PANCREAS ENDOCRINO Bqca Esp Miryan López -2015.

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1 PANCREAS ENDOCRINO Bqca Esp Miryan López -2015

2 PANCREAS 20 cm 80 gramos

3 Islotes de Langerhans Acinos pancreáticos

4 Islotes de Langerhans Células α: glucagon( 25 %)….. Grelina?
( de islotes que representan 1-2% de la masa de células pancreáticas) Células α: glucagon( 25 %)….. Grelina? Células β: insulina y amilina( 60%) Células δ :somatostatina (10%) o gastrina Células F o PP :polipéptido pancreáticola actividad de estas células no está ligada entre ellas ni con las células alfa y beta Células G: gastrina

5 Acción paracrina: uniones GAP
+ glucagon insulina - + - - Polipéptido pancreático somatostatina - La insulina suprime la secreción de glucagón. El glucagón estimula la secreción de insulina y SS (acción paracrina) y cada una de ellas es capaz de suprimir su propia secreción (acción autocrina). La inervación simpática y parasimpática también ejerce acciones sobre el islote

6 INSULINA La insulina tiene un destacado rol en la regulación metabólica. Se le define como una hormona anábolica (promueve el depósito de sustratos energéticos y la síntesis de proteínas). El aumento de secreción luego de una comida, induce una vasodilatación que facilita la distribución de sustratos hacia los tejidos. Si bien sus efectos son más evidentes en la regulación de la homeostasis de la glucosa, tiene un papel fundamental en la metabolización de aminoácidos, ácidos, grasos, cetoácidos y lipoproteínas.

7 Síntesis de insulina Gen en brazo corto del Cromosoma 11
Retículo endoplásmico: Se sintetiza como una cadena PM 11500 Golgi: PM 9000. PM aminoácidos. Las moléculas de insulina forman en presencia de Zinc, cristales hexaméricos de insulina, forma en la que suelen almacenarse en las células B. Vida media: 5 a 8 min

8 El péptido C y la insulina se secretan en cantidades equimoleculares
El péptido C no tiene acción biológica. La medición de las concentraciones de péptido C es una buena expresión de la síntesis y secreción de insulina, lo que se puede medir aún en los pacientes que reciben insulina exógena, ya que esta última no tiene reacción cruzada con el péptido C. Pequeñas cantidades de proinsulina son secretadas- activ 7 – 8 %. La insulina muestra mínima variedad de especie (la porcina difiere en un aminoácido)

9 PM 5808-

10 Receptor de insulina (PM360000)
El número de receptores esta contrarregulado en forma negativa por la concentración de insulina. La exposición a concentraciones altas de catecolaminas, glucagon, hormona crecimiento, corticoides, estrógenos, progesterona y lactógeno placentario aumenta la secreción de insulina

11 receptores de membrana con actividad enzimática

12 Receptor de insulina En condiciones de no estímulo, las
subunidades α ejercen un papel regulador sobre las subunidades β, inhibiendo la capacidad del receptor para autofosforilarse. La autofosforilación aumenta 20 a 30 veces la actividad cinasa papel regulador pero no en la señalización del receptor

13 Agregación . Es esencial para que se manifieste la acción hormonal . No requiere energía 1 Internalización 2 . Requiere energía . No es imprescindible para que ocurra la acción 3 La respuesta insulínica es elevada en la infancia y adolescencia

14 Mecanismo de acción Dos vías principales de transducción son activadas por acción de la insulina: la vía de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas) la vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)

15 Vía de señalización de las MAP cinasas
vía por la que la insulina ejerce regulación de la síntesis de proteínas y de la expresión genética Factor recambiador de nucleótidos de Guanina La asociación a Shc une al complejo Grb2/SOS Las MAP cinasas tienen como sustratos factores de transcripción y cinasas que participan en la regulación de la expresión genética pero NO en la regulación del transporte de glucosa MAPcinasas Cinasa de las MAP cinasas

