Shock séptico en Pediatría Dr. Sergio Puebla Molina. Pediatra. Intensivista Pediátrico. Magister en Epidemiología Clínica. 2

Desde la sala de de Aislamiento (Infeccioso), la enfermera comunica al Residente de UCI, que durante la tarde, ingresó a esa Unidad, un Lactante de 1 año 11 meses, con sospecha de un cuadro infeccioso. Presenta una historia de 24 horas de evolución de 40ºC, sin un foco aparente. Consulta 2 veces en el servicio de Urgencia. La primera vez lo encuentran bien, le bajan la fiebre y le envían a la casa, con tratamiento sintomático y con indicaciones expresas de volver a consultar, si la madre notaba algo extraño o persistía con fiebre. Vuelve a consultar en el Servicio de Urgencia donde esta vez, lo encuentran de “aspecto tóxico”, decidiéndose su hospitalización previo toma de cultivo de orina, sangre y LCR. El Residente quedó de evaluarlo con exámenes. La enfermera insiste en que lo vea. Ella está preocupada ya que lo nota muy irritable, taquipneico, taquicárdico, normotenso, lo nota caliente, y sus pulsos periféricos están algo débiles. Nota la aparición de unas manchas violáceas aisladas en la piel. ¿Diagnóstico? ¿Qué hacer ?

¿Qué tiene este paciente? ¿Cómo lo trato?

INFECCIONES TERMINOLOGÍA (en niños) Bacteremia: Presencia de bacterias en sangre. Sepsis: Sospecha clínica de infección y evidencia de respuesta sistémica, (taquicardia, taquipnea, hiper y/o hipotermia). Síndrome séptico: Sepsis, más evidencia de hipoperfusión de órganos, (alteración del sensorio, oliguria, hipoxemia, y aumento del lactato). Hamiid S. Jafari, Pediatr Infect Dis, 1992; 11:739-49.

INFECCIONES TERMINOLOGÍA (en niños) Shock séptico: Síndrome séptico con hipotensión que res- ponde a líquidos i.v., o intervención farmacológica. S.S. refractario: Síndrome séptico con hipotensión mayor a una hora que no responde a reanimación hídrica y requiere de vasopresores. M.O.D.S.: La presencia de CID, S.D.R.A., falla renal aguda, disfunción hepatobiliar, y disfunción del S.N.C. Hamiid S. Jafari, Pediatr Infect Dis, 1992; 11:739-49.

Definición Estas definiciones tienen como objetivo identificar los pacientes de alto riesgo con evolución desfavorable. La valoración de ciertos signos tienen una mala especificidad, existiendo muchas patologías no infecciosa, que se comporta en forma sindromática como una patología infecciosa sin serlo. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), cuya expresión clínica es la misma que la del estado infeccioso, pero que puede ser secundario a todo tipo de patología no infecciosa.

Definición La definición de estados infecciosos graves o (síndromes sépticos severos), conlleva a : Asociación de elementos clásicos del síndrome infeccioso: fiebre o hipotermia, taquicardia, taquipnea, leucocitosis o leucopenia. Signos de disfunción multiorgánica, como son las manifestaciones hemodinámicas (hipotensión), Signos de disfunción renal (oliguria, insuficiencia renal), Encefalopatías, Insuficiencia respiratoria (edema pulmonar o hipoxemia), Alteraciones hematológicas (trombocitopenia o trastornos de la coagulación) Falla hepática (ictericia, hemorragia digestiva) .

SHOCK: DEFINICION Síndrome clínico caracterizado por una alteración aguda de la función circulatoria y una reducción crítica de la perfusión tisular. La hipoxia tisular provoca una alteración que radica fundamental en la entrega de nutrientes y oxígeno a los tejidos y falla en retiro de sustancias tóxicas. Disfunción del metabolismo celular con liberación de sustancias deletéreas y enzimas proteolíticas.

