METABOLISMO DE LÍPIDOS Dr. Marcelo O. Lucentini

¿Cuáles son los lípidos de la dieta?: Triacilglicéridos Colesterol Fosfoglicéridos Esfingolípidos Vitaminas liposolubles

DIGESTIÓN DE LÍPIDOS: Comienza en la boca, con la lipasa lingual, luego, intervendrán: Lipasa gástrica; Lipasa intestinal; Otras lipasas (fosfolipasa, colesterol esterasa).

DIGESTIÓN DE LÍPIDOS: LIPASA LINGUAL: SÍNTESIS: Glándulas de von Ebner; SUSTRATO: Triacilglicéridos esterificados con ácidos grasos de cadena corta ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis del ácido graso de C3 PRODUCTOS: 1-2 diacilglicérido y un ácido graso libre pH ÓPTIMO: 3 a 6

ETAPAS DE LA DIGESTIÓN LIPÍDICA GASTROINTESTINAL: A. EMULSIFICACIÓN; B. LIPÓLISIS; C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR.

A. EMULSIFICACIÓN: Es la dispersión de los glóbulos de grasa en partículas finas por acción peristáltica gastrointestinal… El calor gástrico es importante en la licuefacción de la masa de lípidos de los alimentos...

B. LIPÓLISIS: Es la hidrólisis enzimática de los lípidos en la interfase emulsión-agua.

C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR: Es la transformación de lípidos insolubles en formas absorbibles: las micelas … H2O H2O H2O

DIGESTIÓN GÁSTRICA: El 30% de los triacilglicéridos de la dieta son digeridos en el curso de la primera hora por acción de las lipasas lingual y gástrica; Estas enzimas son activas después de la ingestión gracias a la acción amortiguadora de las proteínas de la dieta; Importancia de las enzimas en el neonato.

SÍNTESIS: GLÁNDULAS GÁSTRICAS LIPASA GÁSTRICA: SÍNTESIS: GLÁNDULAS GÁSTRICAS SUSTRATO: Triacilglicéridos esterificados con ácidos grasos de cadena corta y mediana. ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis ácido graso C3 PRODUCTOS: 1-2 diacilglicérido y un ácido graso libre pH ÓPTIMO: 3 a 6

DIGESTIÓN GÁSTRICA DE LÍPIDOS: La grasa de la leche contiene ácidos grasos de cadena corta y mediana que constituyen un buen sustrato para ambas lipasas...

LIPASA PANCREÁTICA: SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO SUSTRATO: Triacilglicéridos con ácidos grasos de cadena larga ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis ácidos grasos C1 y C3 PRODUCTOS: 2-monoacilglicérido y dos ácidos grasos libres REQUIERE: colipasa, fosfolípidos, fosfolipasa A2; sales biliares y los ácidos grasos libres provenientes de las lipasas: lingual y gástrica.

ACTIVACIÓN DE LIPASA Y COLIPASA: PRO-LIPASA PANCREÁTICA TRIPSINA enterostatina LIPASA PROCOLIPASA COLIPASA NH2

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA LIPASA PANCREÁTICA: Interfase lípido-agua gotas emulsionadas Colipasa Sales biliares TAG

SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO SUSTRATO: Fosfoglicéridos FOSFOLIPASA A2: SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO SUSTRATO: Fosfoglicéridos ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis del ácido graso del C2 PRODUCTOS: Lisofosfoglicérido y ácido graso libre Las sales biliares favorecen la acción enzimática.

SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO SUSTRATO: Colesterol esterificado COLESTEROL ESTERASA: SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO SUSTRATO: Colesterol esterificado ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis del ácido graso de C3 PRODUCTOS: Colesterol libre y ácido graso libre Las sales biliares favorecen la acción enzimática.

ABSORCIÓN DE LÍPIDOS: Etapas: Captación por la mucosa; Interacción con proteínas de unión; Resíntesis lipídica; Formación del quilomicrón; Excreción a la linfa...

RESÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS: TAG 2-MAG TAG 1-MAG GLICEROL GLICEROL P GLICEROL GLICEROL CÉLULA INTESTINAL Linfa 2 acil CoA REL QM Vena porta LUZ

LISOFOSFOLÍPIDO + ACIL CoA FOSFOLÍPIDO COLESTEROL LIBRE + ACIL CoA RESÍNTESIS LIPÍDICA: LISOFOSFOLÍPIDO + ACIL CoA FOSFOLÍPIDO COLESTEROL LIBRE + ACIL CoA COLESTEROL ESTERIFICADO Acil transferasa CoA.SH REL Acil transferasa CoA.SH

FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: Todos los productos de la resíntesis lipídica, especialmente triacilglicéridos, serán ensamblados a una apoproteína B 48 para formar el quilomicrón, que será excretado a la linfa...

ESTRUCTURA DEL QUILOMICRÓN: 2%: fosfolípidos 1%: proteínas 5% col 90% TAG

Lípidos resintetizados FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: Célula intestinal: Apo B48 Lípidos resintetizados Quilomicrón naciente REG

FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: El ensamblaje de apolipoproteínas y lípidos en los quilomicrones requiere proteínas de transferencia, como la de triacilglicéridos que incorporan la B48 en el esqueleto lipídico de la lipoproteína.

FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: Los quilomicrones nacientes poseen apo B48, apos: A1, 2 y 4 y carecen de apo C y E, que recibirán de las HDL una vez en sangre...

FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: Los quilomicrones nacientes son liberados a los vasos linfáticos intestinales y de allí, por circulación linfática llegarán al conducto torácico donde pasarán a sangre… LINFA

METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN: Sangre: E Qm naciente C Qm remanente LPL Qm maduro HDL Tejidos extrahepáticos LPL: lipoproteínlipasa

METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN: Sangre: Hígado: Receptor para apo E Qmr Qmr C HDL Lisosomas

DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS EN EL HÍGADO 1. SÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS (LIPOGÉNESIS) VLDL 2. BETA OXIDACIÓN ACETIL CoA 3. CETOGÉNESIS

LIPOGÉNESIS: La síntesis de triacilglicéridos requiere: GLICEROL P: En hígado, proviene del glicerol que viene de la lipólisis adiposa, gracias a la reacción de la glicerol quinasa; En el tejido adiposo, proviene de la dihidroxiacetona P por medio de la glicerol P deshidrogenasa; ÁCIDOS GRASOS: Síntesis endógena; Pool exógeno (lipoproteínlipasa).

LIPOGÉNESIS: O CH2.OH O CH2.O.C HO C H C O C H CH2.OH CH2.OH O CH2.O.C 2Acil- Coa CoA.SH O CH2.OH O CH2.O.C HO C H C O C H CH2.OH CH2.OH O CH2.O.C C-O-C-H CH2.O.C Transferasa L-glicerol 1,2 diacilglicerol Acil CoA CoA.SH Transferasa Triacilglicérido

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS: Origen de acetil-CoA mitocondrial AA Glucosa b-oxidación Piruvato ACETIL CoA CITRATO Cuerpos cetónicos Citrato sintetasa Etanol AA Mitocondria Citoplasma Citrato liasa ACETIL COA

CITRATO SINTETASA: CO.S.CoA CO.O- CO.O- CH3 + CH2 CH2 CH2 H C CO.O- CoA.SH Acetil CoA Oxalacetato Citrato

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS: CH2-CO.OH CITRATO HO-C-CO.OH CH2-CO.OH ACETIL COA H3C-CO.S.CoA O MALONIL COA H3C-C-CO.S.CoA CoA,ATP OXALACETATO, ADP+Pi Citrato Liasa Acetil CoA carboxilasa CO2,ATP ADP+Pi Biotina Citoplasma

ACETIL COA CARBOXILASA: Regulación alostérica MODULADOR ALOSTÉRICO POSITIVO: CITRATO MODULADOR ALOSTÉRICO NEGATIVO: ACIL CoA DE CADENA LARGA Acetil Coa carboxilasa ACIL CoA CITRATO

ACETIL COA CARBOXILASA: Regulación por modificación covalente QUINASA ACETIL CoA ACETIL CoA CARBOXILASA CARBOXILASA INACTIVA ACTIVA ADP ATP H2O Pi O-P OH FOSFATASA + INSULINA

SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA: MALONIL CoA PALMITOIL CoA SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA: Transferasa –Transferasa-Sintetasa-Reductasa- Deshidratasa-Reductasa- Esterasa NADPH2 NADPH2 VÍA DE LAS PENTOSAS

ORIGEN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS: PALMÍTICO PALMITOLEICO (w7) ESTEÁRICO Hidroxiesteárico OLEICO (18 C,w9) Citocromo b5

DESATURACIÓN Y ELONGACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS: LINOLEICO (18:2 9,12) w6 Gamma-LINOLÉNICO(18:3 6, 9,12) EICOSATRIENOILCoA (20:3 8,11,14) Delta 6 desaturasa Elongasa microsomal Delta 5 desaturasa ARAQUIDONIL CoA (20:4 5, 8,11,14) PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS

ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS: ALFA-LINOLÉNICO (18:3 9,12,15) w3 18 : 4 20 : 4 EICOSAPENTAENOICO (EPA) (20:5) 22 : 5 DOCOSAHEXAENOICO (DHA) (22:6)

Lipasa Hormono Sensible LIPÓLISIS: Lipasa Hormono Sensible O O O CH2.O.C CH2.O.C C O C H O C O C H CH2.O.C CH2.OH CH2.OH CH2.OH OH C H C-O-C-H O Triacilglicérido 1,2 Diacilglicérido H2O AGL H2O AGL L-glicerol Lipasa O Lipasa A HÍGADO AGL H2O 2 Monoacilglicérido

LIPASA HORMONO-SENSIBLE: regulación En el ayuno, el glucagon promueve la actividad de la lipasa hormono sensible (LHS), al igual que la adrenalina hace lo propio en la contracción muscular. En la saciedad, la insulina induce la fosfodiesterasa disminuyendo los niveles de AMPc, de allí que su actividad sea antilipolítica.

LIPASA HORMONO-SENSIBLE: regulación Glucagon; Adrenalina, Noradrenalina a b g Adenilciclasa R Proteína G Fosfodies-terasa ATP AMPc 5´AMP GTP + TAG PQAi PQAa H2O AGL LHSa LHSi DAG

LOCALIZACIÓN TISULAR: LOCALIZACIÓN CELULAR: BETA-OXIDACIÓN: DEFINICIÓN: Es la degradación de los ácidos grasos con la finalidad de obtener energía química… LOCALIZACIÓN TISULAR: Hígado, riñón, tejido adiposo, músculo esquelético; corazón; suprarrenales. LOCALIZACIÓN CELULAR: Matriz mitocondrial.

ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO: Membrana externa mitocondrial BETA OXIDACIÓN: ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO: Membrana externa mitocondrial CO.OH + ATP + CoA.SH CO.S.CoA + AMP + PPi 2 Pi Tíoquinasa Acil CoA H2O Pirofosfatasa

2. ENTRADA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO A LA MITOCONDRIA: Acil CoA + CARNITINA CoA.SH + ACILCARNITINA Ext. Parte externa CAT 1 Malonil CoA - Parte Interna Membrana Interna Mitocondrial Matriz mitocondrial CAT 2 CoA.SH AcilCoA + CARNITINA

3. BETA OXIDACIÓN: CH2-CH2-CO.S.CoA H H C C CO.S.CoA OH H b a Acil-CoA FAD deshidrogenasa FADH2 b-enoil CoA H2O hidratasa b-hidroxiacilCoA

BETA OXIDACIÓN: OH H C C CO.S.CoA H H O C CH2 CO.S.CoA COS.COA + CH3 COSCOA b-hidroxiacilCoA NAD+ NADH2 b-cetoacilCoA CoA.SH n-2 Acil CoA Acetil CoA

BETA OXIDACIÓN: BALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATO 1*v 16 C acetil CoA 2*v 14 C acetil CoA 3*v 12 C acetil CoA 4*v 10 C acetil CoA 5*v 8 C acetil CoA 6*v 4 C acetil CoA 7*v acetil CoA acetil CoA

¿Cuántos ATP se ganan por oxidación del palmitato (16 C)?: Son necesarias 7 vueltas para oxidar completamente al ácido graso; Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por reoxidación, en cadena respiratoria, del NADH2 y del FADH2 ; Como se dan 7 vueltas para la degradación, en total se ganan 35 ATPs; Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA; Por cada molécula de acetil CoA que entra al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96);

