AINES Mariana Pineda Posada Residente de Farmacología Clínica Universidad de la Sabana

EICOSANOIDES 20 átomos de carbono (eicosa) Prostaglandinas Tromboxanos Prostaciclina Leucotrienos Lipoxinas Sintetizadas por ácidos grados poliinsaturados esenciales Acido araquidonico* Acido dihomo-delta-linoleico Acido eicosapentaenoico

ACIDO ARAQUIDONICO Dieta Metabolismo del acido linoleico Almacenamiento Fosfolipidos de membrana celular

ACIDO ARAQUIDONICO Liberación Metabolismo Estímulos físicos, químicos o mecánicos Impulso nervioso, Ag, reacciones inmunológicas, daño celular, isquemia, hormonas, neuropeptidos, entre otras Metabolismo Ciclooxigenasa Prostanoides (prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas) Lipooxigenasas (leucotrienos y lipoxinas) Citocromo P-450 (productos de la vía de la epoxigenasa)

ESTRUCTURA QUIMICA Anillo ciclopentano Dos cadenas laterales LT carecen de anillo

CATABOLISMO DEL ACIDO ARAQUIDONICO Mecanismos Fosfolipasa A2* Glicerofosfolipidos Ácido graso Lisofosfolipido Fosfolipasa C

CICLOOXIGENASA 3 unidades Cofactor: Fe Dominio semejante al factor de crecimiento endotelial Sitio enzimático activo Dominio de unión a membrana Cofactor: Fe

PROSTAGLANDINAS 20 carbonos Anillo de 5 carbonos PGE - inflamación Broncoconstricción Vasodilatación Aumento de permeabilidad capilar

VIA DE LA CICLOOXIGENASA Mayoría de células Isoformas COX-1 Enzima constitutiva Síntesis PG Mayoría de tejidos COX-2 Indetectable Prostanoides Bajo circunstancias patológicas/inflamación o constitutiva (SNC) COX-3?

VIA DE LA CICLOOXIGENASA COX 2 Lipopolisacaridos Il-1 TNF PAF (factor activador de plaquetas) EGF-a (factor de crecimiento epidérmico) If-g Endotelina

UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PG TGI (PGE2 y PGI2) Disminución en producción de acido gástrico Úlceras Mantiene flujo sanguíneo en mucosa Aumenta producción de moco Vasodilatación de mucosa gástrica Secreción de HCO3 en duodeno Regulan el cambio y reparación celular COX1: estomago

UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PG RINON (PGE2 y PGI2; COX1*) Control de liberación de renina (AYG) Tono vascular Vasodilatación arteriolas intrarenales y aferentes, glomérulo  sodio postglomerular Control de función tubular Homeostasis agua y sodio Prostaciclina: evita vasoconstricción de arteriolas renales PGF2a: excreción de agua y NaCl

UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PG SNC PGD2 y PGE2 Sueño PGE2 por COX2  fiebre PG Control autonómico nervioso Proceso sensorial COX2 constitutiva en cerebro

UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PG REPRODUCCION Miometrio, membranas fetales y cordón umbilical COX2: trabajo de parto COX1 y COX2: implantación, angiogenesis y formación de placenta COX2: fase luteinica (dolor)

UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PG MONOCITOS Y MASTOCITOS COX1 y COX2 COX2 Inducción IFNg y FNT Disminución Il-10 TEJIDO SINOVIAL Il-1  COX2  condrocitos y osteoblastos

UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PG PULMONES COX2 Daño o citocinas Epitelio, músculo liso de vías aéreas, macrófagos, leucocitos activos PGE2 Efecto broncoprotector

AINES

AINES Analgésicos Antitérmicos Anti-inflamatorios Anti-agregantes plaquetarios

AINES Grupo terapéutico más utilizado USA: 70 millones de prescripciones anuales 216 millones de dosis diarias La mayoría son ácidos orgánicos Actividades terapéuticas Reacciones adversas

MECANISMO DE ACCION Inflamación Dolor Fiebre

MECANISMO DE ACCION Inhiben de manera no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas* Inhiben de manera irreversible ambas COX ASA Selectividad preferente por COX2 Nabumetona y Meloxicam, Coxib

