Integrantes: Erika María Doña Arauz. María Teresa Guadamuz. Linda Karen Bonilla Muñoz.

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1 Integrantes: Erika María Doña Arauz. María Teresa Guadamuz. Linda Karen Bonilla Muñoz.

2  I NTRODUCCIÓN. Innumerables tipos de fármacos interfieren en la función del sistema nervioso simpático y por ello ejercen efectos profundos en las funciones de los órganos que reciben inervación de tal sistema. Algunos de los fármacos son importantes para tratar enfermedades cardiovasculares. Los antagonistas de los receptores adrenérgicos son productos que inhiben la interacción de norepinefrina, epinefrina y otros productos simpaticomiméticos con los receptores α y β. Casi todos estos fármacos son antagonistas competitivos; una excepción importante es la Fenoxibenzamina, antagonista irreversible, se fija de forma covalente a los receptores α.

3  A NTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS.

4 A NTAGONISTA R ECEPTORES ALFA Contraccion de musculo liso en venas, arteria y visceras. Inhiben la vasoconstricción inducida por las catecolaminas endógenas, Disminucion de la presion arterial debido a disminucion de la resistencia periferica. α1α1 suprimir los estímulos simpáticos de salida, intensificar el tono vagal, facilitar la agregación plaquetaria, inhibir la interacción de norepinefrina y de ACh de las terminaciones nerviosas supresión de la secreción de insulina e inhibición de la lipólisis, también median la contracción de algunas arterias y venas α2α2

5  Muchos de estos fármacos muestran afinidades por receptores específicos α 1 y α 2, por ejemplo, la prazosina, mucho más potente para antagonizar la acción de los receptores α 1 que los α 2 Yohimbina muestra selectividad por α 2. Fentolamina muestra afinidades similares por los dos subtipos de receptores mencionados. Tamsulosina tiene mayor potencia a nivel de los receptores α 1A.

6  F ÁRMACOS  Prazosina Biodisponibilidad 50-70% 1 a 3 horas despues de abministracion oral. Semivida 3h Se une con firmeza a proteinas plasmaticas. Propiedades Farmacológicas Disminuye Resistencia Periférica, Retorno Venoso y la precarga cardiaca pero no aumenta gasto ni Fc. Tienden a disminuir las LDL, los triglicéridos, al tiempo que aumentan las concentraciones de HDL. Antagonista selectivo α 1 Metabolizado por el HígadoExcretado por Riñones

7 Terazosina Tratamiento para IVU en varones con BPH inducción de apoptosis en células de músculo de fibra lisa de la próstata Limita proliferación Celular Menos potente con afinidad a los receptores α1 No distingue entre los receptores α1A, α1B, α1D Su bio disponibilidad es alta (>90%). Semivida: 12 h

8 Doxazosina Biodisponibilidad y metabolismo igual q la prazosina Eliminación por las heces tratamiento a largo plazo de BPH Análogo estructural de la prazosina Antagonista selectivo de receptores α1 20 h y su acción puede llegar a 36 h

9 Alfuzosina Sustrato de CYP3A4 Contraindicada admin simultánea de inhibidores de dichafracción enzimática (como ketoconazol, claritromicina, itraconazolo ritonavir). Contraindicada en pacientes con riesgo de mostrar el síndrome de prolongación de QT. Usada para tratar BPH Semi vida 3 a 5h Biodisponibilidad 64% Antagonista de receptores α1

10 Tamsulosina Las enzimas CYP lo metabolizan de manera amplia Semivida: de 5 a 10 h Un efectoadverso es la eyaculación anormal Es una benceno sulfonamida, antagonista de los receptores α1 moderada selectividad por los subtipos α1A (y α1D) Eficaz en el tratamiento de la BPH

11 Silodosina Efectos Adversos Pueden surgir mareos e hipotensión ortostática El principal efecto adverso es la eyaculación retrógrada Selectividad por los receptores adrenérgicos α1A, más que por el α1B. El metabolito principal es un glucurónido formado por UGT2B7 Se usa para tratar BPH

12 E FECTOS ADVERSOS Hipotensión posturalHipotensión ortostática Cefalea, mareos y astenia. En el caso de la tamsulosina, con una dosis diaria de 0.4 mg no se anticipan efectos en la presión arterial, aunque puede haber trastornos de la eyaculación. Síncope enl os 30 a 90 min posteriores a la dosis inicial de prazosina, y2 a 6 h después de la dosis inicial de doxazosina.

