FARMACOGENÉTICA EN CANCER DE COLON RICARDO MOLINA GASSET HOSPITAL VIRGEN DE LOS LIRIOS NOVIEMBRE 2015.

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1 FARMACOGENÉTICA EN CANCER DE COLON RICARDO MOLINA GASSET HOSPITAL VIRGEN DE LOS LIRIOS NOVIEMBRE 2015

2 BASES DE CÁNCER  El cáncer es una compleja familia de enfermedades  En el desarrollo de la mayoría de cánceres humanos estan implicados multiples alteraciones genéticas.  En la transformación de una célula normal en una célula tumoral existen diferentes mecanismos, siendo principalmente los: –Oncogenes –Genes supresores de tumores –Alteraciones en genes reparadores del daño del ADN –Alteraciones en genes reparadores de excisiones FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

3 CANCER COLORECTAL (CCR)  El cáncer colorectal (CRC) tiene lugar cuando las células del colon o recto crecen fuera de control y pierden su funcionamiento normal  CRC en comun en paises desarrollados y menos frecuente en paises en vias de desarrollo, con una edad media al diagnóstico de 69 años.  Aproximadamente el 90% de los CCR diagnosticados son esporádicos, con un 5-10% de cánceres hereditarios.  Existe una gran variabilidad geográfica de la incidencia en todo el mundo  Los patrones geográficos son muy similares en hombres y mujeres. FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

4 Incidencia y mortalidad de todo tipo cánceres Ambos sexos y todas las edades ASR(W): Age Standardized Incidence Rate (World) KRAS-NRAS-BRAF Significado Clínico en cáncer colorectal

5 CANCER COLORECTAL (CCR)  En el año 2012, la mortalidad por cáncer colorrectal alcanzó los 8,2 millones de fallecimientos en el mundo.  Supone el 8,5% del total de muertes por cáncer.  Incidencia superior en hombres  La incidencia más alta en Europa Central y Oriental (20,3 por 100.000 para los hombres, 11,7 por 100.000 para mujeres), y la más baja en África Occidental (3,5 y 3,0 respectivamente).  La disminución de las tasas de mortalidad es debida a los programas de cribado del CCR así como a los grandes avances en los tratamientos disponibles. FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

6 INCIDENCIA DE CÁNCER COLORECTAL POR 100.000 HABITANTES KRAS-NRAS-BRAF Significado Clínico en cáncer colorectal

7 FACTORES DE RIESGO EN CCR Combinación de factores genéticos y ambientales. Factores modificables: dieta, hábitos de vida  Estilo de vida  Indice de masa corporal elevado,  Ingesta reducida de frutas y verduras  Falta de actividad física  Consumo de tabaco y de alcohol. Factores no modificables: edad, etnia, herencia  Edad:  Superados los 50, la edad pasa a ser un factor de riesgo  Aumenta de 1,5 a 2 veces cada diez años,  Incidencia máxima en la octava década de la vida.  Etnia:  Mayores tasas de mortalidad e incidencia en afroamericanos.  Judíos Askenazis como el grupo étnico de mayor riesgo de CCR, (mutación muy frecuentemente hallada, la I1307K en el gen APC) FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

8 FACTORES DE RIESGO EN CCR  Antecedentes personales de CCR o pólipos colorrectales  Aumenta la probabilidad de padecer CCR.  Enfermedad inflamatoria intestinal  Mayor asociación con la colitis ulcerosa que con la enfermedad de Crohn.  Antecedentes familiares de CCR o pólipos colorrectales  La mayoría de los CCR detectados sin antecedentes familiares  Algún familiar afecto el riesgo de CCR aumenta hasta el doble FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Realizar test de sangre oculta en heces seguido o no de colonoscopia

9 FACTORES DE RIESGO EN CCR  Cáncer hereditario  5-10% de los CCR alteraciones genéticas hereditarias, A. Asociados a poliposis:  Poliposis adenomatosa familiar asociada a mutaciones en el gen APC.  Poliposis asociada a mutaciones en MUTYH.  Poliposis hamartomatosa asociada a mutaciones en STK11 (síndrome de Peutz- Jegher).  Poliposis asociada a tumores neurológicos, como en el síndrome de Turcot M utaciones en APC -tipo II Sistema de reparación del errores del DNA o MMRS -tipo I B. No asociados a poliposis:  Síndrome de Lynch (asociado a su vez con mutaciones en los genes del MMRS). FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

