Envejecimiento y apoptosis Cancer Dra. Judith de Rodas Salón 207

Bases celulares y moleculares del cancer Cáncer: es la proliferación autónoma de células neoplásicas que tienen varias alteraciones (mutaciones e inestabilidad genética) Las funciones celulares son reguladas por proteínas activadoras y represoras codificadas por el ADN. Estudios moleculares demuestran que el cáncer es el paradigma de una enfermedad genética adquirida. Su nombre deriva de la semejanza de la célula cancerosa al fenotipo del cangrejo.

ETIOLOGIA DE LA CARCINOGENESIs:  QUÍMICA Humo, smog, Sustancias volatiles  FÍSICA Radiaciones ionizantes  VIRAL Enfermedad genética que se activa por diferentes estímulos

proteína GENÉTICOS EPIGENÉTICOS Alteraciones durante la transcripción Congénitos en el ADN Intrón 1 Intrón 2 gen Región promotora Exón 1 Exón 2 Exón 3 ARNpre Splicing alternativo ARN maduro Gen con cualquier tipo de mutación Proteinas defectuosas proteína

Cómo ocurre el cáncer? Daños del ADN Reparación daños

Cáncer esporádico: Cáncer hereditario: factores externos Rayos gamma del sol Radiactividad del suelo Cancerígenos naturales contenidos en los alimentos Virus: papiloma, sida, hepatitis B ó C GENETICOS: Modificaciones en el material genético por mutaciones tipo: supresiones, deleciones, translocaciones Fallo inmunológico: tanto de barreras inespecíficas como inespecíficas. Cáncer hereditario: factores internos

Evolución de la célula cancerosa Suma de alteraciones del fenotipo y genotipo celulares, por acumulación de múltiples mutaciones del genoma. Segunda mutación Tercera mutación Célula normal Primera mutación Célula cancerosa Cuarta mutación La oncogénesis se debe a mutaciones en uno o mas genes que regulan el crecimiento celular y la apoptosis.

NEOPLASIA:  Es una acumulación anómala de células debido a un desequilibrio entre la proliferación y la apoptosis (eliminación celular)  Cánceres más frecuentes: Hombre: próstata, gástrico, colon y recto, Mujer: Uterino, mama, gástrico, colon, recto y ovario

Tumores Se originan a partir del crecimiento clonal de células que presentan mutaciones en cuatro clases de genes: Protooncogenes: genes normales que pueden sufrir mutación, Genes supresores: tumorales (inhibidores de la mitosis) Genes de la regulación de la apoptosis Promotores Guardianes: genes que regulan la reparación del ADN Oncogen: alelo mutante de un protooncogen (impide la apoptosis)

Favorecen el avance rápido del ciclo celular, sin respetar las normas y el tiempo reglamentario

Factores genéticos o internos La ANEUPLOIDIA es uno de los Factores genéticos o internos Que es la aneuploidía?

Características de un gen maligno: Autosuficiencia en las señales de crecimiento: los oncogenes promueven el crecimiento autónomo en ausencia de señales normales (no responden a señales inhibidoras) Evasión de la apoptosis, Potencial replicativo ilimitado: por acción de los factoresde crecimiento que son substancias que estimulan la proliferación celular Ej. El factor de crecimiento plaquetario. Desarrollo de la angiogénesis sotenida, Capacidad para invadir y metastatizar, Inestabilidad genómica.

Transductores de señales Receptores de factores Factores que influyen en la activación de proto oncogenes Transductores de señales intracelulares Factores de crecimiento Receptores de factores de crecimiento Reguladores de la transcripción Proteínas de unión a GTP

Transductores de señales intracelulares RAF-1 K-RAS  Ca páncreas, colorectal, pulmón, endometrio N-RAS  leucemia mieloide H-RAS  Ca de vejiga Proteínas de unión a GTP

Reguladores de la transcripción c-FOS, c-JUN, c-MYC  linfoma Burkitt, SCLC, ... N-MYC  neuroblastoma, SCLC L-MYC  SCLC PML-RAR alpha  leucemia promielocítica aguda GLI  sarcoma, glioma TTG  leucemia linfocítica aguda de cél. T beta-CAT  melanoma, colorectal

TIPOS DE TUMORES CARCINOMAS: origen epitelial. ADENOMAS: originan glandular. SARCOMAS: tejido conectivo o músculo. (Origen mesenquimático). LEUCEMIA Y LINFOMAS: células hematopoyéticas y Sistema Inmune. Polipo en el colon (iniicio del cáncer?) posiblemente por formación del tumor Cáncer bien establecido

Regulan el ciclo y división celular GENES SUPRESORES TUMORALES Regulan el ciclo y división celular SUPRESORES: P: 16 P:21 P:27 P:53