13 U SOS T ERAPÉUTICOS Hipertensión Insuficiencia cardiaca congestiva Hiperplasia prostática benigna. La prazosina y sus congéneres se han utilizado con buenos resultados en el tratamiento de la hipertensión esencial Se han usado para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva, al igual que otros vasodilatadores. Los efectos de corto plazo de la prazosina en estos pacientes son causados por la dilatación de arterias y venas, lo que disminuye la precarga y la poscarga, situación que incrementa el gasto cardiaco y aminora la congestión pulmonar.No se ha observado que la prazosina prolongue la vida en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva. En un porcentaje importante de varones ancianos, la hiperplasia prostática benigna (BPH) ocasiona obstrucción uretral sintomática que debilita el chorro de orina, que incrementa la frecuencia de la micción y produce nicturia.La combinación de Doxazosina y finasterida disminuye el riesgo de progresión clínica global de BPH mucho más que el uso de uno u otro fármaco solo.

14 A NTAGONISTA SELECTIVO ΑLFA 2 Tienen una función importante en la regulaciónde la actividad del sistema nervioso simpático, ensentido periférico y también en el central. La activación de los receptores α2 presinápticos inhibela liberación de norepinefrina y otros cotransmisoresprocedentes de las terminaciones de nervios simpáticosperiféricos. El bloqueo de los receptoresα2 con antagonistas selectivos como la yohimbina intensificala corriente simpática de salida y potencia la liberación denorepinefrina de las terminaciones nerviosas, con lo cual seactivan los receptores α1 y β1 en el corazón y vasos periféricoscon el incremento consecutivo de la presión arterial.

15 Yohimbina Es un antagonista competitivo selectivo de los receptores alfa 2 Penetra con facilidad al SNC aumentando la P/A y acelerando la Fc Intensifica la actividad motora produciendo temblores Antagonisa los efectos de la serotonina Trata difuncion erectil en el varon Puede ser util en neuropatia diabetica y tratamiento de hipotension postural.

16 Antagonistas adrenérgicos no selectivos α: Fenoxibenzamina y fentolamina Son antagonistas no selectivos de los receptores Los dos fármacos han sido importantes para definirla trascendencia de los receptores α en la regulación del aparato cardiovascular y de otros órganos. Se les conoce como los bloqueadores α “clásicos La hipotensión postural es un signo importante con ambos fármacos yes acompañada de la taquicardia refleja que puede desencadenar arritmias, limita en gran medida el empleo de estos medicamentos para tratar la hipertensión esencial La Fenoxibenzamina es un compuesto haloalquilamínico, produce antagonismo irreversible. La Fentolamina es una imidazolina, origina antagonismo competitivo

17 U SOS TERAPEUTICOS Fenoxibenzamina.Fentolamina. Se usa para tratar el feocromocitoma, tumor de la médula suprarrenal y neuronas simpáticas que secretan cantidades enormes de catecolaminas en la circulación. La consecuencia habitual es la hipertensión, que puede ser episódica e intensa. Controla los episodios de hipertensión intensa y lleva al mínimo otros efectos adversos de las catecolaminas, como la contracción del volumen plasmático y la lesión del miocardio. La dosis diaria habitual de la Fenoxibenzamina en personas con feocromocitoma es de 40 a 120 mg en dos o tres fracciones. Dicho fármaco en venoclisis rápida puede ocasionar hipotensión profunda, por lo que debe administrarse con precaución. Se ha administrado en forma local para evitar la necrosis dérmica después de extravasación inadvertida de un agonista de los receptores α. Como tratamiento de la disfunción sexual del varón la inyección intracavernosa directa de la fentolamina (en combinación con papaverina). Se desconoce la eficacia de dicho tratamiento a largo plazo. La inyección intracavernosa de la fentolamina puede ocasionar hipotensión ortostática y priapismo; con un agonista de los receptores α como la fenilefrina es posible la reversión farmacológica de las erecciones farmacoinducidas. La fentolamina oral o administrada en el vestíbulo de la boca puede ser eficaz en algunos varones con disfunción sexual. Ayuda a revertir o acortar la duración de la anestesia de partes blandas.

