Tratamiento con antipsicóticos atípicos Trastorno bipolar Tratamiento con antipsicóticos atípicos

Antipsicóticos atípicos Aprobados para el tratamiento de la EZQ Probada eficacia en manía. Eficaces en los síntomas nucleares no psicóticos de la manía Eficaces para evitar la recurrencia maníaca Efectivos de DP y en la prevención de recurrencias depresivas

Por qué mecanismos los AA pueden comportarse como estabilizadores de ánimo? Lo hacen por el mismo mecanismo que los define como antipsicóticos? El mecanismo por el que actúan en la manía es el mismo por el que actúan en la depresión bipolar?

Menor potencia dopaminérgica? Disociación rápida del receptor? Afinidad por receptores 5HT2A?

Las acciones antiglutamato de los AA están en consonancia con los llamados Estabilizadores.

Circuitos disfuncionales con actividad desafinada y caótica, más que actividad “demasiado alta en manía” o “demasiado baja en depresión”.

Los síntomas asociados a la hiperactividad glutamatérgica, podrían ser tanto maníacos como depresivos, dependiendo de los circuitos involucrados.

Esta acción también podría explicar el mayor beneficio terapéutico observado en general con la combinación de ambos agentes (estabilizadores y antipsicóticos )

Asociado hipotéticamente a un proceso deficiente de la información en Amígdala, Cortex PFVM y Cortex OF, todos inervados por proyecciones 5HT, DA y NA

Los síntomas asociados podrían deberse a un procesamiento deficiente de la información en N. Accumbens, Cortex Orbito-Frontal, Cortex Prefrontal-Dorsolateral y Cortex Prefrontal – Ventro-Medial

Asociado a un procesamiento deficiente de la información en Amigdala y el Cortex Frontal-Ventro- Medial

Últimos estudios Sugieren: Alteraciones en la transducción intracelular de señales Alteraciones en la expresión genética neuronal Posible daño neuronal crónico A nivel de los dos primeros items actúa el Li

En general la bipolaridad se asocia a: Disminución de la neuroplasticidad Disminución de la resiliencia celular Anomalías en el sistema de transmisión de señales de múltiples circuitos ( CRH/glucocorticoides, glutamatérgico, gabaérgico, neurotrófico)

PET Múltiples anomalías del flujo sanguíneo y el metabolismo de la glucosa en: Amigdala, CPFVM , COF, Tálamo y Estriado. Es decir circuitos límbico-tálamo-corticales y circuitos límbico-córtico-estriato-pálido-talámicos

Otros hallazgos En las mismas zonas volúmenes reducidos de materia gris. También a nivel del Hipocampo Comparados con sujetos sanos

Neuropatología postmorten Las reducciones de las áreas corticales involucradas coinciden con disminución de la cantidad y el tamaño de células gliales y neuronales Vulnerabilidad y/o secuela?

Celulas gliales La glía (astrocitos) desempeña un rol primordial en: La regulación de las concentraciones de Glutamato y del GABA en las sinapsis ( metabolismo y depuración) En la liberación de factores tróficos En la regulación homeostática del SNC

Patología de espinas dendríticas El número de espinas dendríticas y la longitud de las dendritas están notablemente disminuídas en la enfermedad bipolar, especialmente en Corteza-frontal-dorso-lateral Asociado éste hallazgo a disfunción del receptor NMDA Konopaske et al. Jama Psichiatry, 2014

GLUTAMINA GLUTAMINASA AC-GLUTAMICO-DECARBOXILASA GLUTAMATO GABA

En los procesos depresivos en general, se ha detectado disminución en la producción de E oxidativa en las neuronas glutamatérgicas Esto involucra la actividad mitocondrial (ciclo del acido tricarboxílico) . . Abdallah C,, Jiang L, Sanacoa G et al. Glutamate Metabolism in major Depressive Disorder Am J of Psichiatry 171 (12):1320-1327, Dec 2014

Disfunción mitocondrial Alteración de la actividad glutamatérgica Alteración metabólica del acoplamiento neurona-astroglía Disminución en la producción de E oxidativa Abdallah C, Jiang L, Samacona G et al :. Glutamate Metabolism in Depressive Disorders Am J Psychiatry 171 (12): 1320-1327. Dec 2014.