FENOTIPO DE UNA CELULA CANCEROSA ANEUPLOIDIA: dotación cromosómica aberrante CAMBIOS EN EL CITOESQUELETO: (reducido, desorganizado o ambos). NUEVAS PROTEINAS DE SUPERFICIE: antígenos asociados al tumor (algunos) MENOS ADHERENTES: tanto entre sí, como con sustratos no celulares (favorece la metástasis)

SE NECESITA UNA ACUMULACION DE MUTACIONES PARA UNA CELULA SE MALIGNICE QUE UNA CELULA SE MALIGNICE

GENES SUPRESORES DE TUMORES P53: GUARDIAN DEL GENOMA: RELACIONADO CON CASI 50% DE CANCERES y con envejecimiento celular. SU PRODUCTO ES UN FACTOR DE TRANSCRIPCIÒN PARA OTRO GEN P21 CUYO PRODUCTO DETIENE EL CICLO CELULAR AL FINAL DE G1 SI HAY DAÑO. POSIBLEMENTE INTERVIENE EN REPARACION DEL ADN DAÑADO. INDUCE A LA CELULA A LA APOPTOSIS.

Cambios a nivel del citoplasma y de la membrana celular, además de las alteraciones nucleares: Agrandamiento nuclear CPA GALECTINA-1 Célula tumoral perforina CMH I granzima granulisina TCR IL-12 TNF- NK CD8 Gabriel Rabinovich

CAMBIOS EN EL CITOESQUELETO Desorganización de microtúbulos, micro filamentos y filamentos intermedios, pérdida de la continuidad de la membrana

En la metástasis hay pérdida de la respuesta a: CITOQUINAS ANGIOGÉNICAS Células tumorales Fibroblastos Macrófagos Linfocitos Mastocitos

Inmortalidad de la celula cancerosa: Restablecen las secuencias teloméricas que desaparecen, produciendo telomerasa Retiene la capacidad de dividirse indefinidamente. ONCOGENES: CODIFICAN PROTEINAS QUE PROMUEVEN LA PERDIDA DEL CONTROL DEL CRECIMIENTO Y LA CONVERSION DE UNA SOLA CELULA A UN ESTADO MALIGNO. EXISTEN EN EL GENOMA COMO PROTOONCOGENES Genes ras y Raf: Las mutaciones en el gen ras hacen que su producto proteína Ras, se mantenga en su forma activada por lo que participa en la vía de transmisión de señales que promueven la proliferación celular e induce a la apoptosis.

Acción del gen P53 guardian del genoma

3 formas de tratamiento del cancer: Eliminación quirúrgica del tumor Radiación Quimioterapia Dependiendo del grado de invasión del tumor, se hacen combinaciones de cirugía y radiación, cirugía y quimioterapia, en algunos caos sólo radiación y quimioterapia, dependiendo de la mejor respuesta del paciente. Anticuerpos monoclonales: caro (mil dolares mes) Terapia génica: sólo disponible en EE.UU.

ENVEJECIMIENTO Y APOPTOSIS

Gerontología (senescencia) Ciencia que aborda los aspectos de la vejez y trata de explicar los diversos mecanismos que participan en el envejecimiento Existen muchas teorías que tratan de explicar el proceso del envejecimiento pero ninguna satisface a cabalidad, El postulado más antiguo es el que hace referencia a la genética. Ocurre un deterioro progresivo y gradual de las funciones físicas y químicas del individuo.

Características del envejecimiento Universal: lo experimentan de todos los seres vivos, Irreversible: no puede detenerse ni revertirse, Heterogéneo e individual: cada especie tiene una velocidad característica para envejecer, Deletéreo: lleva a una progresiva pérdida de función a diferencia del proceso de crecimiento, Intrínseco: no es debido a factores ambientales modificables de sobrevida,

Alteraciones del envejecimiento

Otras Causas del envejecimiento Pérdida del bloqueo de magnesio y de la hemodinamia del calcio para función de las bombas Na /K ATPasas Falta de activación de los factores de crecimiento: enlentecimiento del del ciclo celular Exiitoxicidad ROS: liberación de radicales libres, Disminución de la actividad mitocondrial, Poca síntesis de ATP por lento transporte de electrones, Bajo potencial de membrana en reposo

Teorías del envejecimiento Daño oxidativo: por producción elevada de radicales libres (ROS), superoxidos, hidroxilos, peróxidos etc, liberados por la mitocondria y los fagocitos Fallo mitocondrial por mutaciones en su ADN por lo que no se produce suficiente ATP para la actividad metabólica neuronal. Aumenta producción de ROS Por daño oxidativo: Porqué envejecemos? Inestabilidad genética: acumulación de mutaciones puntuales con decremento e disfuncionalidad enzimática (+ antigua) Acortamiento de telómeros; por cese de la replicación debido a mala función de la telomerasa en la adultez, los extremos cromosómicos no se replican y se acortan. Por

Otras Teorías del envejecimiento Cese de la síntesis protéica Predominio de funciones catabólicas sobre anabólicas Disfunción mitocondrial Existe un programa genético para cada especie ARN mutado No hay transporte Condensación cromatínica.