BALANCE ENERGÉTICO DE LA BETA-OXIDACIÓN: 35 (siete ciclos) + 96 ATP = 131 ATP; 131 – 1 ATP (gastado en la activación del ácido graso) = 130 ATPs; La oxidación del palmitato, generará 130 moléculas de ATP por la beta oxidación…

CETOGÉNESIS: DEFINICIÓN: Es la síntesis de cuerpos cetónicos, a partir de un aumento en la oxidación de ácidos grasos; ellos son: el acetoacetato; el betahidroxibutirato y la acetona… LOCALIZACIÓN TISULAR: Hígado (Exclusivamente) LOCALIZACIÓN CELULAR: Matriz mitocondrial FINALIDAD: Exportar energía química..

CETOGÉNESIS: H3C CO.S.CoA + H3C CO.S.CoA O CH3-C-CH2-CO.S.CoA Acetil CoA Mitocondria Acetil CoA H3C CO.S.CoA + H3C CO.S.CoA O CH3-C-CH2-CO.S.CoA H3C-C-CH2-CO.S.CoA CH2-CO.OH CoA.SH Tïolasa Acetoacetil CoA H2O H3C-CO.S.CoA CoA.SH HMG CoA sintetasa OH 3-Hidroxi-3 metil-glutaril CoA HMGCoA

b hidroxibutirato deshidrogenasa CETOGÉNESIS: OH HMGCoA H3C-C-CH2-CO.S.CoA CH2-CO.OH O H3C-C-CH2-CO.OH H3C-C-CO.OH OH H3C-C-CH2-CO.OH H 3-Hidroxi-metil-glutaril CoA CO2 (espontáneo) Liasa O Acetona Acetoacetato NADH2 NAD+ b hidroxibutirato deshidrogenasa Mitocondria b-hidroxibutirato

Es la degradación de cuerpos cetónicos, con fines energéticos… CETÓLISIS: DEFINICIÓN: Es la degradación de cuerpos cetónicos, con fines energéticos… LOCALIZACIÓN TISULAR: Músculo esquelético, cardíaco y riñón LOCALIZACIÓN CELULAR; MATRIZ MITOCONDRIAL

CETÓLISIS: OH O H3C-C-CH2-CO.OH H3C-C-CH2-CO.OH H O Mitocondria: NAD+ NADH2 OH O H3C-C-CH2-CO.OH H3C-C-CH2-CO.OH H O H3C-CO.S.CoA H3C-C-CH2-CO.S.CoA + H3C-CO.S.CoA Acetil CoA dhg Acetoacetato b-hidroxibutirato Succinil CoA Succinato Tíoferasa CTC Acetoacetil CoA Tíolasa

SÍNTESIS DE COLESTEROL: LOCALIZACIÓN TISULAR: Todos los tejidos; LOCALIZACIÓN CELULAR: Microsomas (Retículo Endoplásmico Liso); PRECURSOR: ACETIL CoA citoplasmática.

IMPORTANCIA BIOLÓGICA DEL COLESTEROL: Síntesis de ácidos y sales biliares; Síntesis de lipoproteínas plasmáticas; Membranas biológicas; Hormonas esteroides (gluco, mineralocorticoides y hormonas sexuales); Vitamina D3…

SÍNTESIS DE COLESTEROL: ETAPAS: ACETIL CoA MEVALONATO MEVALONATO ESCUALENO ESCUALENO COLESTEROL

SÍNTESIS DE COLESTEROL: 2 ACETIL CoA ACETOACETIL CoA b HIDROXIMETILGLUTARIL CoA MEVALONATO tíolasa HMG CoA sintetasa Acetil CoA HMG CoA reductasa 2 NADPH2

HMG-CoA REDUCTASA: HO.OC-CH2-C-CH2-CO.S.CoA bHMG-CoA CH3 HO.OC-CH2-C-CH2-CO.S.CoA OH HO.OC-CH2-C-CH2-CH2.OH MEVALONATO OH 2 NADPH2 2 NADP+ CoA.SH

SÍNTESIS DE COLESTEROL: REGULACIÓN FOSFATASA HMG.CoA HMG.CoA REDUCTASA REDUCTASA INACTIVA ACTIVA Insulina H2O Pi Pi OH ADP ATP QUINASA Hormona tiroidea Glucagon

SÍNTESIS DE COLESTEROL: REGULACIÓN Sobre esta enzima actúan las estatinas, inhibidores competitivos de la misma, las cuales tienen relevante participación en el tratamiento de las hipercolesterolemias. Ej: lovastatina; atorvastatina; simvastatina; rosuvastatina.

