TUBERCULOSIS Dra. Renata Báez Saldaña Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias

HISTORIA NATURAL Inhalación de M. tuberculosis Macrófago alveolar Virulencia Capacidad microbicida Tuberculosis Primaria progresiva 5% Multiplicación M. Tb 103-104 Diseminación a ganglios linfáticos Rinón, hueso, cerebro Respuesta inmune celular Tuberculina positiva (2-12 sem) Formación de granulomas Fagocitosis Muerte del bacilo No resp inmune espec No infección Tuberculina negativa Destrucción local TB postprimaria Reactivación 5% Focos latentes Toda la vida Focos latentes Renata Báez Saldaña INER

Mycobacterium tuberculosis Renata Báez Saldaña INER Mycobacterium tuberculosis CARACTERÍSTICAS GENERALES Orden: Actinomycetales Familia: Mycobacteriaceae Complejo M. tuberculosis: M. tuberculosis, M. bovis, M. Africanum, M. Microti y M. canetti Crecimiento lento (duplicación 15-24 hs) Murray, Baron. Manual of Clinical Microbiology. 400-420: 1995

COMPLEJO M. tuberculosis Requieren de 35°-37°C Aerobios, no esporulados, intracelulares facultativos. Baja permeabilidad a los colorantes básicos. Requieren exposición prolongada al calentamiento para teñirse. Murray, Baron. Manual of Clinical Microbiology. 400-420: 1995

COMPLEJO M. tuberculosis Retiene el colorante después de la decoloración con ácido y alcohol. Ácido alcohol resistentes. Murray, Baron. Manual of Clinical Microbiology. 400-420: 1995 Renata Báez Saldaña INER

Diagnóstico Sospecha de Tuberculosis Antecedentes Cuadro Clínico Radiología Sospecha de Tuberculosis Renata Báez Saldaña INER

LABORATORIO DE MICROBIOLOGIA Diagnóstico presuncional Aislamiento e identificación (Diagnóstico definitivo) Evaluar la respuesta al tratamiento Pruebas de sensibilidad farmacológica Participación del laboratorio de microbiología en tuberculosis. Renata Báez Saldaña INER

ENFERMEDAD TUBERCULOSA MUESTRAS BIOLÓGICAS Pulmonar Expectoración, lavado y cepillado bronquial, aspirado gástrico. Biopsia pulmonar. Extrapulmonar Líquidos: pleural, cefalorraquídeo, peritoneal, sinovial, etc. Orina, heces, sangre, médula ósea. Cualquier tejido (biopsia o autopsia). Baciloscopia y cultivo Dra. Renata Báez Saldaña INER

TINCIÓN DE MICOBACTERIAS Ziehl Neelsen Fucsina + fenol + calor Alcohol ácido (HCl y etanol) Azul de metileno (contratinción) Microscopía Bacilos rojos delgados en una base azul Murray, Baron. Manual of Clinical Microbiology. 400-420: 1995 Dra. Renata Báez Saldaña INER

TINCIÓN DE MICOBACTERIAS Auramina-Rhodamina Fluorocromo En micorscopio fluorescen (40x ó 20x) Bacilos amarillos o color oro Poco más sensible que Ziehl Neelsen Dra. Renata Báez Saldaña INER

BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIÓN Primera evidencia bacteriológica de la enfermedad. Se inicia el proceso de confirmación del diagnóstico. Ayuda al monitoreo de la respuesta al tratamiento. Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509 Dra. Renata Báez Saldaña INER

BACILOSCOPIA Expectoración Espontánea Inducida (solución salina 10%) Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509

BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIÓN Tres muestras Días diferentes (consecutivos) 5-10 ml 1 ml / 6,000 BAAR (50% positiva) 1 ml/10,000 BAAR (100% positiva, 3 BAAR) Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509

BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIÓN CONSIDERACIONES Baciloscopía positiva no asegura M. tb. Proporciona rápidamente elementos para un diagnóstico presuncional Baciloscopia positiva, cuadro clínico y radiológico = Diagnóstico Presuncional. Baciloscopia negativa no excluye enfermedad. Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509

BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIÓN LIMITACIONES Poco sensible (comparada con el cultivo) ya que requiere de 6,000-10,000 bacilos/ml. No es útil en la infección tuberculosa. En las formas extrapulmonares y tuberculosis infantil la sensibilidad es aún menor. No discrimina bacilos viables de los no viables Iseman, Clinics in Chest Med. 1997;18(1):35-54 Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509