Teorías del envejecimiento

Teoría mitocondrial Mutaciones del genoma mitocondrial por un continuo ataque de los radicales libres generados durante la reducción univalente del oxigeno, La perdida de capacidad regeneradora, lleva a una disminución en el numero de mitocondrias y a depresión en la síntesis de ATP. Esto induce la perdida de función fisiológica, efecto mas aparente del envejecimiento El ADN mitocondrial humano contiene información genética para 13 proteínas mitocondriales y algunos ARN

Teoría de la programación genética El envejecimiento esta genéticamente programado: teorías de la mutación somática, de la acumulación de errores, evolucionista, o por cambios celulares incluidos codificados en el ADN desde la concepción y que son parte del desarrollo normal,

Teoría inmunológica Existe una disminución de la capacidad del sistema inmune para producir anticuerpos y para discriminar entre sus constituyentes y los ajenos, con un aumento de reacciones autoinmunes.

APOPTOSIS : proceso que normalmente ocurre APOPTOSIS : proceso que normalmente ocurre cuando las células se tornan anormales.

Factores de crecimiento: La apoptosis relacionada a la senescencia es desencadenada por insuficiencia en ciertos factores de crecimiento celular. Perdida de la homeodinamia del calcio: aumento de la concentración citosólica de Ca++ por influjo anormal o la deficiente acumulación mitocondrial por su transportador dependiente del potencial de su membrana, con la consiguiente sobre activación de diferentes enzimas citosólicas con efectos celulares

Telomerasa y envejecimiento Acortamiento de telómeros (daño en el ADN): estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, evitando incorrecta transcripción de los genes, La telonerasa es una ribonucleoproteina que cataliza la adición de segmentos de ácido desoxirribonucleico (ADN) a los teloneros, para la conservar su longitud, hecho que permite la replicación indefinida de la células y les confiere inmortalidad.

APOPTOSIS MUERTE CELULAR PROGRAMADA Diferencia entre apoptosis y lesión tisular. Cambios en la células apoptótica Plegamiento de la membrana Célula nl. Célula con cambios nucleares por condensación de la cromatina Formación de cuerpos apoptóticos Lisis de los cuerpos apoptóticos Desintegración nuclear y citoplasmática

Importancia de la apoptosis Mantener un número constante de células en los tejidos y eliminación de células potencialmente peligrosas que pueden desarrollar cáncer, Función inmune: interviene en los mecanismos de defensa, en infecciones virales (apoptosis inducida por linfocitos) evita la replicación viral e infección, Remodelación de tejidos embrionarios y organogénesis, regular la cantidad de células y eliminación de células muertas.

Telómeros y telomerasa Casi todas las células de nuestros tejidos tienen un período de vida perfectamente determinado, cuyo control es ejercido por los telómeros, los cuales al llegar a una longitud límite inducen la muerte celular, En algunos tejidos la vida de las células es muy corta: horas (macrófagos), días (neutrófilos, plaquetas), meses (eritrocitos) o bien pueden vivir años como los linfocitos de memoria, las neuronas y fibras musculares que permanecen vivas durante toda nuestra existencia.

Mecanismo que explica la apoptosis Activación de una cascada de enzimas cistein proteasas de la familia de las CASPASAS, que desintegran las células rápida, controlada y silenciosamente (sin causar daños que induzcan un proceso inflamatorio). Caspasa: deriva de su actividad enzimática, la “C” deriva de la cisteína y “ASPASA” se refiere a la acción hidrólítica produciendo ruptura de la cisteína sobre el ácido aspártico y alteración celular.

14 Variedades de caspasas 6 se relacionan con procesos inflamatorios Las 8 restantes con apoptosis, estas últimas se dividen a su vez en: a) caspasas iniciadoras: conocidas a la fecha caspasas 8, 9 y 12 b. caspasas ejecutoras: conocidas a la fecha caspasas 2, 3, 6 y 2, 4, 9, 10.

MUCHAS GRACIAS Todo envejece Nunca olviden que Dios es amor y que nos permitió iniciar y terminar este año 2015, gracias DIOS” y muchas gracias a ustedes por su paciencia, L@s recordaré, Dra. Judith.