Debate: Uso de glucocorticoides en el manejo de shock séptico En contra Abigail González Castellón A82711 Xiomara Moya Conejo A94302 Monserrath Solís Vargas A86258 Yulian Rojas Mora A65000

Introducción 2% -20% de los pacientes hospitalizados Incidencia de shock séptico es cada vez mayor Población en riesgo Personas mayores Pacientes con múltiples comorbilidades Pacientes inmunodeprimidos: Trasplantados hospitalizados Sligl, W. et al. (2009) Clinical Infectious Diseases 49: 93-101

Introducción Tasa de mortalidad reportada de 36% - 61%. Procurar una administración temprana y adecuada de la terapia antimicrobiana Control del foco infeccioso y soporte de órganos (incluyendo la ventilación mecánica y la terapia de reemplazo renal) Terapias complementarias Sligl, W. et al. (2009) Clinical Infectious Diseases 49: 93-101

Reversión del shock séptico Administración GC Eficacia Mortalidad Reversión del shock séptico Efectos adversos asociados a la administración de glucocorticoides

Mortalidad

Shock séptico + Glucocorticoides = ¿Mortalidad?

Criterios de exclusión: “Low-Dose Hydrocortisone Therapy Attenuates Septic Shock in Adult Patients but Does Not Reduce 28-Day Mortality: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials” 8 Estudios Criterios de exclusión: Estudios pediátricos Uso de altas dosis de esteroides Uso de un esteroide diferente a hidrocortisona Sin aleatorización o grupo control.

Definiciones Shock séptico: La sepsis con: Hipotensión a pesar de la reanimación adecuada con líquidos. Presencia de alteraciones de la perfusión que pueden incluir, pero no se limitan a: Acidosis láctica Oliguria Alteración aguda en el estado mental. Los pacientes que están recibiendo agentes inotrópicos o vasopresores pueden no estar hipotensos en el momento en que se valoran las anomalías de perfusión. Bone, C. et al. (1992) Chest, 101:6 (1644-1655).

Definiciones Dosis baja de hidrocortisona: Dosis diaria de hidrocortisona ≤300 mg.

Wang, C. & et al Anesthesia & Analgesia, 2014, 118(2):346-357 Los resultados indicaron que el tratamiento con dosis bajas de hidrocortisona no redujo la mortalidad a los 28 días. Wang, C. & et al Anesthesia & Analgesia, 2014, 118(2):346-357

Sligl, W. et al. (2009) Safety and efficacy of corticosteroids for the treatment of septic shock: A systematic review and meta-analysis. 8 estudios. Corticoesteroide usado más comúnmente: Hidrocortisona (200-300 mg por día en varias dosis). Duración de la terapia: 5-11 días. El empleo de corticoesteroides no resultó en diferencias estadísticamente significativas en términos de mortalidad general entre el grupo tratado y el placebo, esto independientemente de la capacidad de respuesta suprarrenal. RR de 1,00; 95% CI, 0.84 - 1.18.

Mortalidad a 28 días en pacientes con sepsis severa y shock séptico Ensayos randomizados (n=2138) Pacientes tratados: 35,3% Control: 38,5% RR, 0,84; IC 95%, 0,71 a 1,00; P = 0,05 Ensayos cuasi-randomizados Pacientes tratados: 23,1% Control: 19,2% RR, 1,05; IC 95% 0,69 a 1,58; P = 0,83 Djillali Annane, MD et al. (2009) JAMA, Vol 301, No. 22: 2362-2375

Mortalidad a 28 días en pacientes con sepsis severa y shock séptico Tratamiento prolongado de corticoesteroides a dosis bajas: Tratados 37,5% vs control 44,1% RR, 0,84; IC 95%, 0,72 - 0,97; P = 0,02 Uso de altas dosis de corticoesteroides en ciclo corto: Tratados 33,2% vs control 31,5% RR, 0,94; IC 95%, 0.69-1,30 Djillali Annane, MD et al. (2009) JAMA, Vol 301, No. 22: 2362-2375

Resultados estadísticamente no significativos No se puede demostrar que el uso de corticoesteroides reduce mortalidad a 28 días en sepsis severa o shock séptico. Djillali Annane, MD et al. (2009) JAMA, Vol 301, No. 22: 2362-2375