SÍNTESIS DE COLESTEROL: REGULACIÓN Obsérvese la participación de la hormona tiroidea en esta regulación. Así, se entiende por qué el hipotiroidismo cursa con hipercolesterolemia, una de las alteración lipídicas más frecuentes en la práctica clínica diaria…

SÍNTESIS DE COLESTEROL: MEVALONATO MEVALONATO 5 P MEVALONATO 5 PPi ISOPENTENIL PPi quinasa ATP quinasa ATP decarboxilasa CO2 + Pi

SÍNTESIS DE COLESTEROL: ISOPENTENIL PPi DIMETILALIL PPi DIMETILALIL PPi + ISOPENTENIL PPi GERANIL PPi (10 C) isomerasa transferasa

SÍNTESIS DE COLESTEROL: GERANIL PPi + ISOPENTENIL PPi FARNESIL PPi(15 C) + FARNESIL PPi ESCUALENO (30 C) (primer compuesto cíclico) transferasa transferasa

SÍNTESIS DE COLESTEROL: ESCUALENO (30 C) Epóxido de escualeno LANOSTEROL 14-desmetil-lanosterol ZIMOSTEROL Epoxidasa NADPH2, FAD Ciclasa (CO2) decarboxilasa 2 CO2 27 C decarboxilsa

SÍNTESIS DE COLESTEROL: ZIMOSTEROL DESMOSTEROL COLESTEROL (27 C) isomerasa NADPH2 24 reductasa NADPH2

SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación La regulación de la síntesis de colesterol está relacionada con el estado metabólico del individuo… En el ayuno, el glucagon, vía AMPc, activa un inhibidor de la fosfatasa que promueve la inactivación de la HMG-CoA reductasa, disminuyendo la síntesis de colesterol...

SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación La síntesis de colesterol es inhibida por el LDL-colesterol captado por medio de los receptores para LDL (receptores apo B100,E). También, se manifiesta una variación diurna en la actividad de la reductasa.

SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación La entrada de colesterol a la célula inhibe a la HMG-CoA reductasa, disminuye la síntesis de receptores para LDL y aumenta la actividad de la ACAT (acilcolesterolaciltransferasa) que es la enzima que lo esterifica para depósito.

SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación El número de receptores para LDL en la superficie celular es regulado por el requerimiento de colesterol para membranas y para la síntesis de ácidos biliares y hormonas esteroides.

SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: COLESTEROL 7 alfa-OHCOLESTEROL COLICO COLILCoA BILIS 7 alfa-hidroxilasa NADPH2 12 alfa-hidroxilasa Propionil CoA Conjugación con glicina o taurina

SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: COLESTEROL 7 alfa-OHCOLESTEROL QUENODESOXICOLIL CoA BILIS 7 alfa-hidroxilasa NADPH2 propionil CoA Conjugación con glicina o taurina

SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: Los ácidos cólico y quenodesoxicólico son considerados ácidos biliares primarios. En intestino, se desconjugan y sufren la 7-alfa-deshidroxilación por acción bacteriana. Entonces, se transforman en los ácidos desoxicólico y litocólico, respectivamente (ácidos biliares secundarios).

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA: Los ácidos biliares primarios y secundarios se absorben casi exclusivamente en el íleon, retornando al hígado por circulación portal el 98-99% de los secretados al intestino. El litocólico por ser insoluble no es reabsorbido en cantidad apreciable.

SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: La síntesis de ácidos biliares se regula en el paso de la 7 alfa-hidroxilasa: El colesterol de la dieta la induce; La circulación enterohepática frena la actividad de la enzima. Existe una regulación recíproca con la HMG CoA reductasa.