16 Vía de señalización de la PI3K
Vía por la que la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo de la glucosa y de lípidos Los IRS al ser fosforilados se convierten en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2 (de homología al dominio 2 de la proteína Src) Cinasas de Ser

17 Vía de señalización de la PI3K: transporte de glucosa
AS160 en su estado no fosforilado regula negativamente proteinasG Rab

18 Transporte de glucosa Existe evidencia reciente de translocación que involucra NO durante la contracción y activación de la enzima guanilato ciclasa

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20 Transportadores de glucosa
Familia de los Gluts, que según la homología de la secuencia primaria se subdividen en : clase I (Glut1,2,3 y 4), clase II (5,7,9 y 11), clase III(6,8,10,12 y 14) Familia de los co- transportadores Na/ glucosa (SGLT): 6 isoformas

21 Transportadores de glucosa
SGLT 6 miembros

22 Transporte de glucosa

23 14 miembros glut La insulina no regula el transporte de glucosa en: cerebro (excepto pituitaria y núcleo ventral, ventromedial y amígdala del hipotálamo), glóbulos rojos, riñón, intestino, cristalino ocular

24 Características de los transportadores de glucosa
isoforma monosacáridos que transporta localización SGLT1 glucosa, galactosa Ileon, segmento S3 del túbulo proximal SGLT2 glucosa túbulo contorneado proximal SGLT3 glucosa /baja afinidad SNC, musc esquelético sensor SGLT4 y 5 intestino delg, riñón, su función en humanos se desconoce SGLT6 Relacionado con convulsiones infantiles Glut1 eritrocito/cerebro Glut2 Hígado, riñón cel beta del páncreas, intest delg glucosensor Glut3 glucosa , de mayor afinidad cerebro.. feto, placenta Su bloqueo: muerte fetal Glut4 glucosa, alta afinidad Musc esquelético, cardiaco, tej adiposo Dependiente de insulina Glut5 fructosa Intestino, túbulos seminíferos Glut6 glucosa, baja afinidad Cerebro, tej linfoide Glut7 error Glut8 Testículos, blastocitos, cerebelo, hipocampo,bazo, prostat, int delgado, corazón, cerebromusq esq Glut9 Riñón, hígado placenta ,intest delgado, leucocitos, pulmón Glut10 Hígado, páncreas, musc esquelético, cardiaco, cerebro, pulmón, placenta DBT2? Glut11 intestino Glut12 Músculo, próstata Semejante al glut 4 Glut13 mioinositol y glucosa Células gliales del SNC Glut14 testículos

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26 Exceptuando cerebro, hematíes, túbulos renales, mucosa gastrointestinal y músculo esquelético en movimiento, el resto de los tejidos son sensibles a la acción insulínica, aunque el efecto mas potente se observa en hígado, músculo esquelético en reposo y tejido adiposo

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28 Efectos biológicos de la insulina
A.SOBRE EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Reduce la velocidad de liberación de glucosa hepática - inhibe la glucogenólisis - estimula la síntesis de glucógeno (glucogenosintetasa +,fosforilasa -) - estimula la captación de glucosa (fosfofructokinasa) - estimula la glicólisis - inhibe la gluconeogénesis al reducir la móvil de ac.gr del tej adiposo Aumenta la velocidad de captación de glucosa en los tej. insulinosensibles - estimulando el transporte de glucosa a través de la membrana plasmática - reduciendo los niveles de ac. grasos libres del plasma Glut4 Glut4 Glut2

29 Efectos biológicos de la insulina
B. SOBRE EL METABOLISMO DE LOS LIPIDOS - reduce la velocidad de liberación de ac. grasos libres del tej. adiposo (Lipasa HS -) - estimula la conversión de ac. grasos en TGS en hígado(LPL +) C. SOBRE EL METABOLISMO DE LAS PROTEINAS - estimula el transporte de aminoácidos a través de la membrana en hígado y músculos - estimula la biosíntesis de proteínas (aumenta traducción del ARN y transcripción de ADN) y reduce la liberación de aminoácidos del músculo (inhibe catabolismo proteínas) - inhibe gluconeogenia

