Curso sistemáticas de guardia TUBERCULOSIS Residencia de clínica médica HOSPITAL DE AGUDOS I. PIROVANO AÑO 2015 º Spinelli G, M. Esperanza.

GENERALIDADES EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO

GENERALIDADES Mycobacterium tuberculosis es la causa más frecuente de tuberculosis (TB) humana (99%) Es un bacilo delgado con pared celular de alto contenido lipídico (BAAR) Aerobio obligado, de multiplicación lenta Es un parásito estricto cuyo único reservorio es el humano La TB es una enfermedad infectocontagiosa granulomatosa crónica Se transmite de persona a persona por la inhalación de aerosoles contaminados por el bacilo que son eliminados por individuos enfermos al toser, estornudar o hablar Su localización más frecuente es la pulmonar, aunque puede afectar múltiples órganos (ganglionar, pleural, urogenital, osteorarticular, meníngea, diseminada) El complejo de microorganismos de Mycobacterium tuberculosis consta de cinco especies: M. tuberculosis; M. bobis; M. africanum; M. canetti; M. microti El otro 1 % de tuberculosis es causado por Mycobacterium bobis, causa frecuente de TB intestinal en aquellos lugares donde se consume directamente leche de vaca sin el adecuado proceso de pasteurización. El 50% de contactos cercanos de casos de TB pulmonar con baciloscopía (BK) positiva podrían infectarse, mientras que se infectarían el 6% de los contactos cercanos de los enfermos con baciloscopías negativas. Transmición según la localización de la tuberculosis (mayor transmisión en TB pulmonar o laríngea), la baciloscopía (mayor transmisión si la baciloscopía de esputo es positiva), la duración y frecuencia del contacto entre la persona sana y la enferma, las características del ambiente en que ocurre (inadecuada ventilación) y las condiciones del individuo expuesto (nutrición, enfermedades concomitantes).

GENERALIDADES EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO

EPIDEMIOLOGÍA Se estima que la tercera parte de la población mundial se encuentra infectado por el bacilo que causa la TB Es la segunda causa de muerte por enfermedades infecciosas en el mundo Según la OMS en 2013 se produjeron 8,6 millones de nuevos casos y 1,4 millones de muertes En el mismo año en Argentina se notificaron 10.244 nuevos casos y 703 muertes En argentina 4 de cada 100 personas que consultan por síntomas respiratorios padecen TB 1 de cada 14 nuevos casos de TB ocurren en pacientes coinfectados con el virus del HIV Medio millón de casos de TB multiresistente ocurren anualmente La principal causa de muerte en el mundo por patología infecciosa es el HIV.

ALTA (100 ó más/100.000 hab) INCIDENCIA INTERMEDIA (26 a 100/100.000 hab) Alta: África subsahariana, India, China, islas del sudeste asiático Intermedia: América central y del sur, Europa del este, norte de África Baja: EEUU, resto de Europa, Canadá, Japón y Australia. En el 2012 se notificaron 10.006 casos de tb en el INER. La tasa de incidencia dentro del pais es variable, la mayor tasa la tiene Jujuy con 43 casos cada 100000 hab. La menor la rioja, con 7 casos cada 100000. 614 casos nuevos de coinfectados con tb/hiv. Las áreas de mayor pobreza fueron las más afectadas. La tendencia de TB en Argentina tiende a disminuir al igual que la tb en el mundo. BAJA ( 25 ó menos/100.000 hab)

GENERALIDADES EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO

CLÍNICA PRIMOINFECCIÓN: Es el primer contacto del bacilo con el organismo En el 90 % de los casos los bacilos quedan contenidos en pequeños focos quiescentes que no progresan, ingresando en una fase latente Se caracteriza por la prueba de PPD positiva

CLÍNICA TUBERCULOSIS PRIMARIA: Es la evolución de primoinfección TB a enfermedad Más común en la infancia, y en pacientes HIV +, IRC, DBT mal controlados, ancianos Síntomas constitucionales: fiebre, astenia, adinamia, artralgias, tos, expectoración Eritema nodoso, derrame pleural, infiltrados pulmonares Alteraciones radiológicas: complejo primario Diseminación extrapulmonar en pacientes susceptibles (miliar, meningitis, osteoarticular, renal) Complejo primario (complejo de Ghon): chancro de inoculación más linfangitis intermedia y los ganglios regionales. La alteración radiográfica de la TB primaria más común es la adenopatía hiliar, que ocurre tempranamnte, dos semanas posteriores al viraje tuberculínico. El derrame pleural suele aparecer en los primeros 3 ó 4 meses luego de la primoinfección (ocasionalmente luego de 1 año). Infiltrados: los infiltrados preihiliares y prehiliares derechos son los más comunes. Sólo el 2 % presentan infiltrados bilaterales. Un 20 % de estos pacientes presentan tb primaria progresiva, donde los infiltrados progresan desde el lugar primario de la infección y 4 % presentan luego cavitación.