10 CÁNCER COLORECTAL Síntomas del CCR pueden no ser específicos o no evidenciarse durantes las fase tempranas de la enfermedad. –Sangrado, cambios en el apetito o en hábitos intestinales, dolor abdominal, pérdida de peso, debilidad. El diagnóstico esta basado en la colonoscopia y la biopsia. El tratamiento esta guiado por el estadío de la enfermedad: –Estadio I-III: resección quirúrgica –Estadio III: puede ser beneficioso la quimioterapia adjuvante o radioterapia (solamente en cáncer rectal) –Estadio IV (Metástasis): Tratamientos sistémicos con agentes citotóxicos o agentes diana en forma combinada. KRAS-NRAS-BRAF Significado Clínico

11  Clasificación del tumor, para dirigir el tratamiento se emplea el sistema TNM  Clasifica los CCR según tres ítems principales:  T Describe el tamaño y lugar de ubicación del tumor primario  N Describe el compromiso de los ganglios linfáticos regionales  M Describe la presencia o no de diseminación metastásica distante  Tumores localizados al inicio (2/3 de todos CCR)  Cirugía la mejor opción terapéutica.  En estadios más avanzados de la enfermedad y con presencia de metástasis, la cirugía se acompaña de quimioterapia y/o radioterapia  El abordaje del CCR debe ser personalizado, según los protocolos de consenso establecidos, protocolos en los que disciplinas como la farmacogenética, o la farmacogenómica pueden tener gran relevancia FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

12 CANCER COLORECTAL Representacion de la progression del cáncer de colon KRAS-NRAS-BRAF Significado Clínico

13 COLORECTAL CÁNCER: PRONÓSTICO  El cáncer de colon es en la mayoría de los casos una enfermedad tratable si se diagnostica de forma temprana.  El pronóstico depende de muchos factores, incluyendo el estadio del cáncer.  En general, cuando es tratado en fases tempranas, la mayoría de los pacientes sobrevive al menos 5 años despues de su diagnóstico.  La tasa de supervivencia baja considerablemente una vez han aparecido las metástasis. El lugar mas comun de aparición de metástasis es el hígado.  Si despues de 5 años no hay recaida del tumor, se considera curado.  Estadios I, II, and III son considerados potencialmente curables.  En la mayoría de los casos, el estadio IV no es curable.. KRAS-NRAS-BRAF Significado Clínico en cáncer colorectal

14 COLORECTAL CANCER: PRONÓSTICO Mejora de la supervivencia con la inclusión de los tratamientos KRAS-NRAS-BRAF Significado Clínico en cáncer colorectal

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16  Farmacogenética: Estudio de las diferencias interindividuales genéticamente determinadas en el metabolismo, distribución y acción de los fármacos. Es la rama de la Farmacología que se ocupa del estudio de factores genéticos relacionados con la respuesta individual a los fármacos debidos a variaciones de un gen  Farmacogenómica: Farmacogenética + Estudio de las variaciones interindividuales genéticamente determinadas en los mecanismos de enfermedad y la eficacia y toxicidad de fármacos, a través del análisis de las bases genéticas de la absorción, distribución, metabolismo, excreción y afinidad por el receptor diana de los fármacos. Múltiples genes y la relación con ambiente intracelular, extracelular. Terapia personalizada

17 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON AGENTES QUIMIOTERÁPICOS  Los quimioterápicos que con más frecuencia se emplean contra el CCR son:  5-fluorouracilo.  Oxaliplatino.  Capecitabina.  Irinotecán.  Tratamiento adyuvante:  El que se administra al paciente sin evidencia de enfermedad residual tras cirugía  Aumenta el intervalo libre de enfermedad y prolonga su supervivencia.  Tratamiento neoadyuvante  Administrar la quimioterapia (incluso junto a radioterapia) previamente a la cirugía para tratar de reducir el tamaño del tumor y facilitar la intervención