Las alteraciones en la concentración del Glutamato comprometen entonces: la conectividad e integridad estructural la muerte celular programada la proliferación celular la capacidad adaptativa al medio ambiente Promoviendo deficiente respuesta a diversos estresores fisiológicos

Diferencias Cada AA tiene un perfil diferente de eficacia ATD RSP, OLZ, QTP. ZPS y ARP han demostrado eficacia en fase maníaca ( Yildiz et al, 2011) ARP, RSP y OLZ han sido eficaces en las recurrencias maníacas ( Baldessarini, 2013) QTP, OLZ y LRS son eficaces en el tratamiento de la DBP ( De Fruyt et al, 2012)

FDA: tratamientos aprobados para la DB Olanzapina-Fluoxetina (2003) Quetiapina (2007) Lurasidona (2013)

Teorias acerca de la DB y su tratamiento Yatham et al, 2005: pone el acento en la acción sobre el receptor 5HT-1A. Brugue y Vieta, 2007: jerarquizan la actividad dopaminérgica. Jensen et al, 2008: proponen la recaptación de NA, además de la acción sobre 5HT-1A ( sobre todo en estudios con QTP) Cruz et al, 2010. Vieta et al, 2010: agonismo 5HT-1A, antagonismo alfa1NA y 5HT2A

Probablemente la acción se deba a múltiples mecanismos: La recaptación de NA y/o el agonismo 5HT-1A son centrales. El bloqueo 5HT-2A. También interviene el posible disbalance de Ach que incrementa los valores de NA( posibilita el switch), siendo el bloqueo D2 y D3 mecanismos protectores. El bloqueo alfa-1 incrementa NA

En general: Se utilizan en más de las ¾ de los pacientes con un primer episodio maníaco La mitad sigue tratamiento de mantenimiento Podrían favorecer la plasticidad neuronal Podrían ser útiles en pacientes refractarios a tratamientos convencionales Las nuevas guías de la APA y de la Asociación Canadiense apoyan la adición de un AA al tratamiento de la manía de moderada a grave

Manía aguda: ARP, OLZ, RSP Am J Psychiatry, 2003; 160:1651-1658 Keck PE jr, Marcus R, Tourkodimitris S, et al.. Aripiprazol in patients with acute biplar mania Tohen M, Sanger TM, McElroy SL, et al.Olanzapine vs placebo inj the treatment os acute mania. Am J Psychiatry, 1999; 156: 702-709 Khanna S, Vieta E, Lyons B et al.Risperidone in the treatment of acute mania. Br J Psychiatry, 2005; 187:229-234

CLOZAPINA Suppes T, Webb A, Paul B, et al. Clinical outcome in randomized 1-year trial of Clozapine vs Treatment as usual for patients with treatmnet-resistant illness and history of mania. Am J Psychiatry, 1999; 156: 1164-1169

Indicada cicladores rápidos, ezquizoafectivos, pacientes refractarios y en estados mixtos . En cicladores rápidos parece tener menor efectividad. Efectiva aún en dosis bajas: 250 mg o menos.

Olanzapina: depresión bipolar Tohen M, Vieta E, Calabrese J et al.Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry, 2003; 60: 1079-1088

Tohen M, Greil W, Calabrese JR, et al Tohen M, Greil W, Calabrese JR, et al.Olanzapine vs Lithium in the maintenance treatment of Bipolar disorder: a 12 month, randomized, double blind, controlled clinical trial. Am J Psychiatry, 2005;162:1281-1290

Olanzapina Util en manía aguda, episodios mixtos y depresivos, pero con mayor incidencia de peso, apetito y somnolencia Comparada con Haloperidol, similar efecto en manía aguda, con menor incidencia de depresión. Efectiva en cicladores rápidos y/o resistentes al Li y a los antiepilépticos.

Efectiva en DP, mucho más efectiva asociada a FXT, con bajo riesgo de viraje a la manía.

Quetiapina Vieta E, Parramon G, Padrell E, et al. Quetiapine in the treatmente of rapid cycling bipolar Disorder. Bipolar Disorder ,2002; 4:355-340

M E Thase, W Macfadden, RH Weisler, W Chang, B Paulsson, A Khan, and JR Calabrese. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo Controlled study ( the BOLDER II study) J of Clin Psychopharmacology, vol 26, nro6: 600-09, 2006

Sachs G, Chengappa KN, Suppes T, etal Sachs G, Chengappa KN, Suppes T, etal. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar manía: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Bipolar Dosord,2004; 6: 213-223

Quetiapina Eficaz en fase aguda de manía, depresión bipolar y episodios mixtos, tanto en monoterapia como administrada conjuntamente con Li o con Ac. Valproico. También en fase de mantenimiento Aprobada por la FDA para el tratamiento de todas las fases de la depresión bipolar Es en general bien tolerada. Los efectos adversos más comunes son: aumento de peso, dislipemia e hiperglucemia Pharmacotherapy of Bipolar Disorder with Quetiapìne : A Recent Literature Review And an Update. Clin Psychopharmacology and Neuroscience 2015; 13 (1):25-35

Risperidona Eficacia antimaníaca Mayor riesgo de extrapiramidalismo e hiperprolactinemia No es tan clara su efectividad en la prevención de episodios depresivos

Vieta E, Nieto E, Autet A, et al Vieta E, Nieto E, Autet A, et al. A long term prospective study on the outcome of bipolar patients treated with long –acting inyectable risperidone . World J Biol Psychiatry.