TIPOS DE SHOCK HIPOVOLEMICO DISTRIBUTIVO CARDIOGENICO MISCELANEO Deshidratación Anafilaxis C. Congénita Golpe calórico Gastroenteritis Neurogénico Isquemia Embolia pulmonar miocárdica Golpe calórico Toxicidad Hipoxia Pancreatitis por drogas Hemorragia Shock séptico Kawasaki’s Sobredosis de Drogas (barbit.,b. agonistas) Quemaduras Traumatismo Miocardiopatias Taponamiento Toxicidad por drogas

Shock Séptico Mortalidad en disminución en últimas cuatro décadas: 97% a < 9% (Carcillo, Crit Care Med 2002) Costo elevado de tratamiento (Angus, Crit Care Med 2001) Factores predisponentes: edad, cáncer, Tx, inmunosupresión, inmunodeficiencias, desnutrición. (Carcillo,Critical Care Clinics,2003) Etiología: cambio con las décadas (Carcillo, Critical Care Clinics,2003)

Más de 1400 personas mueren diariamente en el mundo por una sepsis severa ……

Sepsis: A Significant Healthcare Challenge Today > 1.5 million cases of severe sepsis* *Estimated ICU restricted cases in OECD countries, based on 1995 population data OECD = Organization for Economic Cooperation and Development Linde-Zwirble et al. Crit Care Med. 1999: 27: A33; Factors driving increased future incidence of sepsis from Opal and Cohen. Crit. Care Med. 1999; 27: 1608.

Sepsis: A Significant Healthcare Challenge Future Growing elderly population Life-sustaining technology Immunocompromised patients Invasive devices and procedures Community-acquired infections Nosocomial infections Antibiotic resistance OECD = Organization for Economic Cooperation and Development Linde-Zwirble et al. Crit Care Med. 1999: 27: A33; Factors driving increased future incidence of sepsis from Opal and Cohen. Crit. Care Med. 1999; 27: 1608.

Mortalidad de la sepsis pediátrica 13th causa de muerte en > 1 año. 9th causa de muerte en niños de 1- 4 años.

Mejoría en sobrevida: Reconocimiento precoz (Carcillo, Crit Care Med 2002) Terapia de reanimación con fluidos agresiva y dirigida (P perfusión y sat venosa) (Carcillo. JAMA 1991; Rivers. N EngL J Med 2001) Uso inótropos según patrón hemodinámico (Ceneviva. Pediatrics 1998) Manejo de insuficiencia adrenal. (Annana. JAMA 2002) Tratamiento dirigido a CID (N. Engl J Med 2001)

Shock Séptico Terapia cardiovascular. “el mejor inótropo es el volumen” Perfil hemodinámico: GC - RVS  (60%) GC - RVS  (20%) GC - RVS  (20%) (Ceneviva. Pediatrics 1998)

Shock Séptico “ Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in Septic Shock” 2002 St Mary Hospital UK: 5% letalidad New York Hospital: 10% letalidad Children´s Hospital of 6% letalidad Pittsburg Carcillo. Critical Care Clinics 2003

Signos de mala perfusión sistémica Piel moteada, fría. Taquicardia Llene capilar enlentecido. Oliguria. Disminución de la intensidad de los pulsos periféricos. Cambios del sensorio. Tardíos: Hipotensión, bradicardia.

SHOCK SEPTICO Más frecuente de los shock distributivos. Mejor pronostico que adultos. Mortalidad ha descendido a menos del 10 %. Bacterias, virus, hongos. Afectar tanto a niños sanos como inmunodeprimidos Mayor riesgo : quemados, trauma, hemorragia, prematuros, tratamiento inmunosupresor, anomalías cardiacas y urinarias, pacientes invadidos(UCIP).

Fisiopatología Infección – y respuesta a infección- liberación de mediadores factor de necrosis tumoral, interleu- quinas, factor de activación plaquetaria. La liberación de mediadores de la inflamación aumenta la permeabilidad vascular. El paso de fluidos y proteinas del espacio intra- vascular al intersticial, se traduce en hipovolemia. Alta incidencia del síndrome de pérdida capilar vasodilatación, y disminución de la ingesta de líquidos causando una realtiva hipovolemia y disminución de la pre carga.