CORTICUS (The Corticosteroid Therapy of Septic Shock) MORTALIDAD A LOS 28 DÍAS Respuesta a la corticotropina Negativa Positiva Hidrocortisona (50mg) 39,2% 28,8% Placebo 36,1% 28,7% P = 0,69 P = 1,00 En resumen, este estudio NO MOSTRÓ NINGÚN BENEFICIO EN LA SOBREVIDA de los pacientes en shock séptico tratados con corticoesteroides. Charles L. Sprung, M.D. et al. (2008). N Engl J Med;358: 111-24

Reversión del shock

Reversión del Shock Estado estable de la presión arterial sistólica (> 90 mm de Hg) durante un período de 24 horas o más sin apoyo vasopresor o transfusión Wang, C. et al. (2014) Anesthesia and Analgesia, 118:2 (346-357).

Reversión del Shock Siete ensayos publicados desde 1997 reportan un efecto consistente de mejoría significativa en la reversión del shock séptico. La severidad de la enfermedad no influencia los efectos de los esteroides en la reversión del shock. No obstante, dos estudios publicados antes de 1989 mostraron efectos contrarios con altas dosis de esteroides en la reversión del shock (sin significancia estadística). Minecci et al (2009). Clin Microbiol Infect.; 15(4): 308–318.

Reversión del Shock CORTICUS Aleatorizado, multicéntrico, doble ciego 251 pacientes para recibir 50 mgs de hidrocortisona intravenosa 248 pacientes a recibir placebo cada 6 horas durante 5 días. Dosis fue reducida gradualmente durante 6 días  Shock revierte más temprano, aumenta los días libres de vasopresores y aumenta la sensibilidad a las catecolaminas. Charles L. Sprung, M.D. et al. (2008). N Engl J Med;358: 111-24.

Reversión del Shock Annane et al (2009) Reversibilidad significativa del shock con el uso de esteroides a bajas dosis (300 mg/d) en adultos Tiempo de recuperación post reversión: los estudios han arrojado resultados variables, unos encontrando significancia a favor de la terapia con esteroides mientras que otros no han hallado diferencia alguna. Annane, D. et al. (2009) JAMA, 301:22 (2362-2375).

Reversión del Shock Dosis Si no se puede mantener la estabilidad hemodinámica las guías sugieren el uso de hidrocortisona IV a una dosis de 200 mg por día En la población pediátrica con shock séptico en los cuales se encuentra indicada la aplicación de esteroides (shock resistente a catecolaminas y/o con insuficiencia adrenal clásica o absoluta sospechosa o confirmada), se necesitan infusiones de hasta 50 mg/kg/día para lograr la reversión del choque a corto plazo. Dellinger, RP. et al. (2013) Society of Critical Care Medicine, 41: 582-637.

EFECTOS ADVERSOS

EFECTOS ADVERSOS ESTUDIADOS Superinfección (tendencia a padecer más infecciones) Sangrado gastrointestinal. Hiperglicemia. Hipernatremia. Debilidad muscular. Evento cerebrovascular. Infarto agudo de miocardio y las arritmias Isquemia periférica Trastornos psiquiátricos Annane, d. et al. (2002) JAMA, 288:7 (862-871). Annane, D. et al. (2009) JAMA, 301:22 (2362-2375). Charles L. Sprung, M.D. et al. (2008). N Engl J Med;358: 111-24.

Estudio Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock Hidrocortisona vs Placebo ↑ sobreinfecciones ↑ Hiperglicemia* e hipernatremia Nuevos episodios de sepsis y shock Debilidad neuromuscular? Charles L. Sprung, M.D. et al. (2008). N Engl J Med;358: 111-24.

Estudio Low-Dose Hydrocortisone Therapy Attenuates Septic Shock in Adult Patients but Does Not Reduce 28-Day Mortality … 7 vs 28 días de tratamiento Uso de dosis bajas Sangrado GI Sobreinfección Pequeño tamaño de la muestra Wang, C. et al. (2014) Anesthesia and Analgesia, 118:2 (346-357).