18 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Combinaciones de medicamentos que se usan comúnmente :  FOLFOX: 5-FU, oxaliplatino y leucovorín (ácido folínico, derivado 5-formil del ácido tetrahidrofólico, incrementa el efecto del 5-FU por la inhibición de la timidilatosintasa)  XELOX: capecitabina y oxaliplatino.  5-FU y leucovorín  Capecitabina. Terapias dirigidas  Fármacos dirigidos a VEGF  El VEGF es un factor de crecimiento que facilita la angiogénesis.  Bevacizumab (Avastin®), Aflibercept (Zaltrap®): anticuerpos monoclonales humanizados (> 90% de la proteína es de origen humano)

19 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON  Fármacos dirigidos a EGFR  Bloquean específicamente al EGFR  Molécula sobreexpresada en la superficie de las células tumorales, y que favorece el crecimiento de las mismas.  Cetuximab:  Anticuerpo quimérico. 30% ratón y 70% humano.  Tratamiento de primera elección o tras otros tratamientos.  Debido a ser químerico hay posibilidad de aparición de reacciones rechazo.  Panitumumab:  Anticuerpo totalmente humanizado  Genera un menor rechazo por parte del sistema inmune del enfermo  Se emplea en el cáncer colorrectal metastásico, frecuentemente tras otras alternativas de tratamiento..

20 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Farmacodinamia de 5-FU Alterando el splicing del ARN Depleción de didesoxitimidinamonofosfato (dTMP), parando la síntesis de ADN. El tratamiento del CCR tiene como base farmacológica al 5-FU Inhibiendo la actividad enzimática de timidilatosintasa (TS) ARNm 2.Metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR): enzima que metaboliza el tetrahidrofolato (THF), cofactor necesario para que la TS pueda llevar a cabo su actividad, ya que porta el grupo metilo necesario para formar la dTMP. 1.TS: diana biológica del fármaco (Se encuentra en el brazo corto del cromosoma 18) 3.Dihidropiridin deshidrogenasa (DPD): enzima que cataboliza, en procesos de primer paso, hasta el 80% del 5-FU administrado a productos inactivos que son excretados. 5-Fluoruracilo

21 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Polimorfismos en la región promotora Mayor respuesta al 5-FU  A nivel del tejido tumoral  Toxicidad en el tejido sano (neutropenia, mucositis, diarrea) Menor respuesta al 5-FU  A nivel del tejido tumoral  Menor toxicidad en el tejido sano (neutropenia, mucositis, diarrea) Región promotora con repeticiones en tándem de secuencia de 28 bp. individuos 3RG, Sobreexpresion ARNm Homocigotos 3R presentan polimorfismo G>C en el nucleótido 12 de la segunda repetición Individuos 3RC, expresión normal ARNm Homocigotos 3R: Sobreexpresion Recomendación: moderar la dosis de 5-FU o capecitabina en sujetos 2R o 3RC Homozigotos 2R: Expresión normal 1. Timidilatosintasa: El nivel de expresión de la enzima define toxicidad y respuesta

22 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Polimorfismos la región no codificante 3´ Mayor respuesta al 5-FU  A nivel del tejido tumoral  Toxicidad en el tejido sano (neutropenia, mucositis, diarrea) Menor respuesta al 5-FU  A nivel del tejido tumoral  Menor toxicidad en el tejido sano (neutropenia, mucositis, diarrea) Polimorfismo IN/DEL en la región 3´-UTR Delección de 6-bp en el nucleótido 1494 Recomendación: moderar la dosis de 5-FU o capecitabina en individuos 6bp DEL Inserción de 6-bp en el nucleótido 1494 Menor estabilidad del ARNm. Menor expresion de TS Mayor estabilidad del ARNm. Expresion normal de TS