Fisiopatología Los mecanismos compensatorios, incremento de la presión sanguinea, autoregulación local, redistribución del gasto cardiaco, intentan preservar la perfusión de organos vitales a expensas de la disminución en otros tejidos. La descompensación ocurre al disminuir a niveles críticos la perfusión de tejidos vitales, produciendo injuria celular, falla individual de organos y finalmente disfunción multi-organica.

SHOCK SÉPTICO - FISIOPATOLOGÍA FOCO DE INFECCIÓN PRODUCTOS DE PARED BACTERIANA LIBERACIÓN ACTH/ENDORFINAS MEDIADORES PRIMARIOS (TNF,IL-1,INF,OTROS) ACTIVACIÓN ACTIVACIÓN SIST.COAGULACIÓN SIST. COMPLEMENTO ACTIVACIÓN MOLECULAR ENDOTELIAL Y LEUCOCITOS ESTIMULACIÓN KALICREINA-KININA MEDIADORES SECUNDARIOS ESTIMULACIÓN PMN (PAF,EICOSANOIDES,INTERLEUKINA OTROS) VASODILATACIÓN Y DAÑO SHOCK DAÑO ENDOTELIAL ENDOTELIAL ALTERACIÓN CAPILAR MODS MUERTE SAEZ-LLORENS X:;J. PEDIATRICS;123 497-508;1993

SHOCK SEPTICO - RESUMEN MEDIADORES VASODIL. VASOCON. AUM PCAP CARDIODEPRES AGREG PLAQ AGREGPMN DAÑO TISULAR HISTAMINA TXA2 PGI2 ENDORFINA TBA2 LISOZIMA ENDORFINA CA PGE2 HISTAMINA FAP C5a CATEPSINA BRADIKININA PGF2 PGD2 IL1 LTB4 C3a LACT PGI2 PGD2 FAP LT PGI2 FNT alfa Radicales O2 PGF2 LTBC4 LTC4 FNT IL-1 PGD2 LTD4 LTD4 FDM NO LTB4 ENDOTOXIN LTD4 LTE4

La inflamación explota con los antibióticos * * * * * * SIRS * * * Lisis microbiana por los antibióticos Activación del Sistema inflamatorio

SHOCK SÉPTICO - PATÓGENOS NEONATOS: Streptoco grupo B Enterobacterias Listeria monocytogenes Staphylococcus Herpes LACTANTES: Haemofhilus influenzae Streptococo Pneumonia Staphylococos

SHOCK SÉPTICO - PATÓGENOS PRE Y ESCOLARES: Streptococo pneumonia Neisseria Meningitidis Staphylococcus aureus Enterobacterias Haemophylus influenzae INMUNODEPRIMIDOS: Enterobacteria Pseudomonas Candida albicans

SHOCK SEPTICO - ETAPAS SIGNOS CLÍNICOS DETERIORO FISIOLÓGICO ALTERACIÓN BIOQCA. FASE CALIENTE BUENA PERFUSION PIEL TIBIA HIPOCAPNIA TAQUICARDIA SAT VENOSA MIXTA HIPOXIA INESTABILIDAD Tº GASTO CARDIACO LACTATO COMPROMISO SENSORIO RVS HIPERGLICEMIA PULSOS AMPLITUD FASE FRIA CIANOSIS PERIFÉRICA TROMBOCITOPENIA PIEL FRIA OLIGURIA HIPOXEMIA PULSOS DÉBILES GASTO CARDIACO AC. METABÓLICA RESPIRACIÓN SUPERFICIAL RVS COAGULOPATÍA T AQUICARDIA SAT VEN O2 HIPOGLICEMIA COMPROMISO SENSORIO PVC HIPOTENSIÓN NO ES NECESARIA PARA EL DIAGNÓSTICO.