Estudio Corticosteroids in the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock in Adults Se observó hemorragia gastroduodenal (datos disponibles en 1594 pacientes) en 65 de 827 (7,9%) frente a 56 de 767 (7,3%) (RR, 1,12; 95% CI, 0,81 a 1,53; P = 0,50), sin heterogeneidad entre los estudios (I 2 = 0%). Sobreinfecciones (datos disponibles para 1917 pacientes) se observaron en 184 de 983 (18,7%) vs 170 de 934 (18,2%) (RR, 1,01; 95% CI, 0,82 a 1,25; P = 0,92), sin heterogeneidad entre los estudios (I 2 = 8%). Debilidad neuromuscular (datos disponibles para 811 pacientes) se observó en 4 de 407 (1%) vs 7 de 404 (1,7%) (RR, 0,63; 95% CI, 0,12 a 3,35; P = 0,58), con alguna heterogeneidad entre estudios (I2 = 30%). Por el contrario, la hiperglucemia (datos disponibles para 1434 pacientes) se observó en 385 de 745 (51,7%) frente a 314 de 689 (45,6%) (RR, 1,16; IC del 95%, 1.7 a 1.25; P 􏱮 0.001), sin heterogeneidad entre los estudios (I 2 = 0%). Hipernatremia (datos disponibles para 805 pacientes) se observó en 127 de 404 (31,4%) frente a 77 de 401 (19,2%) (RR, 1,61; IC del 95%, 1.26 a 2.6; P 􏱮 0,001), sin heterogeneidad a través de la estudios (I 2 = 0%). Annane, D. et al. (2009) JAMA, 301:22 (2362-2375).

Infusión continua de hidrocortisona vs administración en bolo = menor número de episodios de hiperglicemia.

Concluyendo Uso de esteroides para el manejo de shock séptico debe ser analizado con detenimiento ya que hay efectos adversos conocidos registrados en varias revisiones que, aunque varios no presentan un valor estadísticamente significativo, son causantes de morbilidad y en algunos casos de aumento en la mortalidad del paciente, consecuentemente se concluye que la decisión de administrar tratamiento con esteroides a un paciente séptico debe hacerse sobre una base individual, teniendo en cuenta la gravedad del paciente de la enfermedad y el riesgo de eventos adversos debido a la terapia.

La evidencia disponible no apoya el uso de dosis bajas de hidrocortisona como tratamiento de rutina en pacientes adultos con shock séptico (Wang, C. et al., 2014). Las nuevas guías internacionales para el manejo de sepsis severa y shock séptico sugieren que no es aconsejable el uso de hidrocortisona IV como un tratamiento para el paciente adulto con shock séptico si este presenta una adecuada resucitación con fluidos y se restaura la estabilidad hemodinámica con terapia vasopresora. Si no se puede mantener la estabilidad hemodinámica (o bien en la población pediátrica con shock resistente a catecolaminas y/o con insuficiencia adrenal clásica o absoluta sospechosa o confirmada) las guías sugieren el uso de hidrocortisona IV a una dosis de 200 mg por día Dellinger, RP. et al. (2013) Society of Critical Care Medicine, 41: 582-637.

Los meta-análisis han mostrado que el uso de esteroides (hidrocortisona) en dosis bajas colabora significativamente en la reversión del shock, no obstante, parece ser necesario la evaluación y consideración de otras variables que no hayn sido contempladas en la mayoría de estudios, dado que a pesar de ésta característica de efectividad, no se ha logrado mediante los mismos meta-análisis demostrar un aporte significativo en la mortalidad versus placebo.

La decisión de administrar tratamiento con esteroides a un paciente séptico debe hacerse sobre una base individual, teniendo en cuenta la gravedad del paciente de la enfermedad y el riesgo de eventos adversos debido a la terapia Minecci et al (2009). Clin Microbiol Infect.; 15(4): 308–318

Gracias por su atención!

Bibliografía Annane, d. et al. (2002) Effect of Treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA, 288:7 (862-871). Annane, D. et al. (2009) Corticosteroids in the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock in Adults. A Systematic Review. JAMA, 301:22 (2362-2375). Bone, C. et al. (1992) The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee: Definitions for Sepsis and Organ Failure and Guidelines for the Use of Innovative Therapies in Sepsis. Chest, 101:6 (1644-1655). Charles L. Sprung, M.D. et al. (2008). Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock. N Engl J Med;358: 111-24. Dellinger, RP. et al. (2013) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Society of Critical Care Medicine, 41: 582-637. Minecci et al (2009) The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis. Clin Microbiol Infect.; 15(4): 308–318. Sligl, W. et al. (2009) Safety and efficacy of corticosteroids for the treatment of septic shock: A systematic review and meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 49: 93-101. Wang, C. et al. (2014) Low-Dose Hydrocortisone Therapy Attenuates Septic Shock in Adult Patients but Does Not Reduce 28-Day Mortality: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Anesthesia and Analgesia, 118:2 (346-357).