HIPERFUNCIÓN HIPOFISARIA Dr. Michael Ayudant Ramos Sede Docente Hospital San José AUPSJB

UNIDAD HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIA Existe un enlace anatómico y funcional entre el hipotálamo y la hipófisis Hipotálamo: Dividido por un haz de fibras llamado fórnix, en una zona medial y una zona lateral En la zona medial se encuentran los núcleos secretores Los núcleos se comunican con otras áreas cerebrales (sist. Límbico, área prefrontal y sistema reticular) Hipófisis: Localizada en la silla turca Posee 2 áreas: Lóbulo anterior o adenohipófisis (80%) y lóbulo posterior, que incluye el tallo hipofisario (20%) es llamado neurohipófisario

Eje hipotálamo - hipofisario

Hormonas del eje hipotálamo-hipofisario – Adenohipófisis CRH: H. liberadora de corticotropina TRH: H. liberadora de tirotropina (TSH) GnRH: H. liberadora de gonadotrofinas GRH: H. liberadora de somatotropina GIF: Factor inhibidor de la GH (somatostatina) PIF: Factor inhibidor de la prolactina (dopamina) MIF: Factor inhibidor de la MSH ACTH: Adrenocorticotropina TSH: Hormona estimulante de la tiroides FSH: Hormona folículo estimulante LH: H. foliculoestimulante GH: Hormona de crecimiento (somatotropina) MSH: Hormona estimulante de los melanocitos (-) (-) (-)

Hormonas del eje hipotálamo-hipofisario – Neurohipófisis ADH: Hormona antidiurética o vasopresina Oxitocina: Hormona oxitócica Son producidas en el hipotálamo y almacenadas en la neurohipófisis

Condiciones clínicas que cursan con hiperfunción hipofisaria Se suelen denominar secundarias o terciarias: Secundarias: Cuando el trastorno se encuentra en la hipófisis Terciarias: Cuando el trastorno se encuentra en el hipotálamo (Son primarios cuando el trastorno está en la glándula efectora) Su etiología se debe generalmente a tumores (hipotalámicos o hipofisarios) En el caso de la hiperfunción hipotalámica, puede deberse también a situaciones de estrés, fiebre, infecciones.

Hiperfunción del eje somatotropo (Hormona de crecimiento) GH (growth hormone) o somatotropina: Función principal: Promover el crecimiento lineal (a través de las somatomedinas) Aumenta la síntesis proteica e inhibe el catabolismo proteico Disminuye la grasa corporal: Moviliza depósitos de grasa Vida media: 20-50 minutos Niveles normales en adultos: < 5 ng/mL Es inhibida por la somatostatina y sus análogos (octreótide) Es estimulada por GHRH

Exceso de hormona de crecimiento Si ocurre antes de la adultez: Gigantismo Si ocurre después del cierre del cartílago de crecimiento: Acromegalia Causas: Adenoma hipofisario productor de GH: 99% de los casos. Puede estar combinado con adenomas productores de prolactina (15%) Suelen presentarse con tamaño mayor de 1 cm (80%) 40% de los tumores productores de GH: Mutación de un gen llamado oncogen “gsp” Otras causas: Tumores extrahipofisarios: Páncreas, pulmón, ovario, mama Exceso de GHRH: Hamartoma hipotalámico, tumores ectópicos (carcinoide, tumores de islotes pancreáticos, adenoma adrenal, feocromocitoma)

Cuadro clínico Síndrome acromegálico: Suele identificarse cuando el cuadro es florido y los cambios son irreversibles Osteogénesis y condrogénesis aumentada, a predominio de regiones distales (acrales): cabeza, manos y pies Los huesos largos aumentan de grosor Los cuerpos vertebrales aumentan su diámetro A-P Los dientes se separan (diastema) Hay prominencia de la mandíbula (prognatismo) Engrosamiento de la piel y el cartílago a predominio de nariz, labios y orejas Hiperhidrosis e hipergrasitud de la piel Macroglosia y visceromegalia generalizada: Mayor riesgo de cáncer o pólipos de colon Cardiomegalia e hipertrofia septal, así como HTA: Mayor riesgo cardiovascular 50% de pacientes con intolerancia a la glucosa Si hay extensión extraselar del tumor: Problemas en el campo visual (hemianopsia bitemporal) en 60%, por compresión del quiasma óptico

Diagnóstico de la acromegalia Generalmente por el cuadro clínico Importante la evaluación de campos visuales La confirmación requiere: Pruebas laboratoriales: Determinación de la GH sérica en un test de tolerancia a la glucosa (niveles > 10 ng/mL en más del 90% de pacientes y siempre son > 2 ng/mL a los 30-90’). Medición de la IGF-1 (somatomedina C): Mayor al nivel máximo para la edad Imágenes: Resonancia magnética de silla turca con contraste de gadolinio: Identifica el tumor y las áreas circundantes.