ACCIONES FARMACOLOGICAS - ANALGESIA Leve a moderado Inhibición de síntesis de PG producidas por lesión tisular, impidiendo que ejerzan su acción sensibilizadora sobre terminaciones nerviosas nociceptivas

ACCIONES FARMACOLOGICAS - ANTIPIRETICO Centro regulador de temperatura Vasodilatación periférica

ACCIONES FARMACOLOGICAS – ANTI-INFLAMATORIAS Tejido dañado PG Síntesis y acción Mediadores de inflamación

OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICAS Inhiben agregación plaquetaria y prolongan el tiempo de sangría TXA2 Reversible* ASA: 7-11d

FARMACOCINETICA

FARMACOCINETICA

FARMACOCINETICA Liposolubilidad Alta biodisponibilidad Unión a pt plasmáticas Albúmina Bajo Vd VO Alimentos

FARMACOCINETICA Metabolismo hepático Excreción renal Efecto primer paso Citocromo P450 CYP3A como el CYP3A4 o CYP2C como el CYP2C19 o CYP2C9 Excreción renal Metabolitos Excreción hepática Indometacina y Sulindac

CLASIFICACION

CLASIFICACION

CLASIFICACION

ESTRUCTURA QUIMICA Núcleo común

REACCIONES ADVERSAS GI* 15 a 25% Pirosis, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, diarrea o estreñimiento Erosiones y ulceras (40% en 3m) Úlcera gástrica o duodenal uso crónico: 15 y 5% respectivamente Complicaciones hemorrágicas, perforaciones, muerte

REACCIONES ADVERSAS GI FR Ant. Úlcera péptica Ant. De hemorragia o perforación por AINES o no Consumo de AINES muy ulcerogenos/altas dosis >60 años Consumo de corticoides o anticoagulantes Enfermedad cardiovascular

REACCIONES ADVERSAS GI AINES GASTROLESIVOS Menores Intermedio Altos Ibuprofeno y Diclofenac Intermedio ASA, Sulindac, Naproxeno, Indometacina Altos Ketoprofeno, Piroxicam, Azapropazona

REACCIONES ADVERSAS RENAL Normal Alteración en perfusión renal PG Nefropatías Cualquier AINES Fenoprofeno*, Fenacetina, Indometacina Sulindac, Piroxicam, Meloxicam

REACCIONES ADVERSAS RENAL Riesgo Consumo crónico Dosis acumulativa (>5000 dosis) y tiempo de abuso >65 años ICC, HTA, IRC Cafeína

REACCIONES ADVERSAS FENOMENOS DE HIPERSENSIBILIDAD Rinitis alérgica Edema angioneurotico Rash Urticaria Asma bronquial Hipotensión Shock anafiláctico 1-2%

REACCIONES ADVERSAS FENÓMENOS DE HIPERSENSIBILIDAD Reacciones dérmicas leves Eritema multiforme Síndrome de Stevens-Johnson Purpura Fotodermatitis Necrolisis epidérmica toxica (S. de Lyell) Fenbufeno, Piroxicam, Diflunisal, Diclofenac, Acetaminofen

REACCIONES ADVERSAS REACCIONES HEMATOLOGICAS Raras Agranulocitosis Efecto de AINES Características del paciente Agranulocitosis Aminopirina , Fenilbutazona* Anemia aplásica Pirazolona, Indometacina, Diclofenac Trombocitopenia Anemia hemolítica Acido mefenamico*, ASA, Ibuprofeno Neutropenia Fenilbutazona Eosinofilia

REACCIONES ADVERSAS REACCIONES HEMATOLOGICAS ASA Daño hepático severo Hipoproteinemia Deficiencia de Vitamina K Hemofilia

REACCIONES ADVERSAS SNC Cefalea, mareo, nerviosismo, tinnitus, depresión, confusión, perdida auditiva, parestesias e insomnio Ancianos Deterioro memoria Déficit de atención

REACCIONES ADVERSAS PULMON PANCREAS Neumonitis Alveolitis Infiltrados pulmonares Fibrosis pulmonar Azapropazona, Nabumetona, Naproxeno, Fenilbutazona, Sulindac, Acido Tolfenamico PANCREAS Pancreatitis

PRECAUCIONES EMBARAZO Evitados 2 y 3 línea Atraviesan barrera placentaria Usar categoría B Menor dosis Cierre prematuro DAP Indometacina, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Diclofenac (3 trimestre)

PRECAUCIONES FERTILIDAD Implantación de óvulos fecundados Espermatogenesis anormal Deterioro en fertilidad Perdidas pre y post-implantación Ratas Humanos?