BACILOSCOPIA Fibrobroncoscopia Lavado y cepillado bronquial Baciloscopia positiva en el 34% de los casos de baciloscopia negativa en expectoración. Cultivo positivo para M. tb en el 95%

CULTIVO Aislamiento Identificación Confirmación del diagnóstico Pruebas de susceptibilidad farmacológica Curación

MEDIOS DE CULTIVO SÓLIDOS Lowenstein Jensen Huevo, papa y glicerol. Agar opaco 7 H10 y 7 H11 Agar transparente Glicerol, albúmina Schlossberg, Tuberculosis W.B. 1999; 57-64 Saunders Company

MEDIOS DE CULTIVO 7H 10 y 7H 11 Ventajas Desventajas Las colonias se ven mejor sobre agar transparente. Las pruebas de susceptibilidad son más estables. Desventajas La exposición al calor o a la luz causa la producción de formaldehído. Se requiere una atmósfera de CO2 5-10% Schlossberg, Tuberculosis W.B. 1999; 57-64 Saunders Company

MEDIO DE CULTIVO LÍQUIDO 7 H9 Líquido claro libre de huevo. Sirve para producir colonias aisladas en medios sólidos para pruebas de identificación y susceptibilidad farmacológica. Schlossberg, Tuberculosis W.B. 1999; 57-64 Saunders Company

CULTIVO EN SISTEMA BACTEC Medio de cultivo líquido (7H 12) Radiométrico (ácido palmítico + 14C Producción de CO2 radioactivo. Índice de crecimiento Frotis para confirmación del crecimiento y pruebas de sensibilidad farmacológica. Crecimiento en 1 a 2 semanas. Schlossberg, Tuberculosis W.B. 1999; 57-64 Saunders Company

CULTIVO ESP Medio de cultivo líquido Mide la producción de CO2 y consumo de oxígeno. Crecimiento en 1-2 semanas Pruebas de susceptibilidad farmacológica No requiere 14C Más barato que BACTEC

TRATAMIENTO TUBERCULOSIS

Generalidades Diagnosticable, prevenible y curable. Múltiples fármacos (tiempo y frecuencia suficiente). Múltiples esquemas de tratamiento.

Generalidades Esquema más seguro y efectivo en el tiempo más corto. Fase inicial es crucial para prevenir fámaco-resistencia. Tasa de curación del 95% en tuberculosis Fármacosensible. ATS Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1395

Objetivos del Tratamiento Erradicar los microorganismos de los ambientes en el huésped. Prevenir fármaco-resistencia

Ambientes Básicos del microorganismo Extracelular: paredes de la cavidad y necrosis líquida (mayor parte). Isoniacida Extracelular: Caseum (bacilos semidormidos) Rifampicina Intracelular: (bacilos de crecimiento lento, semidormidos) pH 5.5 Pirazinamida Organismos latentes (dormidos) Lloyd N. Friedman Tuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press 1994, págs. 259-284,

Mecanismos de Resistencia Mutantes resistentes a: Rifampicina 1x108 Isoniacida, estreptomicina, etambutol, kanamicina 1x106 Etionamida, capreomicina, tiacetazona 1x103 Lloyd N. Friedman Tuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press 1994, págs. 259-284,

Mecanismos de Resistencia Ocurre aún en ausencia de exposición al antibiótico. La exposición a un antibiótico selecciona los resistentes. La mutación a más de un fármaco es genéticamente improbable. Iseman, NEJM 1993;329:784-791

Determinantes de un tratamiento exitoso Adherencia Evitar monoterapia Evitar fármaco-resistencia

Fármacos Esenciales Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estremptomicina

Isoniacida 5-15 mg/día (300 mg/día) Bactericida Inhibe la síntesis del ácido micólico Se absorbe bien por TGI y tiene buena penetración en tejidos Efectos adversos Hepatitis (0.3%-2.3% de acuerdo a la edad) Neuropatía periférica Aumento de la excreción de piridoxina En el 20% de alcohólicos, desnutridos, diabéticos Poco común a 5 mg/Kg) Toxicidad del SNC (raro) Interacciones farmacológicas Aumenta los niveles séricos de carbamacepina y difenilhidatoína

Rifampicina 10 mg/Kg/día (600 mg/día) Inhibición de la RNA polimerasa dependiente de DNA (suprime la formación de la cadena), bactericida intra y extracelular TGI, 75% se une a proteínas séricas, buena penetración en tejidos, pobre en meninges no inflamadas Intolerancia GI, tiñe orina, lágrimas y sudor de color naranja, erupciones cutáneas, hepatitis, trombocitopenia, anemia hemolítica, IRA (poco usual a 10 mg/Kg) Disminuye la actividad de warfarina, anticonceptivos orales, sulfonilureas, corticoesteroides, digoxina, DFH, barbitúricos, beta bloqueadors, teofilina

