Tratamiento de depresión: Riesgos y Beneficios de Antidepresivos Nuevos Universidad de Costa Rica Farmacología Clínica II Grupo 4 Nicole Fernández -Natalia Retana- Karolina Rojas -Gloriana Soto Profesor tutor: Dr. Estrada

Eficacia, tolerabilidad y Efectos Adversos

Fluoxetina vs ATC y otros ISRS No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la eficacia entre la fluoxetina y los ATC como clase. Si hubo una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la eficacia a favor de la sertralina, venlafaxina y mirtazapina sobre la fluoxetina. Paroxetina 28% de los pacientes suspende el medicamento después de 1 mes. 44%- 52 % lo suspenden después de 3 meses. 54% de los pacientes presenta algún efecto adeverso. Excepto fluvoxamina, que no es diferente de los ATC. Los ISRS se toleraron mejor que los ATC Con tasas significativamente más bajas de interrupción del tratamiento. La eficacia y la tolerabilidad de la fluoxetina se comparó con otros antidepresivos (tricíclicos, heterocíclicos y antidepresivos más nuevos) para el tratamiento agudo de la enfermedad depresiva. Se identificaron 132 ensayos controlados aleatorios. Al combinar los resultados de los ensayos se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia y la tolerabilidad entre la fluoxetina y algunos antidepresivos. Sin embargo, es difícil establecer conclusiones claras clínicamente significativas, y se necesitan datos más fiables acerca del perfil de seguridad de los antidepresivos. Sin pruebas más consistente, los investigadores sugieren que las decisiones de tratamiento se basen en consideraciones sobre la toxicidad del fármaco, la aceptación por parte del paciente y el coste. Cochrane Database of Systematic Reviews , 2005 Neuropsychiatric Disease and Treatment.  2014; 10: 1433—1438 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e

Eficacia y aceptabilidad Revisión de 117 ensayos controlados aleatorizados (25 928 ptes) que compararon eficacia y aceptabilidad del tratamiento en fase aguda de depresión mayor: Bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, mirtazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina y venlafaxina. Mirtazapina, venlafaxina, sertralina y escitalopram fueron significativamente más eficaces. Escitalopram y sertralina mostraron el mejor perfil de aceptabilidad. La reboxetina, fluvoxamina, paroxetina, y duloxetina fueron los fármacos menos eficaces y también los menos aceptables Reboxetina fue el menos eficas y menos tolerado de todos Lancet, 373 (2009), pp. 746–758

Comparó la eficacia y el perfil de efectos adversos de los fármacos. SNaRIs, NaSSAs, and NaRIs: new agents for the treatment of depression (Kent J, 2000) En cuanto a EFICACIA CLÍNICA, se puede observar lo siguiente: En estudios activos comparativos, en dosis de 182 mg, se pudo ver que venlafaxina era igual de efectiva que los antidepresivos tradicionales como imipramina a dosis de 176 mg. En estudios de doble ciego se observó que venlafaxina tenía la misma eficacia que fluoxetina. En cuanto a nefazodona, se vio que tenía una eficacia similar a los antidepresivos tricíclicos y a los IRS. En estudios comparativos control placebo, mirtazapina tiene eficacia similar a amitriptilina, clomipramina y doxepina, y es superior a trazodona. Mirtazapina es efectiva en el tratamiento de pacientes con depresión moderada a severa, mirtazapina vs placebo es superior y equivalente vs amitriptilina a 20 semanas, y es superior a amitriptilina a 2 años. En estudios de periodo corto, reboxetina tenía una eficacia similar a imipramina en dosis de 150-200 mg/día y fluoxetina 20-40 mg/día, y eficacia equivalente o superior a desipramina en dosis de 150-200 mg/día. Reboxetina es efectiva en el tratamiento de pacientes con marcada a severa depresión Comparó la eficacia y el perfil de efectos adversos de los fármacos. En cuanto a efectos adversos Venlafaxina tiene poca afinidad por receptores colinérgicos muscarínicos, receptores histamínicos, receptores adrenérgicos. Nefazodona tiene poca afinidad por receptores colinérgicos muscarínicos. Presentan poca afinidad por receptores histamínicos in vitro. Hipotensión ortostática, taquicardia, QT prolongado ocurren menos frecuentemente con nefazodona que con imipramina. Mirtazapina tiene poca afinidad por receptores muscarínicos colinérgicos y receptores dopaminérgicos, pero alta afinidad por receptores histamínicos, por lo que pueden dar sedación a BAJAS dosis. A dosis MAS ALTAS, el efecto estimulante noradrenérgico contrarresta el efecto histamínico de sedación, por lo que a dosis más altas se puede observar menos sedación. Reboxetina también tiene poca afinidad por receptores colinérgicos muscarínicos, histamínicos, y adrenérgicos. Es bastante bien tolerado y presenta menos efectos adversos que los antidepresivos tradicionales. Fármacos de nueva generación tales como venlafaxina, mirtazapina, reboxetina y nafazodona Antidepresivos clásicos como lo son los antidepresivos tricíclicos; y los inhibidores de recaptura de serotonina Kent J. (2000). SNaRIs, NaSSAs, and NaRIs: new agents for the treatment of depression. Lancet; 355: 911–18