RMN de hipófisis

Tratamiento Objetivos: Detener el proceso y prevenir las complicaciones tardías Eliminación o destrucción del tumor hipofisiario Cirugía: Tratamiento de elección De preferencia resección por vía transesfenoidal Radioterapia: Complemento a la cirugía Reversión de la hipersecreción de GH Fármacos: Cuando está contraindicada la cirugía, persistencia del tumor tras cirugía o en espera de radioterapia Antiguamente: bromocriptina (eficacia limitada) Actualmente: Análogos de somatostatina: Octreótide, a dosis de 100 ug SC cada 8 horas. Otra opción: Lanreótide 30 mg IM cada 10-14 días Criterios de curación: Normalización de la GH en el test de tolerancia a la glucosa

Gigantismo Cuando el exceso de GH comienza en la infancia o la adolescencia Trastorno raro: Unos 100 casos en el mundo Diagnóstico: Sospecha si talla está 3 a 4 desviaciones estándar por encima de la talla para la edad En general, una talla mayor de 225 cm se considera gigantismo Suelen crecer hasta los 25 a 30 años, por el retraso de la pubertad 99% de casos: Por adenoma hipofisario Un 20% asociadas al síndrome de McCune Albright Pacientes suelen morir jóvenes: Insuficiencia cardiaca, infecciones

Hiperfunción del eje lactotropo (Prolactina) Es la única hormona hipofisaria que está bajo la inhibición dopaminérgica hipotalámica Principal acción: Iniciar y mantener la lactancia (efecto sobre la mama) No tiene efectos sobre el crecimiento mamario Es secretada en 13-14 pulsos por día Niveles aumentan fisiológicamente con el embarazo, estrés, ejercicio, cirugía, hipoglicemia, convulsiones, y el pinchazo para la extracción de sangre. Su secreción es también estimulada por la TRH

Hiperprolactinemia patológica 2 factores principales: Disminución o anulación del tono dopaminérgico Estimulación de las células lactotropas Secreción independiente por un tumor hipofisario

Cuadro clínico Suele asociarse al síndrome amenorrea-galactorrea Niveles elevados de Prl se encuentran en el 20% de mujeres con amenorrea secundaria Puede ser causa de infertilidad Galactorrea: No se da en todos los casos Si es producido por un macroadenoma hipofisario: Trastornos del campo visual En varones: Asociado a hipogonadismo: Disminución de libido, impotencia, ginecomastia e infertilidad

Diagnóstico La medición de prolactina, de acuerdo al nivel, sugerirá patologías distintas a la tumoral Valores normales: 15-25 ng/mL en mujeres Elevación moderada: 25-150 ng/mL: Sugiere fármacos Importante distinguir hipotiroidismo e insuficiencia renal Tumores hipofisarios: Niveles de 50 a 100 ng/mL: 25% de incidencia Niveles de 100 a 200 ng/mL: 50% de incidencia Niveles > 200 ng/mL: Casi todos con tumores de hipófisis Tumores menores de 1 cm: < 150 ng/mL Tumores mayores de 1 cm: > 250 ng/mL, llegando a más de 10 000

Diagnóstico Recomendable: Medición de prolactina en varias ocasiones, en días diferentes Para establecer la existencia de un tumor: RMN con gadolinio Tratamiento: Si no se trata de macroadenoma, puede instaurarse tratamiento médico: Agonistas dopaminérgicos: Cabergolina, bromocriptina Los macroadenomas con compromiso de campo visual requieren cirugía, de preferencia transesfenoidal La cobaltoterapia puede indicarse como coadyuvante a la cirugía o cuando hay contraindicaciones para la misma