18 T OXICIDAD Y EFECTOS ADVERSOS La hipotensión es el principal efecto adverso Taquicardia alarmante Arritmias Episodios cardiacos isquémicos, incluido el infarto del miocardio Inhibición reversible de la eyaculación Intensifica la secreción de ácido gástrico

19 O TROS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS Α. A LCALOIDES DEL CORNEZUELO DE CENTENO IndoraminaKetanserinaUrapidiloBunazosinaNeurolépticos Se usa fuera de USA para el tratamiento de la hipertensión, la BPH y en la profilaxia de la migraña. Antagonismo competitivo hacia los receptores H1 y de 5- HT. Disminuye la presión arterial y ocasiona taquicardia mínima; también reduce la incidencia de crisis del fenómeno de Raynaud. Semivida: 5 h Algunos RAM son: sedación, xerostomía y disfunción de la eyaculación. Antihipertensor eficaz. Fue sintetizado como antagonista de los receptores 5-HT, también antagoniza las acciones de los receptores α1. No se le distribuye en Estados Unidos. Nuevo antagonista selectivo de los receptores α1. Estructura química distinta de la de prazosina y compuestos similares. No está a la venta en Estados Unidos Semivida: 3 h No se ha determinado con claridad su utilidad en el tratamiento de la hipertensión Selectividad por α1 Según investigaciones disminuye la presión arterial en sujetos hipertensos. Se le distribuye en Alemania, Japón, Tailandia e Indonesia Compuestos naturales y sintéticos de otras clases químicas creados por ser antagonistas de los receptores dopamínicos D2 Tienen actividad de bloqueo de los receptores α. Cloropromazina, haloperidol y otros neurolépticos de los tipos de fenotiazina y butirofenona ocasionan antagonismo importante de los receptores α

20 A NTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS Β. Llamados tambi é n bloqueadores β, han recibido enorme atenci ó n en cl í nica por su eficacia en el tratamiento de: Hipertensi ó n Cardiopat í as isqu é micas Insuficiencia cardiaca congestiva Algunas arritmias. Se clasifican los antagonistas de los receptoresβ adren é rgicos en: Primera generaci ó n, Sin selectividad por subtipo Segunda generaci ó n, Con selectividad por β1 Tercera generaci ó n, o sin selectividad por subtipo o con ella, pero con acciones adicionales tienen m á s propiedades de orden cardiovascular(en particular vasodilataci ó n)que parecen no guardar relaci ó n con el bloqueo β.

21 E FECTOS Aparato cardiovascular Los principales efectos terapéuticos de los antagonistas de los receptores β se manifiestan en el aparato cardiovascular. Hipertension o Isquemia del miocardio. La administración por corto tiempo de los antagonistas de los receptores β, como el propranolol, disminuye el gasto cardiaco; la resistencia periférica aumenta de manera proporcional para conservar la presión arterial como resultado del bloqueo de los receptores β2 vasculares Tienen efectos importantes en el ritmo y el automatismo del corazón. Los efectos de los antagonistas de los receptores β en el aparato cardiovascular se manifiestan con mayor nitidez durante el ejercicio dinámico. Antagonistas de los receptores β disminuyen los efectos de las catecolaminas sobre los factores determinantes del consumo de oxígeno por el miocardio. Actividad como antihipertensores los receptores β no disminuyen la presión arterial, si ésta es normal, si en personas hipertensas. propranolol es más intenso en personas con concentraciones más altas de renina plasmática. pindolol es un antihipertensor eficaz ejerce escaso o nulo efecto en la actividad de la renina. Aparato respiratorio Los antagonistas de los receptores β no selectivos como el propranolol bloquean los receptores β2 en músculo de fibra lisa de bronquios. en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica dicho bloqueo puede causar broncoconstricción que a veces es letal antagonistas con selectividad por β1 o aquellos con actividad simpaticomimética intrínseca tienen menor capacidad que el propranolol para intensificar la resistencia de las vías respiratorias en asmáticos, habrá que usarlos sólo con gran cautela, si es que se usan, en personas con enfermedades broncoespásticas. Efectos metabólicos Los antagonistas de los receptores β modifican el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Los bloqueadores β no selectivos pueden hacer que el paciente se tarde más en recuperarse de la hipoglucemia en la DM insulinodependiente tipo 1 Si conviene el uso de un fármaco de esa categoría es preferible un antagonista β1, porque hay menos posibilidades de retrasar la recuperación de la hipoglucemia. Disminuyen la liberación de acidos grasos del tejido adiposo. Los antagonistas no selectivos reducen el HDL. Incrementan el LDL, tambien los trigliceridos. Propanolol y atenolol incrementan la [trigliceridos]