Eficacia y tolerabilidad 2013: 20 estudios principales (6 comparaciones ISRS vs ATC), 2918 participantes, mayoría pacientes distímicos o doble depresión, >, 34-70 a, mayoría USA Eficacia y tolerabilidad = eficacia ambos grupos (distimia y D. crónica AAP) Diferente tolerabilidad ISRS>ATC Tasas de abandono ATC>ISRS ISRS opción #1 Efectos adversos ATC>ISRS sig menor ISRS vs placebo: = ATC vs placebo: tasas sig mayores

Eficacia y tolerabilidad 2000: 151 consultas de med general (bases de datos computarizadas), Reino Unido 1991-1996, 1310639 pacientes con prescripción de AD, 15 años , 96% ATC o ISRS Eficacia y tolerabilidad Adherencia > fluoxetina, paroxetina (EA /eficacia?) Eficacia en la práctica < reportada en estudios * 50% abando en 6 sem Fluoxetina, paroxetina:  tomados en tiempo terapéutico VS ATC Efectos adversos Fluoxetina, paroxetina  tasas de abando de Tx Adherencia ISRS > ATC Sertralina adherencia  ATC To investigate the patterns of current prescribing of antidepressants for the treatment of depression and compare TCAs with the newer SSRIs. fluoxetina y paroxetina aunque no pueden demostrar claramente si esto se debe a su mayor eficacia o menor cantidad de efectos adversos *Eficacia practica menor : dosis sub terapéuticas principalmente los antidepresivos tricíclicos

Eficacia y tolerabilidad: Población Joven Generalizar resultados Niños 2% Adolescentes 8% Adulto joven 25% Meta-análisis 1970-2013 ISRS/ATC vs. Placebo ISRS vs. ATC ISRS > ATC (Eficacia y tolerabilidad EA) ISRS (eficacia): fluoxetina > paroxetina No se pueden generalizar los resultados de los estudios realizados. Niños (2%) , adolescentes (8%) y adultos jóvenes (25%) 1970 al 2013 con una población de 7 a 25 años con diagnóstico de depresión. Estudios previos comparaban los ISRS y ATC vs. placebo. Meta-análisis: ISRS vs. ATC ISRS son más efectivos que los ATC para el tratamiento de esta población. ISRS tienen una mayor tolerabilidad en cuanto a descontinuación del tratamiento por efectos adversos, que es mayor con los ATC. ISRS (eficacia): fluoxetina > paroxetina Qin, Zhang, Zhou, Cheng, & Liu (2014) Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Versus Tricyclic Antidepressants in Young Patients: A Meta-analysis of Efficacy an Acceptability Qin, Zhang, Zhou, Cheng, & Liu (2014) Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Versus Tricyclic Antidepressants in Young Patients: A Meta-analysis of Efficacy an Acceptability

Comparación de antidepresivos de segunda generación

Comparative Benefits and Harms of Second-Generation Antidepressants: Background Paper for the American College of Physicians (Gartlehner G, Gaynes B, Hansen R, et. al., 2008) Mirtazapina tiene un inicio de acción más rápido que citalopram, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Bupropion presenta menos eventos sexuales adversos que fluoxetina, paroxetina o sertralina. En cuanto a ganancia de peso suele ser más asociado a mirtazapina y paroxetina. Diarrea se presenta más con sertralina. Náuseas y vómitos más asociados a venlafaxina. Somnolencia más asociada a trazodona. Comparar beneficios vs. perjuicios entre los antidepresivos de segunda generación en el tratamiento de trastorno depresivo mayor (TDM), depresión subsindrómico y distimia Comparar la eficacia y efectividad en la mejora de síntomas agregados tales como la ansiedad, el insomnio y los síntomas neurovegetativos No se encontraron diferencias en eficacia y efectividad entre los diferentes antidepresivos de segunda generación que fueran estadísticamente significativos en el tx de TDM en fase aguda, continuación o mantenimiento. No se observaron diferencias en cuanto a síntomas asociados ni en subgrupos dependiendo de edad, sexo, raza, o comorbilidades. Evidencia de moderada intensidad sugiere que pueden haber diferencias en cuanto a velocidad de inicio de respuesta y en incidencia de efectos adversos. Gartlehner G, Gaynes B, Hansen R, et. al. (2008) Comparative Benefits and Harms of Second-Generation Antidepressants: Background Paper for the American College of Physicians. Ann Intern Med. 149:734-750. Patrick, G., Combs, G., & Gavagan, T. (2009). Initiating antidepressant therapy? Try these 2 drugs first. Priority Updates from the Research Literature.