Etambutol 15-25 mg/Kg día (2.5 g/día) Bacteriostático Inhibe la síntesis de arabinogalactan TGI, se acumula en insuficiencia renal, no penetra bien en SNC Neuritis óptica Visión borrosa, escotoma central, ceguera a rojo y verde 1% con dosis a 15 mg/Kg, mayor si se aumenta la dosis

Pirazinamida 15-30 mg/Kg (2 g) Bactericida en ambiente ácido TGI, buena penetración en tejidos y SNC Efectos adversos Toxicidad hepática (aumenta los niveles de transaminas séricas y bilirrubinas Hiperuricemia El ácido piranozoico compite con la excreción tubular renal de ácido úrico Erupción cutánea Intolerancia gastrointestinal

Estreptomicina 15 mg/Kg/día (1 gr/día) Dosis acumulada no mayor de 180 g Bactericida, inhibición de la síntesis de proteínas (unión a la subunidad ribosomal 30S) IM, IV, buena penetración tisular y en SNC Ototóxico, nefrotóxico sobre todo en mayores de 60 años

Medicamentos Antituberculosos Dosis diaria mg/kg Dosis intermitentes mg/Kg Fase intensiva Fase de Sostén Fármacos Presentación Niños Adultos Dosis total máxima Combinación fija Isoniacida Comprimido 100 mg 10-15 5-10 800-900 75mg 200 mg Rifampicina Cápsulas 300 mg Jarabe 100 mg/5 ml 600 mg 150 mg Pirazinamida 500 mg 3 g 400 mg

Combinación de Agentes Solo isoniacida (Elevada incidencia de fracaso y recaída). Isonicida y rifampicina, esencial en todo el tiempo de tratamiento. Pirazinamida (en la fase inicial mejora la eficacia de los regímenes < 9 meses. Etambutol vs pirazinamida disminuye la efectividad del tratamiento. Lloyd N. Friedman Tuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press 1994, págs. 259-284,

Ventajas de combinaciones fijas Favorece la adherencia en adultos Evita riesgo de monoterapia encubierta Previene el desarrollo de resistencia secundaria. Isoniacida, rifampicina, pirazinamida (Rifater, Finateramida) Isoniacida, rifampicina (Rifinah) ATS Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1395

Caso Nuevo (UICTER/OMS, NOM) Tuberculosis en un paciente que nunca ha tomado medicamentos antituberculosos. Prioridad máxima para tuberculosis pulmonar con baciloscopia positiva y enfermos con formas graves de tuberculosis (miliar, meníngea) Casos graves 12 meses de tratamiento Tratamiento Enfermos Iniciales 2 HRZE / 4 H3R3

Caso Nuevo Tratamiento EMB PZM RMP INH Meses 1 2 3 4 5 6

Tratamiento Norma Oficial Mexicana Caso Nuevo (50 Kg o más) Fase intensiva Cuatro grageas diario de la combinación fija de H,R,Z (60 dosis) Fase de sostén Cuatro cápsulas de la combinación fija (H, R) tres veces por semana (45 dosis)

Quimioterapia de la TB Pautas Recomendadas UICTER/OMS Tratamiento Enfermos Iniciales 2 HRZE / 4 H3R3 Retratamiento Estándar Fármacos 1ª Línea 2 HRZES / 1 HRZE / 5H3R3E3 Retratam Estándar 2ª Línea 3 Z-Of-Prt-Kn / 15 Z-Of-Prt Ret. Individ. 2ª Línea

Fracaso Terapéutico con baciloscopía positiva (UICTER, OMS) Paciente con tuberculosis recién diagnosticada en cuya expectoración siguen encontrándose bacilos a los cinco meses o más de haber iniciado la quimioterapia; también en paciente tuberculoso que ha interrumpido el tratamiento durante más de dos meses antes de transcurridos cinco meses desde su comienzo y en el que se encuentra ulteriormente un frotis positivo

Recaída (UICTER/OMS) Reaparición de la tuberculosis en un paciente al que se ha considerado curado en el pasado

Retratamiento Estándar Fármacos 1ª Línea Fracaso y Recaída Retratamiento Estándar Fármacos 1ª Línea 2 HRZES / 1 HRZE / 5H3R3E3