PRECAUCIONES LACTANCIA ASA (bajas dosis) Flurbiprofeno Ketorolaco Ibuprofeno Naproxeno Piroxicam Tolmentin

PRECAUCIONES LACTANCIA Diclofenac Diflunisal Acido mefenamico Etodolac Indometacina Ketoprofeno Acido mefenamico Meclofenamato Nabumetona Oxaprozin Fenilbutazona

PRECAUCIONES NINOS ANCIANOS No usar en menores de 2 años Mitad de la dosis >70 años Deterioro renal y hepático

PRECAUCIONES FALLA HEPATICA FALLA RENAL Disminución de unión a pt ASA, Sulindac, Naproxeno, Fenilbutazona Disminución de unión a pt Disminución metabolismo y excreción Ajuste: Celecoxib, Rofecoxib, Nabumetona Síndrome de Reye FALLA RENAL Disminución del aclaramiento Acido mefenamico

INTERACCIONES Acetaminofen Alcohol Corticoides Renal Fenilbutazona  daño a capacidad psicomotora Corticoides Fenilbutazona  disminuir eficacia

INTERACCIONES Anticoagulantes Tromboliticos Aumentan riesgo de sangrado Salicilatos  potencian Warfarina Tromboliticos Sangrado Insulina/Hipoglicemiantes orales Aumentan efecto hipoglicemico PG regulan glucosa y posible unión a pt

INTERACCIONES Antihipertensivos Suplementos de Potasio IECA: retención de agua y sodio Diuréticos: SSIADH Suplementos de Potasio

INTERACCIONES Acido valproico Colchicina Ciclosporina Litio Hipoprotrombinemia Colchicina Trombocitopenia CID Ciclosporina Nefrotoxicidad Litio Inhiben aclaramiento

INTERACCIONES Metrotexate Anticonvulsivantes Aumento de concentraciones plasmaticas Anticonvulsivantes Toxicidad

SALICILATOS

SALICILATOS Ácido acetilsalicílico Ácido salicilico Acetilsalicilato de lisina Diflunisal Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina Salicilato de sodio Inhibición >COX2 que COX1 Salicilamida Inhibición >COX2que COX1

GENERALIDADES - SALICILATOS Inhibición irreversible de la COX plaquetaria por acetilación ASA Alivio leve de dolor Contraindicaciones Hipersensibilidad Temperatura corporal Dosis toxicas: Aumento del consumo de O2 y tasa metabólica Efecto Analgésico Antipirético Anti-inflamatorio

ACCIONES - SALICILATOS Analgésica Anti-térmica Anti-inflamatoria

FARMACOCINETICA - SALICILATOS Se absorben rápidamente en TGI (20-60 minutos), en estómago y la primera porción del intestino delgado* Antiácidos o leche dificultan absorción Mas rápida con soluciones efervescentes o no, y lenta con tabletas de cubierta entérica Absorción rectal mas lenta, incompleta e insegura. El ácido salicílico y el metilsalicilato se absorben rápidamente por piel intacta

FARMACOCINETICA - SALICILATOS Efectos analgésicos y antipiréticos de dosis oral luego de 30 minutos, el pico plasmático máximo ocurre entre 1-3 horas y persiste aproximadamente 3-6 horas. El efecto antiinflamatorio en general comienza 1-4 días de dosis continuadas

FARMACOCINETICA - SALICILATOS Se distribuyen en todos los tejidos y líquidos del organismo Pasan la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria Un 80 a 90 % se unen a pt plasmáticas Albumina

FARMACOCINETICA - SALICILATOS Metabolismo Hepático Eliminación Renal Salicilatos y metabolitos Sudor, saliva y heces

EFECTOS - SALICILATOS Anti-inflamatorio Plaquetas Analgésico Anti-pirético ASA Síndrome de Reye Infecciones virales Acetaminofen o Ibuprofeno Pediatría Anti-inflamatorio Plaquetas Acetilación de la ciclooxigenasa plaquetaria

REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOS GI* Hipersensibilidad Hipoproteinemia Altas dosis Hepatotoxicidad Síndrome de Reye

REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOS Intoxicación crónica Salicilismo Mareos, tinnitus, sordera, sudoración, náuseas y vómitos, cefalea y confusión mental Intoxicación aguda Hiperventilación, fiebre, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica. Depresión del SNC Colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria.

REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOS Hematológicos Trombocitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis o pancitopenia. Anemia hemolítica en deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Audición Tinnitus?

REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOS Renal Raro Hígado Elevación de transaminasas Reversible Hipersensibilidad Sexo femenino, asma, rinitis, atopía o pólipos nasales, alergia a alimentos o colorantes como tartrazina

REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOS Embarazo y lactancia Pasan BFP No hay resultados conclusivos Trastornos del gusto Ulceras orales Raro Estomatitis, glositis o ulceración lingual. Boca seca e inhibición de la secreción salival.

REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOS Aumento de PA Sanos o HTA Sensibilidad cruzada Rabdomiolisis

PRECAUCIONES - SALICILATOS Embarazo Asma Hipoproteinemia Deficiencia de vitamina K Disfunción hepática o renal Uso de anticoagulantes Deficiencia de G6PD Angina de Prinzmetal Preoperatorio Ulcera péptica Ancianos

INTERACCIONES - SALICILATOS Desplazamiento de unión a pt Anticoagulantes orales Hipoglicemiantes orales Metrotexato Inhibidores de la anhidrasa carbónica, citratos, bicarbonato sódico o antiácidos Aumentan la excreción urinaria y disminuyen los niveles plasmáticos Cloruro amónico, Ácido ascórbico o Fosfatos de sodio o potasio

INTERACCIONES - SALICILATOS Ciprofloxacina, Enoxacina, Ketoconazol, Lomefloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina O Tetraciclinas 2 a 6 horas antes Efecto sobre plaquetas Anticoagulantes Orales, Heparina O Fármacos Trombolíticos

INTERACCIONES - SALICILATOS Hipoprotrombinemia Cefamandol, Cefoperazona O Ácido Valproico Fármacos ototoxicos Irreversible

Paraaminofenoles

PARAAMINOFENOLES Fenacetina Acetaminofen o paracetamol Propacetamol Se retiró por ser tóxica a nivel renal Acetaminofen o paracetamol Propacetamol Profármaco IV

GENERALIDADES - PARAAMINOFENOLES AINES?? Pobres efectos anti-inflamatorios Pocas reacciones adversas Seguro* Efecto anti-pirético y analgésico Mecanismo de acción ??? Estimula: mucosa gástrica No modifica: pulmón y plaquetas Inhibe: SNC

GENERALIDADES - PARAAMINOFENOLES Analgesia Inhibición de la hiperalgesia espinal provocada por la activación de los receptores NMDA Interacción con sistemas neuronales que liberan óxido nítrico Facilitan la transmisión inhibidora serotonérgica bulbospinal que actuaría sobre receptores 5-HT3.

FARMACOCINETICA - PARAAMINOFENOLES Se absorbe rápido y completamente en TGI Vida media: 2 horas Baja unión a pt <20% Metabolitos Biodisponibilidad: 75 a 90% Cmax: 30 a 90min Vd: 0.9L/kg

FARMACOCINETICA - PARAAMINOFENOLES Metabolismo Hepático: 95% Metabolitos Eliminación Renal

REACCIONES ADVERSAS - PARAAMINOFENOLES Respiratorios Broncoespasmo Otros AINES o ASA Depresión respiratoria Endocrinos Hipoglucemia Hematológicos Trombocitopenia Agranulocitosis Anemia hemolítica (DG6PD)

REACCIONES ADVERSAS - PARAAMINOFENOLES Hígado Elevación reversible de transaminasas sin ictericia Metabolito N-acetil benzoquinoneimina Insuficiencia hepática  necrosis hepática  mortalidad GI Buena tolerancia Pancreatitis