22 A NTAGONISTAS NO SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS Β PropranololNadololTimololPindolol

23 P ROPRANOLOL prototipo ú til de este g é nero de f á rmacos. Interact ú a con los receptores β 1 y β 2 con igual afinidad. No tiene actividad simpaticomim é tica intr í nseca. No bloquea los receptores α. Es muy lip ó filo y se absorbe casi por completo despu é s de la administraci ó n oral. Gran parte es metabolizado en el h í gado. Solo el 25% llega a la circulaci ó n general. Desventaja: con el paso del tiempo hay que incrementar su dosis. Penetra con facilidad en el SNC. 90% del f á rmaco en la circulaci ó n est á unido a prote í nas plasm á ticas. Semivida: breve, cerca de 4 h. Su efecto antihipertensor dura lo suficiente como para administrarse dos veces al d í a, en algunos pacientes. Se han creado presentaciones de propanolol de liberaci ó n sostenida para que persistan durante 24 h. Se usa para tratar Hipotension, Angina de pecho, arritmias/taquicardias supra ventriculares, arritmias/taquicardias ventriculares, contracciones ventriculares prematuras, taquiarritmias inducidas por digit á licos, infarto del miocardio, feocromocitoma, temblor esencial y para la profilaxia de la migra ñ a. Administraci ó n I.V para tratar las arritmias letales o en pacientes anestesiados. Dosis: 1 a 3 mg.

24 NADOLOL antagonista de acci ó n prolongada. Igual afinidad por β 1 y β 2. Caracter í stica peculiar: semivida relativamente larga, de unas 20 h. Para tratar la hipertensi ó n y la angina de pecho. Indicaciones no incluidas: profilaxia de la migra ñ a, temblores parkinsonianos y hemorragia de varices en la hipertensi ó n porta. Muy soluble en agua. Se le absorbe en forma incompleta en los intestinos. Biodisponibilidad: cercana al 35% No es metabolizado en forma extensa, se le excreta en gran medida intacto por la orina. Se administra una vez al d í a. Se puede acumular en personas con insuficiencia renal, en quienes habr á que disminuir las dosis.

25 T IMOLOL potente antagonista no selectivo de los receptores β. No posee actividad simpaticomimética intrínseca ni estabilizadora de membrana. Se utiliza en casos de hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo al miocardio y para evitar la migraña. En oftalmología: usado para tratar el glaucoma de ángulo abiertoy la hipertensión intraocular. Se absorbe bien desde el tubo digestivo. Metabolizado de forma extensa por CYP2D6 en el hígado. En la orina aparece solo una cantidad mínima del fármaco original, sin cambios. Semivida: 4 h Efectos adversos en pacientes susceptibles como los asmáticos o los que tienen ICC.

26 P INDOLOL antagonista no selectivo de receptores β Posee actividad simpaticomimética intrínseca. Escasa liposolubilidad. Se usa para tratamiento de la angina de pecho y la hipertensión. Puede ocasionar disminuciones menores de la FC y PA del sujeto en reposo. Pueden ser preferibles como antihipertensores en personas que muestran propensión a bradicardia. Bloquean la aceleración de la FC y el aumento del gasto cardiaco inducidos por el ejercicio. Absorción, destino y eliminación Después de la administración oral, se absorbe casi por completo. Su biodisponibilidad es alta. La mitad del Pindolol termina por ser metabolizada en el hígado. Los principales metabolitos son derivados hidroxilados que más tarde son conjugados con glucurónido o sulfato para su excreción por los riñones. El resto de fármaco se excreta sin modificación por la orina. Semivida: 4 h Su eliminación disminuye en personas con insuficiencia renal.

27 A NTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS CON SELECTIVIDAD Β 1 MetroprololAtenololEsmolol AcebutololBisoprololBetaxolol

28 MetoprololAtenololEsmolol Después de la administración oral, se absorbe casi por completo. Administracion 1 vez al dia No posee efecto simpaticomimético intrínseco. Muy hidrófilo. Grado limitado penetra al SNC Su acción comienza de manera rápida, pero dura muy poco. Se administra IV Metabolizado en el hígado, principalmente por la enzima CYP2D6, solo el 10% se expulsa sin cambios por la orina. Absorbido de manera incompleta (50%) Gran parte llega a la circulación general. Se excreta en gran medida sin cambios en la orina. Se acumula en individuos con insuficiencia renal. Excretado por la orina. Semivida: 3 a 4 h, en personas que CYP2D6 no realiza metabolismo adecuado hasta 7 a 8 h, tienen cinco veces mayor peligro de sufrir RAM Biodisponibilidad pequeña, cerca del 40% por el metabolismo de primer paso Semivida: de 5 a 8 h. Más larga que la del Metroprolol. Semivida: 8 min Volumen de distribución aproximado: 2 L/kg Semivida de Acido carboxílico (metabolito de Esmolol, poca potencia): 4 h Usos: se ha usado en hipertensión esencial Angina de pecho. Taquicardia. Insuficiencia cardiaca. Sincope vasovagal. Usos: hipertensión Cardiopatía coronaria. Arritmias. Angina de pecho. Enf. De graves Se utiliza en pacientes durante operaciones para evitar taquicardia No usa: pacientes bradicárdicos y en insuficiencia cardiaca descompensada