Fracaso y Recaída Tratamiento SM PZM EMB RMP INH Meses 1 2 3 4 5 6 7 8

Tratamiento Norma Oficial Mexicana Fracaso o Recaída Retratamiento Estandar con fármacos de primera línea Fase intensiva (tres meses) Cuatro grageas diario de la combinación fija (H,R,Z) (90 dosis) Estreptomicina 1 gr IM (60 dosis) Fase de sostén (cinco meses) Combinación fija (H,R) cuatro cápsulas tres veces por semana más etambutol 1200 mg diario durante cinco meses

Monitoreo de Efectos Adversos Perfil hepático, ácido úrico, agudeza visual y percepción de colores, química sanguínea, examen general de orina, biometría hemática. En niños agudeza visual Clínico Individualizar ATS Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1395

Tratamiento de la Tuberculosis Extrapulmonar Igual al de la forma pulmonar excepto: Miliar, ósea y meníngea (12 meses) Considerar cirugía y esteroides ATS Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1395

Tratamiento en Patología Asociada Insuficiencia Renal: evitar aminoglucósidos y capreomicina. Insuficiencia Hepática: Monitoreo de la función hepática, no hay evidencia de mayor riesgo de hepatotoxicidad. Embarazo: I+R+E, (9 meses) + piridoxina. Estreptomicina contraindicada No contraindicar la lactancia ATS Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1359-1374 BTS Thorax 1998; 53:536-548

Fármacos Secundarios Cicloserina Etionamida Rifabutina Rifapentina Capreomicina Acido p-aminosalicílico Tiacetazona Clofazimina Fluoroquinolonas Macrólidos Beta lactámicos Sulfonamidas Aminoglucósidos Lloyd N. Friedman Tuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press 1994, págs. 259-284,

Ejercicios 1.- Escribe tres razones por las que deben utilizarse múltiples fármacos en el tratamiento de la tuberculosis

Prevenir fármacorresistencia Inhibir la multiplicación de los microorganismos en sus diferentes ambientes (extracelular e intracelular) Disminuir rápidamente la carga bacilar 2.- Enuncia tres ambientes en donde se multiplica y desarrolla el bacilo de la tuberculosis en el hospedero

Paredes de las cavidades Necrosis caseosa licuificada Intracelular 3.- Cual es la duración mínima aceptable del tratamiento antituberculoso en niños y adultos

Ejercicios Seis meses 4.- Cual es fármaco antituberculoso que gracias a su utilización en la fase intensiva del tratamiento ha permitido reducir a seis meses el tiempo del mismo.

Pirazinamida 5.- Enuncie los medicamentos esenciales para el tratamiento de la tuberculosis

Ejercicios 5.- Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol, Estreptomicina Indica a que fármaco corresponde cada una de las siguientes aseveraciones 6.- Dosis máxima al día 2.5gr 7.- Dosis máxima al día 300 mg 8.- Dosis máxima al día 600 mg 9.- Dosis máxima al día 2 gr 10.- Dosis máxima al día 1 gr

Ejercicios 11.- El riesgo de hepatitis aumenta con la edad, este es uno de sus efectos adversos más graves 12.- Es ototóxico y nefrotóxico 13.- Bactericida en ambiente ácido 14.- Puede producir hiperuricemia al competir con la excreción tubular del ácido úrico 15.- Puede producir visión borrosa y dificultad para discriminar entre los colores verde o rojo 16.- Su dosis total acumulada preferiblemente no debe ser mayor de 180 gr

Ejercicios 17.- Incrementa la excreción de piridoxina y produce neuropatía periférica 18.- Tiñe la orina, sudor y lágrima de rojo 19.- Está contraindicado en el embarazo

Caso Clínico Paciente mujer de 19 años de edad, quién presentó hemoptisis en tres ocasiones una semana previa a la consulta, no refiere ningún otro síntoma. Talla 1.62 m, peso 52 Kg. Se le practicó una telerradiografía de tórax que demostró un infiltrado en lóbulo superior derecho y una cavitación de aproximadamente 8 cm de diámetro. Se le solicitaron baciloscopias en expectoración, una de ellas negativa y dos con escasos bacilos.