30 Efectos biológicos de la insulina
D. SOBRE EL TRANSPORTE DE IONES. -aumento de la actividad de la bomba Na/K (hiperpolarización) -estimula actividad del intercambiador Na+/H+ …alcalinización E. SOBRE EL CRECIMIENTO Y DESARROLLO: actúa en forma sinérgica con hormona de crecimiento F. VASODILATACION: - liberación de ON (estim la oxido nítrico sintetasa endotelial) - al activar la bomba Na-K… se estimula la extrusión de Ca por el intercambiador Na –Ca (relajación vascular) G. RETENCIÓN RENAL DE SODIO: estimula la reabsorción de Na+ en la nefrona distal (asa asc. gruesa y túbulo distal). H. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: papel en la región ventromedial del hipotálamo posiblemente en el "centro de la saciedad", inhibiendo la liberación de neuropéptido Y. La insulina y la leptina disminuyen el apetito.

31 Somatomedinas o IGF Acciones:
Hormonas proteicas similares a la insulina que se secretan en hígado y probablemente riñón: IGF-1 IGF-2 Su secreción es estimulada por GH (hormona de crecimiento) y también insulina, hormonas tiroideas, estradiol o testosterona La desnutrición es inhibidor Las somatomedinas inhiben la secreción de GHRH (factor liberador de hormona de crecimiento) y estimulan la secreción de somatostatina Acciones: IGF-1: estimula condrocitos y proliferación celular IGF-2: aumenta tamaño de : hígado, riñón, páncreas, intestino, gl suprarrenales, paratiroides, tej muscular y cardiaco

32 Factores que influyen en su liberación
estímulo inhibición glucosa Aminoácidos: Arginina, alanina, glicina Hormonas peptídicas gastrointestinales (GIP), y GLP1 (incretinas) Secretina, gastrina, CCC prostaglandinas Glucagon, hormona de crecimiento, estrógenos, hormonas tiroidea Adrenomedulina leptina, cortisol somatostatina Estimulación beta adrenérgica Estimulación alfa adrenérgica AMPc, teofilina, sulfonilureas, salicilatos Estimulación parasimpática El efecto neto de la estimulación simpática es la inh de la secreción de insulina

33 INSULINOSECRECIÓN Transporte de la glucosa al interior de la célula
Metabolismo de la glucosa en el interior de la célula. Aumento de la relación ATP/ADP El ATP cierra los canales del K sensibles al ATP La despolarización abre los canales del Ca sensibles al voltaje. El aumento del Ca intracelular produce la secreción de insulina.

34 Secreción de insulina Se ha demostrado que esta respuesta bifásica
es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa Secreción media: 10 uU/ml En ayunas o ejercicio menor a 10 uUI/ml , después de una comida: 100 uU/ml La concentración en circulación porta es mucho mayor (glutatión-insulina transhidrogenasa (GIT)

35 RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina es un estado patológico en el que las células que ordinariamente responden a la insulina dejan de hacerlo. Los individuos con resistencia a la insulina están predispuestos al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), además de asociárseles frecuentemente con un número importante de desordenes de salud entre los que se encuentran la obesidad, la hipertensión, infección crónica y enfermedades de tipo cardiovascular.

36 DIABETES.CLASIFICACIÓN
Diabetes Mellitus tipo I (DM1): diabetes juvenil o insulinodependiente, % de los diabéticos . Destrucción de las células β mediada por autoinmunidad. Marcadores : autoanticuerpos contra las células β, contra insulina,anti glutamato descarboxilasa (GAD), etc. Poseer alelos HLA-DR/DQ puede ser predisponente o protector. Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2): no insulinodependiente o diabetes del adulto, % de los diabéticos. Resistencia a la insulina y usualmente, deficiencia relativa de insulina. La obesidad por causa insulinorresistencia (IR). Algunos individuos no s obesos presentan un porcentaje de grasa corporal abdominal. La DM 2 suele estar sin diagnosticar durante años porque la hiperglucemia se desata lentamente. El riesgo de desarrollar esta falta de actividad física.