CLÍNICA TUBERCULOSIS POSPRIMARIA: Constituye el 90 % de los casos de TB en adultos Reactivación endógena o reinfección exógena Tos y expectoración por más de 15 días, expectoración con sangre (hemoptisis), con o sin dolor torácico y dificultad para respirar, síndrome de impregnación bacilar (pérdida de peso, anorexia, fiebre, febrícula vespertina, sudoración nocturna, astenia, adinamia, disnea progresiva) Alteraciones radiológicas: cavidades por necrosis caseosa, diseminación intracanalicular a áreas pulmonares ventiladas lóbulos superiores y posteriores, neumotórax, compromiso pleural

TUBERCULOSIS PLEURAL: Serofribinosa o empiema. Complicación más frecuente de la TB posprimaria. Sospechar ante: síntomas de impregnación bacilar más tos seca, dolor pleurítico. Se puede presentar como exudado con recuento celular a predominio linfocitario. Generalmente el Z. Neelsen es negativo, el cultivo es positivo. Anatomía patológica de la pleura parietal. TUBERCULOSOS MILIAR: Diseminación hemática en el curso de una TB primaria, posprimaria, pulmonar o extrapulmonar. Lesiones tuberculosas activas, nodulillares de menos de 2 cm de diámetro. Rápidamente progresiva y fatal. Afecta con mayor frecuencia pulmones, hígado y bazo TUBERCULOSIS MENÍNGEA: Por diseminación hemática. Síndrome meníngeo de inicio subagudo. LP con aumento de la presión de apertura, límpido o xantocrómico que forma una red de fibrina al reposar, proteinorraquia entre 50-500 mg%, glucorraquia baja, pleocitosis entre 250 a 1500 c por mm3, a predominio linfocitario (al inicio PMN). Examen directo con Z. Neelsen y cultivos. Tratamiento con 4 drogas al menos 9 meses y corticoides en caso de edema cerebral o hiperproteinorraquia marcada Las localizaciones extrapulmonares constituyen entre el 15% y el 20% de todas formas de TB, aunque en la asociación TB/Sida la proporción es mayor. Las formas extrapulmonares más frecuentes en nuestro país son las pleurales, ganglionares y, en menor medida, genitourinarias, osteoarticulares y gastrointestinales Derrame pleural: en las formas agudas el recuento celular puede ser neutrofílico. Síndrome meníngeo: comienza con náuseas y vómitos, irritabilidad, astenia, dolor abdominalny fiebre. Y a las tres semanas se instala el síndrome meníngeo agudo, y el nivel de conciencia disminuye de manera gradual.

GENERALIDADES EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO

BACTERIOLOGÍA (BACILOSCOPÍA DIRECTA Y CULTIVO) SOSPECHA CLÍNICA La tos y el catarro persistentes por más de 15 días son los signos de mayor valor para sospechar tuberculosis Expectoración con sangre (hemoptisis), con o sin dolor torácico, y dificultad para respirar Pérdida de peso y de apetito, fatiga, sudoración nocturna, fiebre, cansancio RADIOLOGÍA PRUEBA TUBERCULÍNICA BACTERIOLOGÍA (BACILOSCOPÍA DIRECTA Y CULTIVO) HISTOPATOLOGÍA