29 AcebutololBisoprololBetaxolol Moderada actividad simpaticomimética intrínseca y desestabilización de membrana. Posee propiedades lipófilas Cruza la BHE. No efecto negativo en lípidos séricos Antagonista altamente selectivo de β 1 se absorbe muy bien Se absorbe bien. Metabolizado hasta metabolito activo, diacetolol Se absorbe bien después de administración oral. Biodisponibilidad: 35 a 50% Semivida: 3 h. diacetolol: 8 a 12 h Se elimina en la orina. Biodisponibilidad: 90% Se elimina por excreción renal (50%) Semivida: 11 a 17 h Biodisponibilidad alta. Semivida: 14 22 h Usos: hipertensión. Arritmias ventriculares y auriculares. IAM Síndrome de Smith-Magenis Usado para tratar la hipertensión. Efectos adversos: mareo, bradicardia, hipotensión y fatiga. Usos terapéuticos: hipertensión. Angina de pecho. Glaucoma.

30 A NTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES Β CON EFECTOS CARDIOVASCULARES ADICIONALES ( BLOQUEADORES Β DE LA “T ERCERA GENERACIÓN ”) Labetalol Carvedilol BucindololCeliprolol Nebivolol

31 LabetalolCarvedilolBucindolol 4 isomeros (R.R, R.S, S.R, S.S) Administración oral, para la hipertensión crónica. IV, para urgencias hipertensivas. Su uso se ha relacionado con el daño hepático Semejante al Labetalol, bloquea receptores β 1, β 2 y α 1. Tiene efectos antioxidante y antiinflamatorio. Estabiliza la membrana. Produce vasodilatación Débiles propiedades de bloqueo α 1. Aumenta la fracción de expulsión sistólica del VI. Disminuye la resistencia periférica, por lo que se reduce la poscarga. Incrementa el nivel plasmático de HDL. No modifica TG en sangre. Su acción comienza de 2 a 5 min después de su administración IV. Después de la administración oral se absorbe con rapidez. Concentraciones máximas: 1 a 2 h Biodisponibilidad: 20 a 40% Metabolizado rápida y extensamente en el hígado. Se excreta por la orina. Semivida: 8 h Semivida del isómero R,R (dilevalol): 15 h Es muy lipófilo. Fijación a proteínas: mayor del 95% Se metaboliza de forma extensa en el hígado, por las enzimas CYP2D6 y CYP2D9. Semivida: 7 a 10 h Se absorbe bien después de administración oral. Fijación a proteínas: 87% Se metaboliza en el hígado de manera extensa. Semivida: 8 h Uso para Hipertension y Urgensias Hiprtensivas. uso contra la hipertensión, ICC y la disfunción del ventrículo izquierdo después del infarto al miocardio. Disminuye factores de mortalidad de origen cardiovascular

32 CeliprololNebivolol Poco liposoluble Débiles efectos vasodilatadores y broncodilatadores. Reduce la FC, PA. Actividad vasodilatadora endotelial mediada por NO. Tiene propiedades antioxidantes y efectos neutrales o favorables en el mecanismo de CHO y lípidos. Disminuye la presión arterial. No afecta los lípidos séricos. Puede incrementar la sensibilidad a insulina. Biodisponibilidad: 30 a 70%, después de administración oral. Niveles plasmáticos máximos aparecen de 2 a 4 h Su mayor parte no es metabolizado Se excreta sin cambios en la orina y heces. No experimenta metabolismo de primer paso. Mecanismo predominante de excreción es renal. Es lipófilo Metabolizado por la enzima CYP2D6. Se usa para tratar la hipertensión y la angina de pecho.Aprobado para el tratamiento de hipertensión. Se administra en forma de racemato.

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