Definición clínica de Shock Presión arterial , 2 D.S. bajo la media para la edad y/o al menos 3 de los siguientes signos de mala perfusión: 1.- Pulsos periféricos disminuídos. 2.- Extremidades frías y moteadas. 3.- Taquicardia (> 160 latidos por minutos en niños y > 180 latidos por minuto en lactantes). 4.- Oliguria (< 1 mL/kg/hora si es < 30 kgs y < 0,5 mL/kg si es > a 30 kg. 5.- Alteración de conciencia.

¿Cómo trato a este paciente?

Tratamiento A,B,C V,I,P,S,S Airway Infusion Surgery Breathing Circulation Ventilation Pharmacologic Specific Therapies

Diagrama de Flujo Carcillo 2002.

Objetivos Terapéuticos El tratamiento del shock séptico, se basa en revertir el proceso local y sistémico de hipoperfusión, mientras se remueve el agente infeccioso. Las intervenciones terapéuticas deben soportar el proceso fisiopatólogico suyacente, a traves de una temprana y valoración de la respuesta a la terapia.

Objetivos Terapéuticos Restaurar volumen intravascular. Asegurar adecuada oxigenación y aporte de glucosa. Mantener presión de perfusión en organos vitales (revertir hipoperfusión local en riñón, circulación coronaria y SNC). Restaurar la perfusión tisular en los otros tejidos (revertir la hipoperfusión global).

MONITORIZACION CONTINUA Monitor cardiaco: Arritmias, alteraciones de K y signos de isquemia miocárdica. Diuresis horaria: Lactantes > 1ml / kg / hora. Niños mayores > 0.5 ml / kg /hora. Vía venosa central: PVC, volumen,sangre venosa (consumo de O2) Vía arterial: Monitorización invasiva Pº arterial Gases arteriales y otros (Imprescindible shock establecido) Rx de Tórax

V = ventilation I = infusion P = pharmacologic S = surgery S = special therapies

ESTABILIDAD HEMODINÁMICA Y OXIGENACIÓN VENTILACIÓN PULMONAR Oxigenación. 85% pacientes con sepsis severa requiere soporte ventilatorio , promedio 7 - 14 días ( 50% SDRA) 1 Intubación precoz y conección a VM. - Reduce demanda de O2 musculatura respiratoria. - Reduce riesgo de aspiración y episodio hipóxico. Control de la vía aérea debe estar basado estado clínico del paciente y no en el número de los gases. 1 WHEELER ARTUR: Treating patients with severe sepsis NEJM,;340(3);207-214, 1999

Falla Respiratoria asociada a la Sepsis Fiebre Acidosis Metabólica Deshidratación Resucitación de fluidos Pérdidad capilar Ansiedad Trabajo Respiratorio

Injuria por sobredistención Volutrauma Volumen pulmonar Injuria por sobredistención Injuria por el cierre/ apertura Atelectrauma Presión Transpulmonar

Hipervolemia Hipovolemia Edema, Atelectasias Bloqueo capilar Shunt Espacio Muerto. ARDS Balance de fluídos

Volúmenes corrientes usados en Ensayos clínicos ventilación protectora v/s tradicional Volúmes reportados Mortalidad Tradicional Bajos Tradicional Bajos Amato 12 < 6 71 38 NIH ARDS Network 11.8 6.2 40 31 Brochard 10.3 7.1 38 47 Stewart 10.8 7.2 47 50 Brower 10.2 7.3 46 50

ARDS Network Multicenter Trial, N Eng J Med, 2000 22,8% de reducción relativa del riesgo de la mortalidad (40% vs 31%) en más de 800 pacientes tratados con Vt de 6 ml/kg comparado con 12 ml/kg. NNT 11. Aumento del número de días sin VM y sin falla orgánica no pulmonar. ARDS Network Multicenter Trial, N Eng J Med, 2000

Puntos cardinales en VM en SDRA Evitar sobredistención (Bajos Vt, Pmax) Evitar atelectasias repetidas re-expansion (PEEP) Tolerar hipercapnia permisiva. Tolerar oxigenación marginal. Evitar acidosis metabólica. Compensar la disminución de la Sat O2 mejorando la hemoglobina.