DIAGNÓSTICO Baciloscopía: examen directo microscópico del esputo. Puede diagnosticar el 65 % al 80 % de los casos pulmonares del adulto Cultivo: Tiene mayor sensibilidad. Es más lento. Permite realizar antibiograma y detectar casos de TB fármaco resistentes Radiología: infiltrados, nódulos, cavidades, fibrosis y retracciones Prueba tuberculínica: sólo diagnostica infección reciente o antigua. Se considera positiva una induración de 10 mm o más (5 mm ó mas en HIV) Histopatología: de cualquier tejido donde se sospecha infección TB. Estudio anatomopatológico y cultivo. Granuloma caseificante. ADA: una valor mayor o igual a 60 en TB pleural tiene una S del 80 % y una E del 94% para el diagnóstico de TB. -Baciloscopía: Demuestra la presencia de BAAR y como en la Argentina el 99% de TB es producida por M. tuberculosis, la presencia de BAAR en esputo es diagnóstica. Técnica de Z. Neelsen donde los bacilos se ven rojos sobre un fondo azul. -Cuando solicitar cultivos: Cuando hay imágenes radiológicas compatibles con TB pulmonar y baciloscopía negativa de dos muestras respiratorias. Cuando hay sospecha de tuberculosis extrapulmonar ya que en general son lesiones con pocos bacilos. En niños con sospecha clínica y epidemiológica de tuberculosis. En pacientes inmunocomprometidos, especialmente personas infectadas con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) o diabéticos, ya que suelen hacer tuberculosis atípicas, con escaso número de bacilos. En pacientes con antecedentes de tratamiento antituberculoso (fracasos, o abandonos parciales y recaídas). En personal de salud. En personas privadas de libertad independientemente de si tuvieron contacto con TB multirresistente (TB MDR). En inmigrantes de zonas con alta tasa de TB MDR (Perú, Ecuador, África, ex Repúblicas Socialistas). En usuarios de alcohol y otras drogas. En pacientes con baciloscopía de esputo positiva después de finalizado el segundo mes de tratamiento. En pacientes con antecedentes de exposición a bacilos resistentes a fármacos. En baciloscopías positivas de lavado gástrico, lavado bronquial o hisopados. Para monitorear el tratamiento de los pacientes con TB multirresistente. En este caso, sedebe solicitar la realización de cultivo mensualmente para detectar, lo más tempranamente posible, los fracasos al tratamiento. Se pueden obtener muestras del esputo o por fibrobroncoscopía o de las biopsias de diferentes lugares. Se utilizan medios de cultivos sólidos como el Lowestein Jensen -Prueba tuberculina: Falsos +: vacunación BCG, pruebas cruzadas por infección con otras micobacterias. Falsos -: mala calidad del producto, hiv, desnutridos, vacunas virales, infecciones bacterianas, tto inmunosupresor, edades extremas de la vida, TB activa, periodo ventana. Radiología: es característica la afectación de lóbulos superiores, cavitación, infiltrados o nódulos.

GENERALIDADES EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO

FÁRMACOS DE PRIMERA LINEA: Isoniacida (H) Rifampicina (R) Pirazinamida (Z) Etambutol (E) Estreptomicina (S) FÁRACOS DE SEGUNDA LINEA (se utilizan en caso de reacciones adversas y fármaco resistencia) amicacina, capreomicina, kanamicina, ácido paraminosalicílico, cicloserina, etionamida, fluoroquinolonas (ciprofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina), linezolid

TRATAMIENTO FASE INICIAL (terapia combinada y bactericida): Se administran los fármacos de forma diaria para eliminar la mayor parte de la población bacilar en multiplicación activa y disminuir rápidamente el periodo de contagio Se encuentran en las paredes de las cavidades y poseen mutantes resistentes a algún fármaco. De allí la necesidad del tratamiento asociado Se realiza durante dos meses, con cuatro drogas: H, R, P y E (o S). Se debe realizar una baciloscopía al final del segundo mes de tratamiento, la cual suele ser negativa. En caso de positividad, obliga a realizar cultivo y prueba de sensibilidad En la mayoría de los casos, la tuberculosis se puede tratar en forma ambulatoria en el primer nivel de atención

TRATAMIENTO TRATAMIENTO DIRECTAMENTE OBSERVADO (TDO): El paciente toma los medicamentos en presencia del personal de salud, mejora la adherencia y disminuye la fármaco resistencia. Se puede utilizar el siguiente esquema: 2HRZE/4H3R3 (la fase de consolidación consta de 4 meses con H y R tres veces por semana) FASE DE CONSOLIDACIÓN: El principal objetivo es reducir el número de bacilos persistentes a fin de evitar recaídas después de finalizado el tratamiento Los bacilos persistentes son poblaciones bacilares menos numerosas donde los gérmenes se multiplican lentamente Se realiza de forma diaria durante cuatro meses con dos drogas: H y R (la duración de esta fase depende de la forma clínica y la localización) TRATAMIENTO AUTOADMINISTRADO: El paciente toma los medicamentos sin supervisión, es diaria nunca intermitente e incluye los fines de semana