23 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Mayor respuesta al 5-FU  A nivel del tejido tumoral  Toxicidad en el tejido sano (neutropenia, mucositis, diarrea) Menor respuesta al 5-FU  A nivel del tejido tumoral  Menor toxicidad en el tejido sano (neutropenia, mucositis, diarrea) Reservas de 5´-10´metilenTHF aumentadas Recomendación: moderar la dosis de 5-FU o capecitabina en sujetos MTHFR TT 2. MTHFR: El nivel de actividad de la enzima define toxicidad y respuesta Polimorfismos SNP 677C>T de la MTHFR TS Síntesis dTMP a partir de dUMP Homocigotos CC o los heterocigotos Homozigotos 677-TT Actividad disminuida (<30%) Actividad normal Reservas de 5´-10´metilenTHF normales Necesario para unirse el 5-FU a su diana MTHFR Síntesis de metionina 5´-10´metilenTHF

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25 3. Dihidropiridin deshidrogenasa (DPD) Metabolismo, por efecto de primer paso, degrada hasta el 80% de la dosis administrada a productos inactivos, excretados en orina. El nivel de actividad de DPD define toxicidad y respuesta Recomendación terapéutica: cambiar de fármaco (no usar 5-FU ni profármacos del mismo) o iniciar tratamiento de forma muy progresiva). Polimorfismos que generen un descenso de la actividad Se han descrito más de 7.600 SNP, pero hay 4 principales: 19051G>A: SNP en el intrón 14 alterando maduración del ARNm produciendo proteína no funcional. (29% de los casos de toxicidad) 1679T>G: Cambio de isoleucina por serina en codón 540 disminuyendo la actividad. 2846A>T: Cambio de aspartato por valina en la posición 949, disminuyendo la actividad 496A>G: SNP en el exón 6 del gen. Parece inducir efecto protector a la toxicidad. Haplotipos que pueden incrementar el riesgo de toxicidad :

26 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Oxaliplatino  El oxaliplatino es un fármaco coadyuvante de la terapia de primera línea  Puede ser el fármaco principal en líneas de tratamiento alternativas. Dos esquemas quimioterápicos:  FOLFOX (5-FU, leucovorin y oxaliplatino)  XELOX (capecitabina, oxaliplatino) Agente alquilante del ADN  Atomo de platino se une covalentemente a las bases nitrogenadas del ADN evitando la apertura de la doble hebra en la replicación Análisis farmacogenético  La toxicidad (nefropatía principalmente)  Resistencias que las células tumorales presentan hacia el fármaco

27 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Oxaliplatino Toxicidad: 105A>G: Cambio de isoleucina por valina disminuyendo la especificidad y actividad Mayor riesgo de nefropatía. Se elimina mediante la glutatión-S-transferasa pi1 (GSTP1) Metabolismo secundario por unión a grupos glutation, transformando la droga en un producto inactivo Polimorfismo

28 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Resistencias al tratamiento, se involucran los sistemas de reparación del ADN. Homocigotos GG en población caucasiana.Los homocigotos TT en población asiática. Sistemas por escisión de nucleótidos, vías NER: Recomendación: Usar otro esquema terapéutico Polimorfismos para las proteínas de reparación por escisión cruzada (ERCC). ERCC2:SNPs rs13181T>G ERCC1: SNPs rs11615C>T Menor respuesta, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global Sistemas por escisión de base, vías BER: Estudios no concluyentes, por lo que no hay recomendaciones para estos polimorfismos

29 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Irinotecán  El irinotecán es un principio activo coadyuvante de 5-FU.  Regímenes terapéuticos:  FOLFIRI: 5-FU, leucovorín e Irinotecán  Inhibidor de la topoisomerasa (evita la rotura de la estructura del ADN y la inducción de la apoptosis.  Transformación enzimática a un metabolito, entre 100-1.000 veces más potente.  Ambos compuestos son eliminados por metabolismo secundario:  Mediante reacciones de glucuronidación, por la UDPglucurosiltranferasa (UGT)  Posterior excreción vía biliar.