REACCIONES ADVERSAS - PARAAMINOFENOLES Sistema urinario Necrosis tubular renal Toxicidad hepática Nefropatía Uso crónico Piel Reacciones alérgicas Rash

REACCIONES ADVERSAS - PARAAMINOFENOLES Embarazo Pasa BFP Categoría B No es teratogenico

SOBREDOSIS – INTOXICACION AGUDA - PARAAMINOFENOLES 10g: dosis tóxica, 15g: dosis letal Daño hepático Manifestaciones clínicas: 24 a 48h Dolor abdominal Ictericia Daño tubular renal Hiperkalemia Necrosis muscular Lesiones renales, cardiacas o pancreáticas agudas Tto Acetilcisteina

PRECAUCIONES - PARAAMINOFENOLES Disfunción hepática severa Alcohólicos crónicos Caquexia

INTERACCIONES - PARAAMINOFENOLES Diflunisal Aumenta concentraciones Anticonceptivos orales Disminuyen eliminación renal

DERIVADOS PIRAZOLICOS

DERIVADOS PIRAZOLICOS Metimazol o Dipirona Propifenazona Fenilbutazona Antipirina Amidopirina YA NO SE USAN

ACCIONES FARMACOLÓGICAS - DIPIRONA Y PROPIFENAZONA Analgésico: dolor moderado Anti-térmico Menos lesivo para mucosa gástrica Sin complicaciones hemorrágicas Inhibición competitiva Relaja musculatura lisa Cólico Anti-colinérgicos

FARMACOCINETICA - DIPIRONA Se absorbe bien por VO Metabolismo Hepático Metabolitos Tmax: 1-1,5h Propifenazona Se absorbe por VO Tmax: 0,5-1h

REACCIONES ADVERSAS - DIPIRONA Agranulocitosis 5-8 casos/millón de habitantes/año Mujer Edad Anemia aplásica 2-3 casos/millón de habitantes/año Leucopenia Trombocitopenia Reacciones cutáneas

REACCIONES ADVERSAS - DIPIRONA IV Calor, rubor facial, palpitaciones, hipotensión y náuseas Uso crónico Lesión renal Hipersensibilidad Propifenazona

INTERACCIONES - DIPIRONA Potencia efecto de anticoagulantes cumarinicos A dosis altas potencia efecto de depresores del SNC

INTOXICACION AGUDA - DIPIRONA Convulsiones Coma Paro respiratorio Insuficiencia hepática

ACCIONES FARMACOLOGICAS - FENILBUTAZONA Buena actividad Antiinflamatoria Analgésica Antitérmica Uricosúrica Ha sido reemplazado por otros AINES

FARMACOCINETICA - FENILBUTAZONA Buena absorción en TGI, incluso rectal Unión a pt >99% Liquido sinovial: 55-80% Persiste hasta por 3 semanas Metabolismo Hepático Metabolitos con actividad

REACCIONES ADVERSAS - FENILBUTAZONA Discrasias sanguíneas* Anemia aplásica* Agranulocitosis Trombocitopenia Reacciones de hipersensibilidad Estomatitis Hepatitis

REACCIONES ADVERSAS - FENILBUTAZONA GI Retención de agua y sodio Edemas Descompensación ICC Lesión hepática Lesiones renales Hematuria Proteinuria IRA reversible

Derivados del ácido propionico

DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno Ketoprofeno Flurbiprofeno Acido tiaprofenico Oxaprozina

GENERALIDADES - DERIVADOS DEL A. PROPIONICO Mismos efectos farmacológicos Analgésica Anti-térmica Anti-inflamatoria Anti-agregante plaquetaria Mismas reacciones adversas Diferente farmacocinética

FARMACOCINETICA - DERIVADOS DEL A. PROPIONICO

FARMACOCINETICA - DERIVADOS DEL A. PROPIONICO Buena absorción VO Absorción rectal Lenta e irregular Unión a pt plasmáticas 99% Cirrosis hepática, artritis reumatoidea y ancianos Liquido sinovial 50 a 70%

FARMACOCINETICA - DERIVADOS DEL A. PROPIONICO Pasan BFP Se excretan en leche materna Metabolismo Hepático Excreción Renal