Caso Clínico Instrucciones: Para cada una de las siguientes afirmaciones indique si es cierta o falsa. Para confirmar el diagnóstico: 1.- Es necesario un cultivo positivo para Mycobacterium tuberculosis. 2.- El diagnóstico está confirmado en base a la baciloscopia positiva con escasos bacilos. 3.- Con el resultado de esta baciloscopia (escasos) podemos establecer un diagnóstico presuncional de tuberculosis pulmonar. 4.- Basta este resultado de la baciloscopia para iniciar tratamiento

Caso Clínico Referente a la clasificación del caso: 4.- El caso se clasifica como un caso nuevo. Con respecto al tratamiento que le corresponde a la paciente: 5.- Se debe iniciar tratamiento con isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija cuatro grageas, diario por dos meses (60 dosis), seguido de cuatro meses (45 dosis) con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija, cuatro cápsulas tres veces por semana.

Caso Clínico 6.- De acuerdo a los informes en la literatura, se sabe que a los dos meses de tratamiento adecuado, se negativiza el 30% de los pacientes con baciloscopia y cultivo positivo. 7.- El esquema de tratamiento más adecuado para esta paciente es con isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), más etambutol diario por dos meses (60 dosis); seguido de cuatro meses (45 dosis) con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija, cuatro cápsulas tres veces por semana.

Caso Clínico 2 Hombre de 38 años de edad, diabético de reciente diagnóstico, controlado con hipoglucemiantes orales. Se presenta por un cuadro de tres meses de evolución caracterizado por síndrome febril, tos en accesos con expectoración amarilla y ataque al estado general. La radiografía de tórax demostró opacidades reticulonodulares en ambos lóbulos superiores, con engrosamiento pleural en lóbulo superior izquierdo. Se solicitó una baciloscopia en expectoración que fue positiva con numerosos bacilos. El paciente previamente tomó antiinflamtorios no esteroideos.

1.- Que clasificación le corresponde a este paciente. a) Caso nuevo Instrucciones: Indica la respuesta correcta a cada una de las preguntas. 1.- Que clasificación le corresponde a este paciente. a) Caso nuevo b) Fracaso terapéutico c) Recaída d) Caso crónico

Caso Clínico 2 2.- De acuerdo a esta clasificación que esquema de tratamiento le corresponde en la fase inicial. a) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), mas etambutol diario por dos meses (60 dosis). b) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), diario por dos meses (60 dosis), seguido de cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro cápsulas) tres veces por semana.

c) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), mas etambutol y estreptomicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro cápsulas) tres veces por semana, más etambutol diario. d) Isoniacida y rifampicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses administrados en forma intermitente tres veces por semana.

Caso Clínico 2 3.- Al término de la fase inicial el paciente persiste con baciloscopias positivas en expectoración. Señale usted cual es la mejor opción para este paciente: a) Agregar al tratamiento un fármaco secundario b) Prolongar la fase inicial dos a cuatro semanas mas c) Cambiar a la fase de sostén d) Continuar con el esquema de la fase intensiva durante los seis meses de tratamiento

Caso Clínico 2 4.- Dos posibles causas de que el paciente haya presentado esa mala respuesta bacteriológica son la falta de adherencia y farmacorresistencia. En el paciente se descartó falta de adherencia y, el resultado del cultivo y las pruebas de fármacosensibilidad no demostraron resistencia los fármacos empleados. Por lo tanto seleccione usted con cual esquema de tratamiento puede continuar el paciente:

a) Cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro capsulas) tres veces por semana. b) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separado o en combinación fija (cuatro cápsulas) tres veces por semana, mas etambutol diario. c) Cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro capsulas) tres veces por semana, mas etambutol diario. d) Isoniacida y rifampicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses administrados en forma intermitente tres veces por semana.

Ejercicios Escribe la definición de fracaso y recaída en tuberculosis Escribe cual es el esquema de tratamiento para cualquiera de estos dos casos

Fracaso Terapéutico con baciloscopía positiva (UICTER, OMS) Paciente con tuberculosis recién diagnosticada en cuya expectoración siguen encontrándose bacilos a los cinco meses o más de haber iniciado la quimioterapia; también en paciente tuberculoso que ha interrumpido el tratamiento durante más de dos meses antes de transcurridos cinco meses desde su comienzo h en que se encuentra ulteriormente un frotis positivo

Recaída (UICTER/OMS) Reaparición de la tuberculosis en un paciente al que se ha considerado curado en el pasado

Fracaso y Recaída Tratamiento SM PZM EMB RMP INH Meses 1 2 3 4 5 6 7 8

Retratamiento Estándar Fármacos 1ª Línea Fracaso y Recaída Retratamiento Estándar Fármacos 1ª Línea 2 HRZES / 1 HRZE / 5H3R3E3