30 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Secuencia mutante 7 repeticiones Secuencia salvaje 6 repeticiones La isoformas UGT1A1, involucrada en el metabolismo de irinotecán se localiza en 2q37 Mayor probabilidad neutropenia El genotipo mutante más común en este gen es la UGT1A*28/*28 Aumento de las repeticiones de la secuencia consenso A(TA)nTAA en región promotora Descenso en la expresión El SNP 211G>A en el gen UGT1A, genera un descenso de la glucuronidación. Es muy común en población asiática (10% de japoneses tratados), pero raro en la caucasiana. La FDA recomienda el uso a dosis menores en los homocigotos 7/7 Cierto silenciamiento del gen

31 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Terapias biológicas: anticuerpos monoclonales Anticuerpos monoclonales dirigidos frente a dos dianas biológicas:  El receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR)  El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). EGFR (receptor factor de crecimiento epidérmico) El EGFR tambien denominado ErbB1 o HER-1 es un miembro de la familia de receptores de superficie celular (receptores tirosina kinasa). En células normales los factores de crecimiento se unen al EGFR y activan una ruta de transducción de señales en la célula. Las rutas incluidas son: –La ruta de activación proteine Kinasa RAS/MAPK y la ruta del fosfatidil inositol 3- cinasa (PI3K)–AKT. –Ambas rutas regulan la diferenciación, proliferación, migración, invasión, angiogénesis y apoptosiscelular.

32 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON El receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR)

33 Proteinas RAS K-RAS Homólogo humano del oncogen del virus de l sarcoma murino cepa Kirsten Proteinas pequeñas de 21 KDa de la superfamilia G Unidas a la membrana plasmática Monoméricas de pequeño tamaño Se unen a moleculas GDP y GTP Tienen actividad GTPasa H-RAS Homólogo humano del oncogen del virus de l sarcoma murino cepa Harvey N-RAS Homólogo humano del oncogen del virus del neuroblastoma FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

34 Es una GTPase: el GTP se hidroliza a GDP inactivando el RAS, asegurando que la transducción de señales no es eterna. Proliferación, supervivencia Diferenciación, modulación del metabolismo FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

35 Un descontrol en la cascada del EGFR puede ser la causa de procesos neoplásicos debido a un incremento en el número de receptores del EGF Anticuerpos monoclonales anti-EGFR se unen al dominio extracelular del EGFR bloqueando la unión del ligando y la activación del receptor. Fármacos Panitumumab (Vectibix) – Amgen Cetuximab (Erbitux) –Merck Anticuerpos Monoclonales Anti-EGFR KRAS-NRAS-BRAF Significado Clínico en cáncer colorectal

36 RAS Mutado se une al GTP pero no puede hidrolizarlo a GDP RAS siempre está en su ESTADO ACTIVO Descontrol de la transducción de señales Estimulación permanente de la proliferación celular Las terapias Anti- EGFR no son útiles en células tumorales que contienen KRAS mutado. Mutaciones del KRAS (RAS) conducen a una transducción de señales independientes del EGFR (RTK) Fármacos Anti-EGFR y mutaciones del KRAS CANCER FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

37 cobas® KRAS Tibmolbiol NRAS y KRAS exon 4 IVD UDF “Reflex WT” 37 TestCobertura de mutaciones cobas ® KRAS LightMix NRAS KRAS exon 4 Exon 2Exon 3 12135961 Exon 2Exon 3Exon 4 12135961 117146 Exon 4 117146 * * Detectada por reactividad cruzada Test reflejo KRAS wt FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

38 Complejo RAS Nuevo algoritmo diagnóstico para la selección de pacientes KRAS exones 2,3 y 4 wild type (53%) Mutado (47%) SÍ terapias anti-EGFR NO terapias anti-EGFR NRAS exones 2,3 y 4 wild type (91%)Mutado (9%) NO terapias anti-EGFR FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

39 BRAF and Cancer  BRAF es una serina-treonina cinasa.  Pertenece a la familia de proteinas RAF: RAF-1/CRAF, ARAF Y BRAF, siendo la que tiene mayor actividad.  RAS activa BRAF que fosforila y activa la cinasa MEK.  La mutación V600E en BRAF produce el cambio conformacional normalmente inducido por la fosforilación, produciendose una activación constitutiva.  Así en la ruta de señalización intracelular RAF/MAPKo ERK se produce una activación oncogénica logrando un crecimiento celular anormal. FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

40 Tipo TumorPielFreq*TiroidesFreq*ColorectalFreq* V600E88.1%V600E99.3%V600E97.9% V600K4.8%K601E0.3%K601E0.1% V600R1.1%Others**0.4%D594G0.5% K601E0.4%D594N0.1% Others**2.3%Others**1.4% FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