Hiperfunción del eje corticotropo ACTH: Producción estimulada por la CRH hipotalámica Precursor: Proopiomelanocortina (POMC), que contiene además a las betaendorfinas y metaencefalinas, lipotropina (LPH) y hormona estimulante de melanocitos (MSH). Aumento de síntesis de ACTH: Estrés físico o psicológico (dolor, cansancio, miedo o cambios de temperatura), otras hormonas como la arginina- vasopresina (AVP), catecolaminas, angiotensina II, serotonina, oxitocina, péptido natriurético atrial (ANF), colecistoquinina, y el péptido vasoactivo intestinal (VIP), entre otros. Retrocontrol negativo (feedback negativo): Glucocorticoides (endógenos o exógenos)

Hipersecreción de ACTH (enfermedad de Cushing) Es la forma de síndrome de Cushing producido por un tumor hipofisario productor de ACTH. Otra causa de aumento de ACTH: Producción extrahipofisaria (ectópica: carcinoma a células pequeñas de pulmón, carcionoide de bronquio y timo, ovario, cérvix, próstata) – 2-4% de casos Enfermedad de Cushing: Causa del 80% de los hipercortisolismos endógenos Se expresa clínicamente como un hipercortisolismo en respuesta a la ACTH

Cuadro clínico Es el mismo del síndrome de Cushing en general: Obesidad abdominal, con acumulación también supraclavicular, dorsocervical (giba de búfalo) y mejillas (facies de luna llena) Piel atrófica, con separación de fibras colágenas y elásticas, debilitamiento de la fascia muscular (estrías rojo-vinosas en abdomen, raíz de miembros), acné Hirsutismo, aumento del receso frontal Atrofia muscular, a predominio proximal Supresión de velocidad de crecimiento (talla baja en niños), osteopenia y osteoporosis Ojos: Aumento de presión intraocular y cataratas subcapsulares posteriores Fatiga, irritabilidad, ansiedad, insomnio, depresión, pseudotumor cerebro Disminución de la inmunidad Hipertensión arterial Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus secundaria Hipokalemia y alcalosis metabólica

Diagnóstico Primer paso: Confirmar el hipercortisolismo: Medición de cortisol libre urinario en 24 horas Alternativa: Test de Nugent (medición de cortisol sérico a las 8 am tras la administración de 1 mg de dexametasona a las 23 h)  Debe ser < 5 ug/dL Medición de cortisol salival nocturno : Viene ganando papel por su sencillez Segundo paso: Confirmar la producción hipofisaria excesiva de ACTH: Medir la ACTH y cortisol 8 am al principio Administrar 8 mg de dexametasona a las 23 h Medir ACTH y cortisol a las 8 am el día siguiente Tercer paso: RMN con contraste: 90% suelen ser microadenomas

Tratamiento de la enfermedad de Cushing Objetivo: Curar el hipercortisolismo sin causar insuficiencia hipofisaria permanente Tratamiento de elección: Adenomectomía por cirugía transesfenoidal, con curación de 70-80%. Fármacos inhibitorios de la esteroidogénesis (ketoconazol, aminoglutetimida): Para compensar al paciente previo a la cirugía Adrenalectomía bilateral: Sólo en caso los tratamientos previos no dieron resultados significativos

Hiperfunción del eje tirotropo TRH: Estimula a la TSH y la prolactina TSH: Múltiples efectos: Estimula la producción de hormonas tiroideas Estimula el crecimiento tiroideo Tiroides: Produce 3 hormonas: Triyodotironina (T3) Tetrayodotironina (T4) Calcitonina

Adenomas productores de TSH Sólo el 0.5 al 2% de los tumores hipofisarios Clínica: Bocio difuso e hipertirodismo, pero sin exoftalmos, dermopatía y acropaquia (de la enf de Graves-Basedow), ni anticuerpos antitiroideos. Generalmente son tumores de > 10 mm Diagnóstico: Niveles de T4 y T3 elevados Niveles de TSH en rango normal o elevados RMN con gadolinio Tratamiento: Generalmente quirúrgico, puede añadirse cobaltoterapia

Hiperfunción del eje gonadotropo Adenomas productores de gonadotrofinas. Raros, con frecuencia del 1-10% de los tumores hipofisarios Generalmente asintomáticos desde el punto de vista hormonal La clínica más frecuente ocurre con los cambios visuales Habitualmente puede cursar con déficit aislado de LH: Hipogonadismo con niveles mayores de FSH pero bajos de LH Tratamiento: Cirugía transesfenoidal