TRATAMIENTO FÁRMACOS ANTITUBERCULOSIS: ISONIACIDA (H): Dosis 5mg/k/día. Dosis máxima 300 mg/día. EA: hepatotoxicidad, neuropatía periférica, síndrome lupus like. No se ajusta a función renal. Para absorberse necesita de un medio ácido (no utilizar junto a IBP). En pacientes ebarazadas, VIH +, alcohólicos, desnutridos, con enfermedad hepática, falla renal se debe administrar piridoxina 25 mg/día como prevención de la neuropatía (como tratamiento 100/200 mg/día). Es un inhibidor enzimático (cuidado con interacciones) RIFAMPICINA (R): Dosis 10 mg/k/día. Dosis máxima 600 mg/día. EA: hepatotoxicidad, estado pseudogripal, trombocitopenia, leucopenia, nefritis intersticial, coloración rojiza de las secreciones. No se ajusta a función renal. Es un inductor enzimático

¿CORTICOIDES? TRATAMIENTO FÁRMACOS ANTITUBERCULOSIS: PIRAZINAMIDA (Z): Dosis 25mg/k/día. Dosis máxima 2g/día. EA: es la droga más hepatotóxica y que más reacciones adversas presenta, hiperuricemia, artralgias, rabdomiolisis. Se ajusta a función renal. El AZT disminuye la dosis ETAMBUTOL (E): Dosis 20 mg/k/día. Dosis máxima 800 mg/día. EA: Neuritis retrobulbar, alopecía. Se ajusta a función renal. Es bacteriostático ESTREPTOMICINA (S): Dosis 15mg/k/día. Dosis máxima 1gr/día. EA: ototoxicidad, nefrotoxicidad. CI en el embarazo Corticoides: estan indicados en la pericarditis y la meningitis. Meprednisona 0,5-1 mg/k/día. En tb meningea disminuye la mortalidad, no las secuelas. En pediatria tambien para tb ganglionar que comprime la vía aerea, distres respiratorio. Sintomas del SIRI. Se va reduciendo la dosis de forma gradual. ¿CORTICOIDES?

TRATAMIENTO SE DEBEN SUSPENDER LAS DROGAS SI: Hepatotoxicidad: aumento de las transaminasas por 5 o aumento por 3 más síntomas Hipersensibilidad: petequias con trombocitopenia, rash con fiebre, compromiso mucoso, DRESS Se deben suspender H,R y Z. Dejar E y agregar drogas de segunda línea. Luego de normalizado el hepatograma, incorporar las drogas de a una por vez, con hepatogramas semanales. En órden: H, R y por último Z. Siempre evitando la monoterapia

TB MULTIRESISTENTE TB MONORESISTENTE: Es resistente a 1 solo fármaco (generalmente a H o E) TB POLIRESISTENTE: Es resistente a dos o más fármacos, pero no a H y R al mismo tiempo TB MULTIRESITENTE: Es resistente a H y R al mismo tiempo TB EXTENSAMENTE RESISTENTE: Es resistente a H, R, 1 fluoroquinolonas e inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina, capreomicina) TB TOTALMENTE RESISTENTE (PANRESISTENTE): Presenta resistencia a todos los fármacos de primera y segunda línea (fluoroquinolonas, inyectables, cicloserina y PAS)

TRATAMIENTO FÁRMACO RESISTENTE: Fase incial: debe ser de seis meses con un inyectable de segunda línea (Kn, Cm, Am) más una fluoroquinolona (levofloxacina, moxifloxacina), Z o E (siempre y cuando sean sensibles en el antibiograma) y al menos dos drogas del grupo IV (cicloserina, etionamida, PAS, linezolid, imipenem) FASE DE CONSOLIDACIÓN: Con fármacos orales, entre doce y dieciocho meses (se recomineda continuar hasta un año después de la negativización de los cultivos) El tratamiento de la TB fármaco resistente debe ser siempre supervisado, en centros de internación adecuados, por médicos especialemnte entrenados