41 Terapias Anti- EGFR independientes mutación en BRAF. Solo valor pronóstico Cetuximab Plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: Updated Analysis of Overall Survival According to Tumor KRAS and BRAF Mutation Status. Journal of Clinical Oncology Volumen 29 Número 15 Mayo 20 2011 BRAF mutation in metastatic colorectal cancer. N Engl Med 361;1 2009 Las terapias Anti- EGFR no son útiles en BRAF mutado Wild-Type BRAF Is Required for Response to Panitumumab or Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology Volumen 26, Número 35 Diciembre 10 2008. Analysis of PTEN, BRAF, and EGFR Status in Determining Benefit From Cetuximab Therapy in Wild-Type KRAS Metastatic Colon Cancer. Journal of Clinical Oncology Volumen 27 Número 35 Diciembre 10 2009 Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. The Lancet Oncology Volume 11, Issue 8, Agosto 2010, Pages 753–762 Fármacos Anti-EGFR y mutaciones del BRAF Explica el 5-10% de las resistencias. Mutación V600E: Mal pronóstico No hay conclusiones claras de la mutación en BRAF y la terapia KRAS, BRAF, PIK3CA, and PTEN mutations: implications for targeted therapies in metastatic colorectal cancer. The Lancet Oncology Volume 12 Issue 6 Junio 2011, Pages 594–603 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON

42 Uso clínico:  Cetuximab y panitumumab (anti-EGFR)  Bevacizumab (anti-VEGF). Aun así, cerca del 50% de los individuos KRAS wild type no responden a la terapia anti- EGFR. Se han estudiado diferentes mutaciones en genes alternativos que puedan explicar este hecho, proponiéndose principalmente el propio NRAS, la mutación V600E de BRAF (Patel y colaboradores) y diversas mutaciones en genes de la otra vía (PI3K, Akt, etc).

43 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON a)hipermetilación de la región promotora junto a mutaciones puntuales (C124S y G129E) b)hipermetilación de la región promotora unida a la pérdida de heterocigosidad en 10q23. Estas alteraciones empeoran el pronóstico de la enfermedad, al cursar con más metástasis hepáticas y menor supervivencia. En relación al poder predictivo en el uso de anti-EGFR, las mutaciones en PTEN se asocian a menor SLE, menor SG y resistencia a la terapia. PTEN  Gen localizado en el brazo largo del cromosoma 10.  Codifica para una proteína con actividad fosfatasa implicada en procesos de control del ciclo celular.  Inhibe la vía PI3K-Akt-mTOR. Se han descrito mecanismos genéticos/epigenéticos mixtos que alteran la actividad:

44 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Otra vía dependiente de EGFR es la mediada por PI3K:  En condiciones fisiológicas tiene efecto redundante a ras-Raf-MAPkinasa.  Las mutaciones en el gen PI3KCA tienen por ahora un valor relativo, ya que los hallazgos son contradictorios. ProteínaFrecuencia de mutación- alteración Factor predictivoFactor pronósticoValidez clínica KRAS45% No responde a tratamiento anti-EGFR Contradictorio Si BRAF1-15%Negativo NRAS5-3%No concluyente PTEN19-36%Negativo No PI3K10-20%Negativo

45 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON La acción de VEGF sobre su receptor genera en la célula la estimulación de señales intracelulares cuya principal finalidad es la formación de redes vasculares (angiogénesis) que suministren nutrientes al tumor. Anticuerpos monoclonales anti- VEGF se unen al VEGF a nivel circulatorio por unión directa con el mismo y lo bloquean Fármacos bevacizumab Anticuerpos Monoclonales Anti-VEGF

46 FARMACOGENETICA EN CANCER DE COLON Bevacizumab,  KRAS va a tener interés pronóstico:  Los pacientes con KRAS wild type van a tener mayor respuesta, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global que los KRAS mutados  Las variaciones en la estructura o en la producción de VEGF alterarán la respuesta farmacológica.  SNP 1498C>T en la región promotora del gen VEGF: los pacientes homocigotos T/T no se benefician de la terapia

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