V = ventilation I = infusion P = pharmacologic S = surgery S = special therapies

Restaurar Volumen Intravascular Carcillo J.A. et al, evaluaron la sobrevida de 3 grupos de niños en shock séptico. Fueron divididos en 3 grupos según la cantidad de líquidos: < 20 ml, 20 - 40 ml , > 40ml /kg. Este último grupo presento una mejor sobrevida sin aumento de edema ni SDRA. Role of early fluid resucitation in pediatric septic shock. JAMA 1991;9:1242-1245.

Restaurar Volumen Intravascular Pediatric Advance Life Support (PALS) recomienda 60 mL / kg, en la restauración del volumen intravascular durante el tratamiento del Shock séptico. Textbook of Pediatric Advance d Life Support. Dallas, TX: American Heart Association ; 1994:1-618.

Restaurar Volumen Intravascular COLOIDES V/S CRISTALOIDES No se ha demostrado mejores resultados con coloides. Resucitación con coloides se asoció con aumento del riesgo absoluto en mortalidad de 4% ( 4 muertes extra por c/ 100 pacientes ). Schierhout G.:Fluid resucitation with coloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials; BMJ; 316 ; 961 - 64, 1998

Restaurar Volumen Intravascular Cristaloides. Ventajas Menor costo Rapidamente disponible. Pueden se infundidos tan rapidamente como se desee. Responden a bolo inicial, excelente indicador de pronostico. Desventajas Disminuyen la presión oncotica del plasma. Rapidamente se desplazan al espacio intersticial.

Restaurar Volumen Intravascular Coloides. Ventajas Menos desplazamiento al intersticial que los cristaloides Mantienen el volumen intravascular más tiempo que los cristaloides. Pueden movilizar fluídos desde el intersticio (esp albúmina al 25%). Desventajas Mayor costo. Pueden ser inmunogénicos. Riesgo de infección (desde productos extraídos de plasma humano).

V = ventilation I = infusion P = pharmacologic S = surgery S = special therapies

Transporte y utilización de O2 Trasporte y utilización de O2. Dif arterio-venosa de O2 = CaO2 - CvO2 (vn:3-5) (Contenido de O2 = Hb x saturación O2x 1.34) Coef de Extracción de O2= Dif a - v O2 (vn: 0.26-0.3) Cont art O2 Tonometría Gástrica “Ningún animal puede vivir en una atmósfera donde no arder ninguna llama” Leonardo Davince

Optimizar la Hemoglobina “Una estrategia restrictiva de transfusión de GR es menos efectiva y posiblemente superior a la estrategia liberal de transfusión . . .” Hebert PC et al. N Engl J Med 1999; 340: 409-417 “. . . Hay estudios que proveen de evidencia entre la asociación entre transfusión y disfunción orgánica como Transfusión y mortalidad.” Vincent JL et al. JAMA 2002; 288: 1499-1507

Frecuencia, Ritmo IC Postcarga Precarga Inotrópicos

Frecuencia, Ritmo IC Corrección K+, Ca++, y Mg++

IC Precarga CRISTALOIDES  SF, RL COLOIDES  5% ALBÚMINA OBJETIVO PVC 10 ± 2

IC Inotrópicos Dop  Epi, Nepi Milrinona, Amrinona

IC Postcarga Baja Alfa-Agonistas, Vasopresores Alta  Milrinona, Amrinona

Los sobrevivientes de un shock séptico se caracterizan por la capacidad de incrementar tanto la DO2 y VO2 . . . Hayes MA, et al. Crit Care Med 1997; 25: 926-936

Pulmonary Artery Consensus Conference Does the pulmonary artery catheter clarify cardiopulmonary physiology in critically ill infants and children? • Hipertensión arterial pulmonar • Shock refractario a la resucitación hídrica y a catecolaminas. • Falla respiratoria severa • Disfunción orgánica multiple Crit Care Med 1997; 25(6): 910-925

MONITORIZACION CONTINUA Exámenes de Laboratorio Hemograma con recuento plaquetas GSA - GSV N. ureico Glicemia Electrolitos P - Electrolitos U - Ca - P Estudio coagulación Proteinemia - albuminemia Lactato arterial Cultivo de diferentes orígenes