37 CLASIFICACIÓN Otros tipos específicos de diabetes
1. Defectos genéticos de la función de lascélulas beta (Cr12, HNF-1a (MODY3), Cr7, glucocinasa (MODY2) ,Cr20, HNF-4a (MODY1), Cr13, factor promotor de insulina -1 ,etc. 2. Defectos genéticos en la acción de la insulina(Resistencia a la insulina tipo A,Leprechaunismo, Síndrome de Rabson-Mendenhall, Diabetes lipoatrófica 3. Endocrinopatías: Pancreatitis, Neoplasia, Fibrosis quística, Hemocromatosis,Pancreatopatía fibrocalculosa..,Síndrome de Cushing, Glucagonoma, Feocromocitoma, Hipertiroidismo, etc 4. Diabetes inducidas por drogas: Vacor, Pentamidina,Ácido nicotínico ,Glucocorticoides, Hormona tiroidea, Diazóxido, ß-adrenérgicos, Tiazidas, interferón-γ, etc 5. Infecciones: algunos virus: Rubéola congénita, Citomegalovirus, etc 6. Otros síndromes genéticos: Down, Klinefelter, Turner, Prader-Willi , etc Diabetes mellitus gestacional: desarrollada durante el embarazo Los pacientes con cualquier forma de diabetes pueden requerir tratamiento con insulina en algún momento de su enfermedad, lo que no significa, por sí mismo, clasificar al paciente

38 En quienes se debe diagnosticar diabetes
En quienes se debe diagnosticar diabetes? Guía de Práctica Clínica Nacional sobre Prevención, Diagnóstico y Tratamiento de la DBT 2 1. En todos aquellos sujetos con una edad > 45 años. Si el resultado es normal debería repetirse cada 3 años. 2. El cribado deberá realizarse a edades inferiores o con más frecuencia (anual) en los siguientes sujetos: -­ obesos (IMC ≥ 27 kg/m2 o peso ≥ 120% del peso ideal) ­- familiares de primer grado de sujetos con diabetes; ­- historia clínica de DG o macrosomía; ­- historia clínica de hipertensión arterial; ­- valores de cHDL ≤ 35 mg/dl y/o triglicéridos ≥ 150 mg/dl, y ­- alteraciones previas de la homeostasis de la glucosa en forma de TDG o GAA.

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40 Amilina La amilina es una hormona neuroendócrina (37 aminoácidos), secretada por el páncreas como parte del sistema endócrino y luego viaja a través de la circulación sanguínea a su sitio de acción, el cerebro. La amilina (en terminología anglosajona, islet amyloid polypeptide [IAPP]) es cosecretada con la insulina por la célula ß-pancreática en respuesta a los mismos estímulos secretagogos La relación entre la secreción de insulina y amilina es 100:1. La función primordial de la amilina es prevenir los denominados “picos” de glucosa, inmediatamente después de las comidas (regula la rapidez con la cual la glucosa alcanza la circulación sanguínea). La amilina funciona de la siguiente manera: - Disminuye el apetito, actuando directamente en el cerebro durante la fase de digestión de los alimentos. - Disminuye el vaciado gástrico e inhibe la secreción de enzimas digestivas, con lo cual reduce la disponibilidad de glucosa para su transporte a la sangre. - Disminuye la producción de glucagón y, de esta manera, reduce el paso de glucosa a la sangre.