TB en paciente HIV La infección con HIV aumenta el riesgo de padecer TB y a su vez ésta impacta negativamente en la infección con HIV provocando un aumentando la carga viral y progresión más rápida de la enfermedad Se recomienda realizar test de HIV a todo enfermo de TB y descartar TB en todo paciente HIV positivo Síndrome de reconstitución inmune Aumenta la tasa de complicaciones, interacciones farmacológicas, resistencia bacteriana Con CD4 menores a 200, predominan las manifestaciones sistémicas sobre las pulmonares, mayor riesgo de formas diseminadas El tratamiento con cuatro drogas debe extenderse más allá de seis meses (9 meses sobre todo si los cultivos luego de dos meses de tratamiento son positivos) Síndrome de reconstitución inmune: a medida que los pacientes HIV reestablecen los niveles de CD4 y reconstituye la función inmunitaria, los pacientes pueden experimentar un aumento de los síntomas u otras manifestaciones procedentes de infecciones persistentes. Aumento del volumen de las lesiones, aumento de los síntomas. Se recomienda iniciar el tratamiento antiretroviral luego de terminado el tratamiento de la tb o de reciir cultivos negativos. Se pueden tratar los síntomas con esteroides. Rifampicina es un inductor enzimatico, por lo que aumenta la eliminación de inhibidores de proteasas, inhibidores no nucleosídicos. Este fracaso en el tratamiento puede dar origen a infecciones multiresistentes. FRENTE A UN PACIENTE CON TB ACTIVA ES IMPORTARTE DESCARTAR LA ASOCIACIÓN CON VIH. SE DEBE DAR PRIORIDAD A LAS PERSONAS CON SIDA PARA QUE RECIBAN TOD.

Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) QUIMIOPROFILAXIS Menores de 15 años en contacto con personas bacilíferas Trabajadores de salud y de comunidades cerradas con viraje tuberculínico reciente Personas con PPD positiva y silicosis, diabetes, tratamiento prolongado con corticosteroides o inmunosupresores, pacientes en lista de espera de transplante de órganos, neoplasias de cabeza y cuello, hemodiálisis, neoplasias hematológicas, gastrectomía, cortocircuito yeyunoileal, según indicación médica individual VIH/SIDA y PPD positiva (más de 5 mm), contacto íntimo con enfermos bacilíferos CI en: TB activa, antecedentes de toxicidad grave a H, insuficiencia hepática Se realiza con H, 5 mg/k/día (máximo 300 mg/día) en una sola toma diaria 6 meses, o trisemanal a 10 mg/k/día (alternativa R 10 mg/k/día) Vacuna BCG: está indicada en todo recién nacido antes de que abandone la maternidad. La contraindicación de vacunar a niños RN menores a 2 kg es relativa y depende de la zona endémica y las comorilidades del niño. Esta contraindicada en embarazadas, inmunodeprimidos e inmunocomprometidos. Previene en un 80 % las formas meníngeas y en un 90 % las formas diseminadas. En un 50 % la forma pulmonar. Bacilo de Calmette-Guérin (BCG)

SEGUIMIENTO Clínico: mensual. Hepatograma, ácido úrico, función renal, laboratorio completo, oftalmológico Radiológico: al inicio, al finalizar la fase inicial, y al terminar el tratamiento Controles bacteriológicos en los casos de TB pulmonar: Casos nuevos con baciloscopía positiva: al segundo y cuarto mes. En caso de ser positivos realizar antibiograma. Al finalizar el tratamiento. Casos nuevos con baciloscopía negativa: Al final del segundo mes, si es positiva realiza cultivo si en negativa, no repetir. Caso previamente tratado: cultivo y antibiograma al inicio. Baciloscopía al final del segundo y cuarto mes. Si es positivo cultivo y sensibilidad. Baciloscopia y cultivo al final del tratamiento

BIBLIOGRAFIA Palmieri Omar J y otros. Enfermedades infecciosas tercera edición. Grafinor SA. Buenos Aires, Argentina, 2009. Goldman L; Ausiello D. Cecil, tratado de medicina interna, 23ª edición. Elsevier. Barcelona, España, 2009. Belda M; Palmero D. Guías de diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis. Hospital Muñiz. Instituto Vaccarezza. Buenos Aires, Argentina, año 2010. Fernandez H y otros. Situación de la tuberculosis, Argentina, 2011-2012. Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias “Dr. Emilio Coni”. Santa Fe, Argentina, 2013. Enfermedades infecciosas, tuberculosis, guías para el equipo de salud número 3. Dirección de epidemiología, Ministerio de salud de la Nación. Buenos Aires, Argentina, año 2014.