V = ventilation I = infusion P = pharmacologic S = surgery S = special therapies

El paciente puede no mejorar si no se hace cirugía….. Abscesos Pancreatitis necrotizante Fasceitis necrotizante Viscera necrótica Instestino perforado Sindrome compartimental abdominal Diapositiva 29

V = ventilation I = infusion P = pharmacologic S = surgery S = special therapies

Causas de Shock Recalcitrante Pneumotórax a tensión Taponamiento cardíaco Hipertensión pulmonar Hipotiroidismo CID Insuficiencia adrenal relativa

Bernard GR et al, PROWESS Study Group Eficacia y seguridad de la Proteina C humana recombinante en paciente sépticos. Proteina C humana recombinante 24 µg/kg/hra por 96 hras en 1690 pacientes adultos sépticos. RRR del 19.4% en 28-días (todas las causas) Mortalidad (24.7 vs 30.8%), CI 6.6-30-5, p=0.005 Incremento serio de hemorragia: 3.5% vs 2.0%, p = 0.06 Bernard GR et al, PROWESS Study Group NEJM 2001; 344: 699709

300 adultos en shock séptico enrolados Efecto del tratamiento de bajas dosis de Hidrocortisone y Fludrocortisona en la mortalidad de pacientes en shock séptico 300 adultos en shock séptico enrolados después de realizar el test de estimulación de corticotropina. 50 mg hidrocortisone IV, Q 6 hrs + 50 ug fludrocortisona diariamente o placebo No respondedores al test de corticotropina: Mortalidad63% grupo placebo 53% grupo esteroides (Hazard ratio 0.67, 95% I.C. 0.47-0.95, p=0.02) Efectos adversos similares en ambos grupos Annane D et al. JAMA 2002; 288: 862-871

MODULAR LA RESPUESTA INFLAMATORIA Metanálisis Critical Care 1995.

Estricto control de la glicemia con Insulina en pacientes críticamente enfermos 1548 pacientes adultos en V. Mecánica. Mantener Glicemia < 110 g/dL en el grupo intervenido Grupos comparables. La mayoría Cirugía cardíaca. Mortalidad 4.6% vs 8.0%. Pacientes en UCI > 5 días, mortalidad 10.6% vs 20.2% “ El efecto fue explicado en la prevención de la FOM en paciente con foco séptico o shock séptico” La Insulina modula la inflamación. Van den Berghe G et al. NEJM 2001; 345: 1359-1367

Efecto del rol de la biología en la Mortalidad Causas de Muerte N RR I.C 95% Todas causas Biologi 779 1.17 1.14-2.57 Adoptiv 913 0.71 0.37-1.36 Infecciones Biologi 641 5.81 2.47-13.7 Adoptiv 840 0.73 0.10-5.36 Vascular Biologi 585 4.52 1.32-15.4 Adoptiv 822 3.02 0.72-12.8 Cancer Biologi 593 1.19 0.16-8.99 Adoptiv 818 5.16 1.20-22.2 Sorensen TLA, Nielsen GG, Andersen PK et al N Engl J Med 1988: 318: 727-732

SOPORTE DE OTROS ORGANOS Y ALTERACIONES METABÓLICAS RENAL GASTROINTESTINAL Y NUTRICIÓN COAGULOPATÍA ALTERACIONES METABÓLICAS - Acidosis metabólica - Hipocalcemia ALTERACIONES ELECTROLÍTICAS

More than 1400 people lose their lives to severe sepsis every day . .

Pediatric Sepsis Mortality 13th leading cause of death in patients > 1 yr. 9th leading cause of death for children, aged 1-4 yrs.

