCLUSIONES: La prueba de la patogenicidad de las mutaciones fue definida por uno o varios de los siguientes criterios: Mutación previamente publicada. Alteración en un gen con función conocida que justifique la clínica. Mutación de novo o con demostración de agegación familiar. Se estudió a 130 pacientes diagnosticados de DEM por un grupo de expertos, entre 2003 y Treinta y dos pacientes con estudio genético inicial negativo, a los cuales se amplió el estudio genético. En la nuevas mutaciones analizadas en éste estudio SI se describe un caso de aparición espontánea, con la misma mutación que nuestro paciente presenta. Además el estudio plantea que un buen diagnóstico clínico-radiológico es suficiente para establecer el diagnóstico definitivo. … se amplió el estudio analizando codones contiguos de los genes conocidos identificados como patogénicos en DEM. La mutación coincide, lo que podría apoyar la teoria de que dicha mutación fuese la causante de la DEM en nuestro paciente. Ya que todos los pacientes que el grupo de expertos clasificaron como DEM presentaron alguna mutación genética causante, o susceptible de ser la causante de la enfermedad, excepto dos en los que sólo había afectación de las caderas Y que se replanteó el daignóstico como una probable Enfermedad de Perthes.

26 ¡¡ GRACIAS !!