REACCIONES ADVERSAS - DERIVADOS DEL A. PROPIONICO Similares a otros AINES Menos efectos GI Dispepsia, erosiones, ulceraciones No hay problemas hematológicos Menos molestias neurológicas Somnolencia, sedación, cefalea, mareo Erupciones dérmicas Hipersensibilidad

REACCIONES ADVERSAS - DERIVADOS DEL A. PROPIONICO Efectos hepáticos o hematopoyéticas Raros Aumentar tiempo de hemorragia Efecto renal Si depende de PG

IBUPROFENO Reacciones adversas según dosis Irritación gástrica, problemas hemorrágicos, erupciones cutáneas, edemas periféricos, tinnitus, mareo, cefalea, ansiedad, visión borrosa, agranulocitosis, anemia aplásica e insuficiencia renal aguda

NAPROXENO Biodisponibilidad: 99% Unión a pt plasmáticas: 99,7% Metabolismo Hepático Eliminación Renal

NAPROXENO Reacciones adversas GI y neurológico Ictericia Ototoxicidad Ictericia Trombocitopenia agranulocitosis RAROS

FENOPROFENO Metabolismo Excreción Reacciones adversas Hepático Renal GI (nauseas, vomito, dolor abdominal y dispepsia) Erupciones cutáneas Alteraciones neurológicas

KETOPROFENO Biodisponibilidad: 100% VO Administración Rectal Tópica IM Unión a pt: 99,2% Liquido sinovial: 20 a 25% Reacciones adversas GI (dispepsia), SNC (cefalea)

FLURBIPROFENO Buena absorción VO Metabolismo Excreción Hepático Excreción Renal Efectos adversos Náuseas, diarrea, dispepsia y malestar abdominal

ACIDO TIAPROFENICO Buena absorción oral Unión a pt plasmáticas 98% Metabolismo parcial en hígado Eliminación Renal: 60% Bilis: 40%

OXAPROZINA Absorción oral lenta y casi completa Metabolismo Hepático Eliminación Renal: 65% Bilis: 35% Tiene además efecto uricosurico y antiagregante plaquetario

OXAPROZINA Efectos adversos Estreñimiento, diarrea, dispepsia, náusea Erupciones cutáneas Efectos centrales (alteraciones del sueño o tinnitus)

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO Indolacético Indometazina, Acemetazina, Glucametazina, Oxametazina, Proglumetazina. Pirrolacético Sulindac, Ketorolaco, Tolmetina. Fenilacético Diclofenaco, Aceclofenaco, Fentiazaco. Piranoindolacético Etodolaco.

INDOMETACINA Poco uso por efectos adversos, incluso mortales Inhibidor mas potente de PG Efectos Analgésicos Anti-inflamatorios Anti-térmicos Anti-agregante plaquetario

FARMACOCINETICA - INDOMETACINA Absorción VO 90% Unión a pt plasmáticas Tisulares Metabolismo Hepático Excreción Renal

EFECTOS ADVERSOS* - INDOMETACINA Neurológicos Cefalea*, vértigo, aturdimiento, mareo, desorientación y confusión mental  Vía rectal Epilepsia o parkinsonismo GI Agranulocitosis Anemia aplásica

EFECTOS ADVERSOS - INDOMETACINA No en embarazo 1 trimestre: fetotoxico, teratogenico 3 trimestre: cierre prematuro DA Reacciones alérgicas Reacciones dérmicas

INTERACCIONES - INDOMETACINA Inhibe Furosemida y Tiazidas Acción hipotensora Captopril y betabloqueadores Disminuye excreción renal de litio Salicilato interfiere con absorción No se debe asociar con anti-coagulantes

SULINDAC Efectos Profármaco Anti-inflamatorio Analgésica Anti-térmica Anti-agregante plaquetario Profármaco No altera secreción de PG a nivel renal ni su función Metabolito  Sulindac Metabolismo hepático

REACCIONES ADVERSAS - SULINDAC < Indometacina GI Nauseas Dolor abdominal SNC Cefalea, nerviosismo, somnolencia, mareo Erupciones cutáneas o prurito Cálculos renales Obstrucción biliar Reacciones de hipersensibilidad

TOLMETINA Actividad 15% en liquido sinovial Anti-inflamatoria Analgésica Anti-pirética 15% en liquido sinovial Reacciones adversas igual a Sulindac