Treatment Approach to Sepsis A,B,C V,I,P,S,S Airway Infusion Surgery Breathing Circulation Ventilation Pharmacologic Specific Therapies

Clinical Practice Parameters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Patients in Septic shock Carcillo JA, Fields AI, Task Force Committee Members Crit Care Med 2002; 30: 1365-1378

Algorithm for Stepwise Management of Hemodynamic Support in Pediatric Sepsis

V = ventilation I = infusion P = pharmacologic S = surgery S = special therapies

Sepsis-Related Respiratory Failure Fever Metabolic Acidosis Dehydration Fluid Resuscitation Capillary Leak Anxiety Work Of Breathing

Transpulmonary Pressure Volutrauma Stretching, Overdistention Injury Lung Volume Opening/Closing Shear Injury Atelectrauma Transpulmonary Pressure

Hypervolemia Hypovolemia Edema, Atelectasis Shunt Capillary Blockage Dead Space ARDS Fluid Balance

Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Acute Respiratory Distress Syndrome Network N Engl J Med 2000; 342: 1301-1308

Cardinal Principles for ARDS Mechanical Ventilation Avoid overdistension (low Vt, Pmax) Avoid repetitive atelectasis  re-expansion (PEEP) Tolerate permissive hypercapnea Tolerate marginal oxygenation Avoid metabolic acidosis Compensate Hb sat’n with Hb

V = ventilation I = infusion P = pharmacologic S = surgery S = special therapies

Role of Early Fluid Resuscitation in Pediatric Septic Shock Rapid fluid resuscitation in excess of 40 mL/kg In the first hour following ED presentatiion was associated with improved survival, decreased persistent hypovolemia, and no increase in the risk of cardiogentic pulmonary edema or ARDS Carcillo JA, Davis ALZaritsky A. JAMA 1991; 266: 1242-1245

Early Goal –Directed Sepsis Resuscitation Higher SVO2, increased lactate clearance, enhanced base deficit and pH correction Greater resolution of organ dysfunction Lower hospital (16%), 28 day (16%) and 60 day (12%) mortality Decreased mechanical ventilation use by 1.8 days Decreased hospital LOS by 3.7 days Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-1377

V = ventilation I = infusion P = pharmacologic S = surgery S = special therapies

* * * * * * * * * SIRS Inflammatory Burst with Antibiotics (Things may get worse before they get better . . .) * * * * * * SIRS * * * Lytic antibiotics; microbe death Innate immune system activation

Oxygen Delivery DO2 = CaO2 x CI CaO2 = Hb x sat’n x 1.34 + 0.0031 x PaO2

OxyHb Saturation Curve 90 50 P50 Hb O2 Saturation 27 60 PaO2

Optimal Hemoglobin in Critically Ill Patients “A restrictive strategy of red-cell transfusion is at least as effective as and possibly superior to a liberal trans- fusion straegy . . .” Hebert PC et al. N Engl J Med 1999; 340: 409-417 “. . . study provides evidence of an association between transfusions and diminished organ function as well as between transfusions and mortality.” Vincent JL et al. JAMA 2002; 288: 1499-1507

Rate, Rhythm CI Afterload Preload Inotropy

Rate, Rhythm CI Correct K+, Ca++, and Mg++

CI Preload CrystalloidNS, LR Colloid5% albumin, PRBC, FFP, cryo Target CVP 10 ± 2

CI Inotropy Dop  Epi, Nepi Mil, Amrin Optimize the cardiac enviornment

CI Afterload Low  a-Agonists, Vasop High  Mil, Amrin

Survivors of sepsis syndrome or septic shock are characterized by an ability to increase both DO2 and VO2 . . . Hayes MA, et al. Crit Care Med 1997; 25: 926-936

Pulmonary Artery Consensus Conference Does the pulmonary artery catheter clarify cardiopulmonary physiology in critically ill infants and children? • Pulmonary arterial hypertension • Shock refractory to fluid resuscitation and vasopressors • Severe respiratory failure • Multiple organ dysfunction syndrome Crit Care Med 1997; 25(6): 910-925

V = ventilation I = infusion P = pharmacologic S = surgery S = special therapies

The patient may be too sick not to have surgery . . . Abscess, sequestered infection Necrotizing pancreatitis Necrotizing fasciitis Necrotic viscera Perforated intestine Abdominal compartment syndrome