41 Glucagón El glucagón es una hormona catabólica . Sus niveles se elevan
Polipétido de 29 aminoácidos PM 3485 El glucagón es una hormona catabólica . Sus niveles se elevan durante la períodos de ayuno y las reservas de nutrientes (glucógeno, grasa, proteínas) almacenadas se mobilizan para servir como fuente de energía

42 Vida media 6 min . Péptidos derivados del proglucagon se encuentran en pancreas, cerebro y tracto gastrointestinal ( glicentin o enteroglucagon, GRPP-glicentin-related pancreatic peptide, GLP1 y GLP2: péptidos simil glucagon, , (OXM) oxyntomodulin Esta estructura es semejante en todos los mamíferos estudiados excepto cerdos de Guinea Glucagón sérico= 30 a 40 % pancreático y el resto intestinal

43 Mecanismo de acción del glucagón
Se activa AC …. ↑ AMPc…. activa la proteina reguladora de la proteinquinasa …. activa la proteinquinasa (PKA)… La PKA activa tiene como función la fosforilación de residuos de serina y treonina en diversas proteínas, desencadenado la activación de vías metabólicas cuyo propósito es el de aumentar los niveles de glucosa en sangre

44 Efectos biológicos del glucagón
SOBRE EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Aumenta la velocidad de liberación de glucosa hepática a. glucogenólisis hepática b. gluconeogénesis hepática 2. Disminuye la captación de glucosa en músculo y tejido adiposo indirectamente al aumentar los ácidos grasos libres en suero

45 Efectos biológicos del glucagón
B. SOBRE EL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS Promueve la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo a. porque estimula la lipasa hormono sensible b. estimula la lipolisis 2. Aumenta la oxidación de ácidos grasos en hígado C. SOBRE EL METABOLISMO DE LAS PROTEÍNAS 1. aumenta la actividad del ciclo de la urea 2. aumenta la captación de derivados gluconeogénicos (alanina, glutamato, piruvato, lactato) D. SOBRE TRACTO GASTROINTESTINAL: altos niveles inhiben la motilidad intestinal E. SOBRE MIOCARDIO: aumenta la fuerza de la contracción

46 Factores que influyen en su liberación
Estimulación Inhibición Aminoácidos Glucosa Hormonas peptídicas gastrointestinales Catecolaminas Ácidos grasos libres Hormona de crecimiento Glucocorticoides Insulina Ejercicio intenso

47 Somatostatina En hipotálamo y tracto gastrointestinal
También se encuentra en tracto gastrointestinal, hipotálamo, retina, glándula tiroides Vida media 2 min

48 somatostatina estímulos Acciones inhibitorias

49 Polipéptido pancreático
La familia de polipéptido pancreático (PP) se compone de dos hormonas, polipéptido pancreático (PP) y el péptido tirosina-tirosina (PYY), como así como la hormona del sistema nervioso central neuropéptido Y (NPY). Cada uno de estos hormonas peptídicas contiene 36 aminoácidos tirosinas

50 El principal estímulo es la ingesta y se libera mayor cantidad cuanto mas calorías se ingieren
CCK, grelina motilina, secretina Estimulación adrenérgica El PP tiene un papel importante en la regulación de la saciedad (la sensación de estar lleno). En las personas obesas existe un reducido nivel de la secreción de PP en respuesta a la ingesta de alimentos, mientras que en la anorexia nerviosa hay una mayor liberación del PP tras el consumo de alimentos.

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52 Estudios de laboratorio
Para detección y diagnóstico Glucemia en ayunas POTG Hb glicosilada (HbA1C) Para control y seguimiento Glucemia en ayunas Glucemia postprandial Glucosurias cetonuria Fructosamina Hb glicosilada