Ziprasidona Efectiva en manía aguda en dosis de 80-160 mg Keck PE, jr, Versiani M, Potkin S, et al. Ziprasidone in the treatment of acute bipolar mania: a three week, placebo-controlled, double blind, randomized trial . Am J Psychiatry, 2003; 160: 741-748

Asenapina Aprobada desde Agosto/2009 por la FDA para: Tratamiento de la EZQ., período agudo. Tratamiento de la manía del TB I. Tratamiento de los episodios mixtos del TB I. A partir del 2011 se aprobó para: Tratamiento de mantenimiento de la EZQ. Combinación con Li en el TB I Combinación con Valproato en el TB I Dra Emilia E. Suárez Fundopsi

CONCLUSIONES Eficaz en EZQ, manía aguda y episodios mixtos Eficaz en prevención de recaídas (EZQ y TB) Perfil favorable en aumento de peso, lípidos y glucemia No aumenta significativamente prolactina Las tasas de SEP son bajas Pueden ser necesarias varias semanas (4-16) para conseguir un efecto mayor, especialmente a nivel de la cognición. En general disminuye los síntomas positivos pero no los elimina Poca experiencia en niños y adolescentes En embarazo: se la clasifica clase C Dra Emilia E Suárez Fundopsi

LURASIDONA El último de los antipsicóticos atípicos, aprobado en octubre del 2010 por la FDA para el tratamiento de la EZQ. Aprobada posteriormente para el tratamiento de la DB I, en monoterapia o conjuntamente con Li o Valproato. Bloquea receptores D2 Bloquea receptores 5HT2A( mejoría síntomas afectivos y cognitivos) Bloquea potentemente receptores 5HT7( sueño, síntomas cognitivos y negativos) Agonista parcial de 5HT1A y alfa 2C( cognición, humor y ansiedad) Carece de acciones potentes a nivel de D1, M1 e H1(menor aumento de peso) Antagonista alfa 1 Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Conclusiones En general se tolera bien. Eficaz y aprobada por la FDA para el tratamiento de la DB I ya sea en monoterapia o junto a Li o Valproato. Categoría B para embarazo. No parece alterar significativamente el QTc Pocos efectos extrapiramidales Efecto neutro en cuanto a aumento de peso, lípidos o glucemia Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Antimania Antidepresión Agonismo Bloqueo H1 Bloqueo D1 Balance Ach/D Agonismo 5HT-1A Bloqueo M Bloqueo alfa1 Recap NA Balance Ach/NA Bloqueo 5HT-2A Bloqueo D2/D3 Antidepresión Balance 5HT/NA Fountoulakis et al,.: The pharmacodynamic properties of Lurasidona and their role in its antidepressant efficacy in bipolar disorder.European Neuropsychopharmacology (2015) 25, 335-342

Fountoulakis Konstantinos N, Maria Gazouli, Jhon Kelsoe, Hagop Akiskal Los fármacos utilizados en la DP debieran lograr una eficacia tripolar: Acción antidepresiva: eje 5HT Acción anticíclica : eje NA-Dopamina Ación antiirritable : eje Ach-Na

Valores bajos de 5HT y NA en locus ceruleous de pacientes bipolares suicidados.(Wiste et al 2008) Quetiapina: inhibe recaptación de NA y tiene agonismo 5HT1A ( Jensen et al 2008)

Propiedades farmacodinámicas de los AA utilizados en el tratamiento de la DBP OFC Quetiapina Lurasidona Recap de 5HT - - + Ap 5 HT1A A A B B 5 HT2A B B B Alfa 1 B Muscarinicos B B B D1 B B B D2 B B B B D3 B B

Otros Iloperidona: antagonismo 5HT2A /D2 Aumento de peso moderado Bajo nivel de dislipemia. Hipotensor ( acción sobre alfa-1) Alargamiento del QTc dosis dependiente Aún no suficientes estudios en bipolares

Cariprazina: en etapa de evaluación, escasos datos. Bexpiprazol: en desarrollo para EZQ, con posible efecto antidepresivo coadyuvante. Zicronaprina: en fase III. No hay trabajos publicados Bitopertin: inhibidor del transportador de glicina. En fase III. Podría mejorar la deficiencia funcional de los NMDA. Parece promisorio.

Pregunta 1 En general, que resulta ser más efectivo en el tratamiento de mantenimiento del TB? El uso de Antirrecurrenciales en monoterapia El uso combinado de dos o más Antirrecurrenciales El uso de AA en monoterapia El uso de varios AA en forma conjunta La combinación Antirrecurrencial-AA

Pregunta 2 De las siguientes opciones, que usaría buscando la remisión de síntomas maníacos o hipomaníacos? OLZ+ FXT? Risperidona Aripiprazol b y c

Muchas Gracias!!!!