V = ventilation I = infusion P = pharmacologic S = surgery S = special therapies

Causes of Recalcitrant Shock (Requiring Specific Intervention) Tension Pnemothorax Pericardial tamponade Pulmonary hypertension Hypothyroidism Disseminated intravascular coagulation Relative adrenal insufficiency

Bernard GR et al, PROWESS Study Group The Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis Recombinant human activated protein C 24 µg/kg/hr for 96 hrs in 1690 adult sepsis patients 19.4% relative risk reduction in 28-day all-cause mortality (24.7 vs 30.8%), CI 6.6-30-5, p=0.005 Increased serious bleeding: 3.5% vs 2.0%, p = 0.06 Bernard GR et al, PROWESS Study Group NEJM 2001; 344: 699709

Open-label Phase 1B Pediatric Sepsis Study of Drotrecogin-alfa Pharmacokinetics identical to adults Increased protein C, reduced D-dimers Overall pediatric mortality 9.6%

Neligan P, University of Pennsylvania

Study F1K-MC-EVBP Multicenter, multicountry, randomized, placebo-controlled Efficacy and safety of Drotrecogin alfa in severe pediatric sepsis Primary endpoint: time to resolution of cardiovascular respiratory and renal organ dysfunctions. Secondary endpoints: 28 day all-cause mortality; major amputations; pediatric outcome score.

300 adult patients with septic shock enrolled Effect of Treatment with Low Doses of Hydrocortisone and Fludrocortisone on Mortality in Patients with Septic Shock 300 adult patients with septic shock enrolled after corticotropin stimulation test 50 mg hydrocortisone IV, Q 6 hrs + 50 ug fludrocortisone daily or placebo In corticotropin test nonresponders: Mortality63% in placebo group 53% in steroid group (Hazard ratio 0.67, 95% CI 0.47-0.95, p=0.02) Adverse events similar in the two groups Annane D et al. JAMA 2002; 288: 862-871

1548 patients in ICU on mechanical ventilation Strict Gycemic Control with Insulin to Improve Outcome of Critical Illness 1548 patients in ICU on mechanical ventilation Glucose maintained < 110 g/dL in Rx group Comparable subject groups—most had undergone cardiac surgery Over all mortality 4.6% vs 8.0%. For patients in ICU > 5 days, mortality 10.6% vs 20.2% “ . . .majority of the effect was explained by preventing death from multiple organ failure with a septic focus or associated with sepsis” Van den Berghe G et al. NEJM 2001; 345: 1359-1367

Insulin and Inflammation Modulation Decreases production of TNF-∝, macrophage migration inhibitory factor, S-ICAM, PAI-1 and reactive oxygen species Inhibits nuclear translocation of NF-kB Stimulates fatty acid ∆-6 and ∆-5 desaturases increased gamma-linolenic, dihomo-gamma-linolenic, eicosapentaenoic, and decosahexaenoic acids Pas UN. Critical Care 2002; 6: 262-263

Sorensen TLA, Nielsen GG, Andersen PK et al Effect of the Death of a Biologic or Adoptive Parent on the Rate of Adoptee Mortality Causes of Death Number Relative Risk 95% Confidence All causes Biologic 779 1.17 1.14-2.57 Adoptive 913 0.71 0.37-1.36 Infection Biologic 641 5.81 2.47-13.7 Adoptive 840 0.73 0.10-5.36 Vascular Biologic 585 4.52 1.32-15.4 Adoptive 822 3.02 0.72-12.8 Cancer Biologic 593 1.19 0.16-8.99 Adoptive 818 5.16 1.20-22.2 Sorensen TLA, Nielsen GG, Andersen PK et al N Engl J Med 1988: 318: 727-732

Genetic Polymorphism Analysis DNA Micro-arrary Analysis

Patients with sepsis are walking on a tightrope. Treatment should involve nudges, not pushes.

s t r e s s h y d r o c o r t i s o n e i n p e d i a t r i c s e p s i s Jerry J. Zimmerman Principal Investigator Seattle Children’s Hospital University of Washington Seattle , WA