KETOROLACO Inhibición periférica de PG Efectos Presentación parenteral Buen efecto analgésico Moderada actividad anti-inflamatoria Anti-térmico Anti-agregante plaquetario Presentación parenteral 30mg IM = 10mg de Morfina Presentación oftálmica

FARMACOCINETICA -KETOROLACO Biodisponibilidad oral: 80% Alimentos ricos en grasa absorción Solo 0,2% atraviesa BHE Unión a pt plasmáticas: 99% Metabolismo parcial en hígado (50%) Eliminación renal: 91%

REACCIONES ADVERSAS - KETOROLACO Igual a AINES GI* FR Dolor abdominal, diarrea Somnolencia Cefalea Mareo Nauseas Edema, dolor en lugar de inyección, estreñimiento, aumento de sudoración

DICLOFENAC Y ACECLOFENACO Actividad Analgésica Anti-inflamatoria* Anti-térmica Poco efecto anti-agregante plaquetario Urocosurico

FARMACOCINETICA - DICLOFENAC Buena absorción VO Efecto de primer paso 50% de biodisponibilidad 99% de unión a pt plasmáticas Metabolismo hepático Eliminación Orina 65% Bilis 35% Pasa a liquido sinovial

REACCIONES ADVERSAS - DICLOFENAC Igual a su grupo Aumento temporal de transaminasas, reversible: 15% Anemia aplásica Raro

FARMACOCINETICA - ACECLOFENAC Buena biodisponibilidad Unión a pt plasmáticas: 99% Liquido sinovial: 65% Eliminación Orina No usar en menores de 7 años

REACCIONES ADVERSAS - ACECLOFENAC Igual a AINES Menos efectos GI No aumenta transaminasas Neurológicas Cefalea, vértigo, somnolencia Aumento diuresis nocturna

ETODOLACO Inhibe preferencialmente la COX2 Respeta COX1 en TGI y riñón Buena tolerancia Perfil Analgésico Anti-reumático

FARMACOCINETICA - ETODOLAC Unión a pt plasmáticas de 99% Llega rápido a liquido sinovial Inflamación* Metabolismo Hepático Excreción Orina

REACCIONES ADVERSAS - KETOROLAC GI* Dispepsia, dolor abdominal, nauseas SNC Cefalea y mareo Piel Prurito y erupciones

OXICAMS

OXICAMS Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Ampiroxicam Droxicam Pivoxicam Lornoxicam cinnoxicam

PIROXICAM Efectos Mecanismo de acción Anti-inflamatoria Analgésica Anti-térmica Anti-agregante plaquetaria Anti-artrítico Inhibir proteoglucanasa y colagenasa Mecanismo de acción AINES Inhibe la quimiotaxis, liberación de enzimas lisosómicas y agregación de los neutrófilos

FARMACOCINETICA - PIROXICAM Excelente absorción VO Recirculación enterohepatica Unión a pt plasmáticas: 99% Liquido sinovial: 50% Metabolismo hepático Excreción Orina heces

REACCIONES ADVERSAS - PIROXICAM GI (25%) Úlceras pépticas, perforaciones o hemorragias gastrointestinales Neurológicas (1-3%) Sedación, somnolencia, mareo, cefalea

REACCIONES ADVERSAS - PIROXICAM Hemorragias nasales Exacerbación ICC Piel Dermatitis Síndrome de Stevens Johnson Necrolisis epidérmica toxica

INTERACCIONES - PIROXICAM Anticoagulantes orales Unión a pt Disminuye excreción de Litio

TENOXICAM Efectos Menos reacciones adversas Farmacocinética Analgésico Anti-inflamatorio Menos reacciones adversas Farmacocinética Excelente absorción oral Unión a pt plasmáticas: 98,5% Bajo Vd Liquido sinovial: 40 a 50% Metabolismo hepático Excreción por orina y heces

MELOXICAM Inhibe preferentemente la COX2 Farmacocinética Absorción lenta pero casi total Biodisponibilidad: 89% Metabolismo hepático Eliminación renal y por heces Reacciones gastrointestinales*

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICO

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICO Acido mefenamico Acido meclofenamico Acido flufenamico Floctafenina Glafenina Sin diferencia con respecto a otros AINES