Manejo de primera línea en trastorno depresivo mayor

A Primary Care Focus on the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder ISRS 1º línea + prescritos Titulación Potencial EA IRSN ATC Poco prescritos 2º línea Perfil EA Letalidad por sobredosis Interacción IMAOs Restricción dietética A Primary Care Focus on the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder (Weihs K, Wert J. 2011)

Initiating antidepressant therapy? Try these 2 drugs first. Revisión sistemática 117 ensayos controlados aleatorizados. 12 antidepresivos nuevos Sertralina > Escitalopram Patrick, G., Combs, G., & Gavagan, T. (2009). Initiating antidepressant therapy? Try these 2 drugs first

Antidepressants in primary care: patients´experiences, perceptions, self-efficacy beliefs, and nonadherence 11% sobretratados Desapego intencional: ¿Eficacia? Vs. EA Desapego no intencional: Práctico Vs. Edad Herramientas para manejo individualizado Depresión leve: ¿Tratamiento sin convicción? Wouter et al. (2014) Antidepressants in primary care: patients´experiences, perceptions, self-efficacy beliefs, and nonadherence. Patient Preference and Adherence.

Nuevo tratamiento: Vortioxetina

New generation multi-modal antidepressants: focus on vortioxetine for major depressive disorder 2014 (FDA) Modulador receptores 5-HT, inhibe transportador Eficacia controversial Tolerabilidad igual o mejor Menores efectos adversos (DS) e interacciones Mejoría de pruebas cognitivas (>65 años ) Katona, C. L., & Katona, C. P. (2014). New generation multi-modal antidepressants: focus on vortioxetine for major depressive disorder

Conclusiones

Hay diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la eficacia y la tolerabilidad entre la fluoxetina y ciertos otros antidepresivos, pero el significado clínico de tales diferencias es incierto y no pueden extraerse implicaciones definitivas para la práctica clínica. Clínicamente existen importantes diferencias entre los antidepresivos comúnmente prescritos con una eficacia y aceptabilidad a favor del escitalopram y sertralina. La sertralina podría ser la mejor opción cuando se inicia el tratamiento en depresión mayor en adultos de moderada a severa, ya que tiene el equilibrio más favorable entre prestaciones, la aceptabilidad y coste de adquisición.

Además de la similitud en cuanto a eficacia entre los grupos de fármacos estudiados, hay estudios que demuestran que no existe diferencia significativa en cuanto a la respuesta a tratamiento con estos medicamentos entre pacientes con distimia y aquellos que padecen otros tipos de depresión crónica. Los ISRS son más efectivos que los ATC para el tratamiento de la población infantil, adolescente y adulta joven. Además, los ISRS tienen una mayor tolerabilidad en cuanto a descontinuación del tratamiento por efectos adversos, que es mayor con los ATC. No obstante, se debe tener cautela con los efectos adversos a largo plazo.

Algunos estudios recomiendan que la decisión de tratamiento en depresión se haga según las necesidades y preferencias del paciente así como su tolerabilidad a los diferentes medicamentos, aunque sugieren los ISRS como primera opción de tratamiento.   En cuanto a eficacia clínica se vio que fármacos de nueva generación tales como venlafaxina, mirtazapina, nefazodona y reboxetina, tenían igual eficacia que IRS y que antidepresivos tradicionales tales como antidepresivos tricícliclos y los IMAO’s. Se vieron algunas diferencias en cuanto a tratamiento de mantenimiento a largo plazo en TDM, donde mirtazapina fue superior en el tratamiento a dos años vs. imipramina.

Se ha visto un aumento significativo en la cantidad de prescripciones de antidepresivos en los últimos años, sin embargo, su eficacia en la práctica es menor a la reportada en estudios controlados, esto se asocia a dosificación inadecuada sobre todo en ATC y abandono del tratamiento. Los ISRS son más prescritos que los ATC y los IMAO´s debido a su fácil titulación y bajo potencial de efectos adversos en comparación con los dos últimos. En cuanto a efectos adversos se observó que los fármacos de nueva generación venlafaxina, mirtazapina, nefazodona y reboxetina presentan un mejor perfil de seguridad que los antidepresivos tricíclicos y los IMAO’s, ya que presentan menos efectos adversos al no interactuar con receptores colinérgicos muscarínicos, histamínicos y adrenérgicos; presentando menos efectos tales como hipotensión ortostática.

Hasta un 11% de los pacientes en tratamiento con antidepresivos no cumplen con los criterios de depresión. La descontinuación intencional del tratamiento se debe más a la poca credibilidad de los pacientes en cuanto a la eficacia del tratamiento que a la preocupación por los efectos adversos, y en el desapego no intencional, la poca practicidad para administrar y conseguir el medicamento es más prevalente que el desapego asociada a la edad avanzada. Vortioxetina es un nuevo fármaco para el tratamiento de la depresión mayor. Es bien aceptado por los pacientes y tiene efectos adversos más tolerables, así como poca interacción farmacológica. Presenta menor repercusión en la función sexual y ciertos beneficios cognitivos, por lo que es un fármaco especialmente recomendado para las personas adultas mayores de 65 años.

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