53 PRUEBA ORAL DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA: POTG
Preparación del paciente: 1. Realizar actividad fisica habitual. (Ni reposo ni incremento de la actividad fisica que habitualmente desarrolla en los 3 dias previos) 2. Realizar una dieta libre: 3 días previos a la prueba el paciente deberá consumir un mínimo de 150 g/dia de hidratos de carbono. 3. No deberá estar recibiendo las siguientes drogas: corticoides, beta adrenérgicos. No comenzar en ese momento Terapia Anticonceptiva Oral. Deberá evitar 12 hs. antes (salvo indicación médica): · Gastrocinéticos (Mosapride, Metoclopramida, Domperidona) · Antidepresivos con efecto anticolinérgico (Olanzapina) · Benzodiazepinas (Diazepam, Bromazepam, Clonazepam) Anticolinérgicos 4. No deberá estar cursando cuadro agudo de: Sindrome Febril, enfermedades infecciosas, enfermedades del Aparato Digestivo (vómitos, diarrea, Sindrome de Mala Absorción),traumatismo agudo, etc. No debe estar internado, inmovilizado o desnutrido.

54 b. Metodología: 1. Ayuno de 8 a 12 hs. La ultima comida no debe ser después de las 00:00 hs. Puede ingerir agua. 2. Extracción de sangre por punción venosa. 3. Previo a la administración de la glucosa, determinar la glucemia basal. De ser mayor a 126 mg/dl no se debe continuar con la prueba con fines diagnósticos. 4. Administrar: 4.1. Adultos: 75 g de glucosa anhidra (o su equivalente 82,5 g de glucosa monohidratada) en 375 ml de agua. En todos estos casos la solución final debe ser al 20%. 4.2. Niños hasta 12 años: 1,75 g de glucosa anhidra por kg de peso o su equivalente (no debe superar los 75 g de glucosa) 5. Debe tomarse la solución de glucosa en NO más de 5 minutos aproximadamente. Extracción a los 120 min., a partir del comienzo de la ingesta

55 c. Observaciones: • No ingerir alimentos , no tomar mate,te o café, ni fumar durante la prueba. • Permanecer en reposo a temperatura ambiente confortable. • Inicio de la prueba: entre las 07–09 hs. (respetando ritmo circadiano contrainsular) • La determinación de la glucemia se deberá realizar en plasma obtenido con EDTA como anticoagulante y el fluoruro de sodio como inhibidor de la glucolisis por parte de los eritrocitos. Este plasma deberá ser separado dentro de los 5 minutos de efectuada la extracción. La PTOG se suspende si hay vómitos en cualquier momento de la prueba

56 Valores de referencia Normal IG GAA Diabetes Gluc ayunas
mg/dl < 110 o < 100 (ADA) ≤ 125 ≥ 126 2 veces Gluc 2 h (POTG) < 140 ≥ 200 en cualquier momento del día con síntomas HbA1C % < 5 Prediabetes: 5,7-6,4 ≥ 6,5% en cualquier momento del día y no requiere ayuno

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58 Diagnóstico de diabetes gestacional
A todas las embarazadas se le solicitará una GA en la primera consulta3: - Si el nivel de la primera GA es <100 mg/dl se considera normal y se debe realizar una PTOG entre las semanas 24 y 28 de gestación. - Si el resultado de la primera GA es >100 mg/dL, se debe realizar una nueva determinación dentro de los 7 días, con 3 días previos de dieta libre. Si la segunda GA es <100 mg/dl, se debe realizar PTOG sin tener en cuenta la edad gestacional. Si el valor de glucemia a las 2hs es <140 mg/dl se considera normal y la prueba se debe repetir en la semana que corresponda (24-28 ó ). Si, por el contrario, la segunda GA continúa con un valor > 100 mg/dl se diagnostica DMG. - Si la PTOG realizada entre las semanas 24 y 28 está alterada se diagnostica DMG. - Si la PTOG es normal y la paciente tiene factores de riesgo para el desarrollo de DMG, esta debe repetirse entre las semanas 31 y 33 de gestación. Si este estudio está alterado se diagnostica DMG

59 Diagnóstico de DMG: OSM
• 2 valores de glucosa plasmática en ayunas >100mg/dL. • Valor de glucosa plasmática a los 120 minutos de la PTOG >140mg/dL. Según ADA Glucosa en ayunas >92 mg/dL, Glucosa a la hora >180 mg/dL Glucosa a las dos horas >155 mg/dL

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