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICO Mismos efectos que AINES, pero menor en agregación plaquetaria Efectos adversos GI Dispepsia, epigastralgia Diarrea*, esteatorrea, vomito

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICO Neurológico Cefalea, somnolencia, mareo Hipersensibilidad Reacciones hematológicas Insuficiencia renal Sobredosificación de acido mefenamico convulsiones RARO

OTROS

NABUMETONA Profármaco No acido Metabolito Ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA) COX2 Capacidad de inhibir progresivamente la migración de leucocitos hacia tejidos inflamados

NABUMETONA Efectos Antitérmico Anti-agregante plaquetario Analgésico* POP Anti-inflamatorio POCO

FARMACOCINETICA - NABUMETONA Buena absorción, incluso con alimentos y leche Duodeno Biodisponibilidad 35% Unión a pt plasmáticas: >99% Eliminación renal Pasa BFP Leche materna Liquido sinovial (50%)

REACCIONES ADVERSAS GI SNC Piel Dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, náusea y diarrea (10 %) Uno de los menos gastrolesivos SNC Cefaleas, tinnitus y mareo (1-3 %) Piel Prurito y erupciones (1-3%).

NABUMETONA Contraindicaciones Precauciones Úlcera péptica activa Enfermedad hepática grave Pacientes hipersensibles al ASA Precauciones Ancianos Disfunción renal

NIMESULIDE Actividad Farmacocinética Analgésica Anti-inflamatoria Anti-térmica Farmacocinética Absorción oral rápida y buena Rectal solo 70% Unión a pt plasmáticas del 99% Metabolismo hepático Eliminación por orina (70%) y heces (30%) Útil en asma e hipersensibilidad a AINES

REACCIONES ADVERSAS - NIMESULIDE GI Epigastralgia, pirosis, diarrea y vómito (5-8%) Dermatológica Erupción cutánea y prurito (0,2-0,6%) SNC Mareo, somnolencia y cefalea (0,4%)

DERIVADOS DEL ACIDO NICOTINICO

DERIVADOS DEL ACIDO NICOTINICO Clonixina (Clonixinato de lisina) Isonixina Acido niflumico Morniflumato Acciones Analgésica Anti-inflamatoria Anti-térmica

REACCIONES ADVERSAS Náuseas Manifestaciones neurológicas Cefalea, somnolencia o mareo

DOSIS

COXIB

COXIB Sulfonamidas Celecoxib Parecoxib Lumiracoxib Etoricoxib Rofecoxib valdecoxib RETIRADOS

COXIB Efecto Farmacocinética Analgésico Anti-inflamatorio Anti-pirético No afectan agregación plaquetaria Farmacocinética Unión a pt plasmáticas: 97,4 Metabolismo Hígado: citocromo P450 2C9 Vida media: 11,2h Excreción por orina o heces

REACCIONES ADVERSAS - COXIB Reducen en 50% el riesgo de complicaciones GI en comparación con otros AINES Retención de líquidos Elevación de cifras tensionales

REVISION DE LA LITERATURA

Management of patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

Panel internacional de 19 expertos Miami, Noviembre18 and 19, 2006 Expertos en AINES, representativos de todo el mundo, diferentes especialidades, bioestadisticos Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

Factores de riesgo GI Factores de riesgo CV Mayor o igual a 70 años Previo evento GI Uso concomitante de ASA, anticoagulantes, corticoides, o algún anti-agregante plaquetario Factores de riesgo CV Enfermedad CV IAM, ECV, angina Riesgo CV >20% a 10 años sin enfermedad CV Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

64 diferentes grupos de riesgo 6 diferentes grupos de tratamiento Solo 96 Se reviso la literatura disponible Proceso de Delphi modificado Clasificaron de 1 a 9 Extremadamente inapropiado Extremadamente apropiado Resultados >= 80% 7-9 APROPIADO >= 80%  1-3 INAPROPIADO Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

BIBLIOGRAFIA Farmacología humana - Jesús Flórez, 3 y 4 edición IV reunión científica de la sociedad española del dolor, inhibidores de la cox-2: mecanismo de acción Luján M et al. Farmacología de los COXIB. Rev med hosp gen mex 2001; 64 supl. (1): s13-s15