Miretti Virginia Hospital Privado Septiembre 2015 Eficacia y seguridad de Trabectedina o Dacarbazina en Liposarcoma o Leiomiosarcoma metastásico después del fallo de la quimioterapia convencional Miretti Virginia Hospital Privado Septiembre 2015

INTRODUCCIÓN Significan el 1% de todos los tumores sólidos. Supervivencia media de 12 a 15 meses en los sarcomas avanzados. Tratamiento paliativo. 1°línea: Esquemas con Doxorrubicina (Gemcitabina)

INTRODUCCIÓN Trabectedina: aprobada en 2007. Derivado marino Mecanismo de acción: Efectos directos sobre los macrófagos del microambiente. Se une al ADN, y afecta la función de las proteínas de unión al ADN. Inducción de apoptosis independiente de p53

PACIENTES Y METODOS Pacientes > 15 años Liposarcoma o Leiomiosarcoma avanzado localmente o metastásico. Previamente: esquema con Doxorrubicina. FR, FH y de MO normales. PS <2 Exclusión: MTS en SNC, IAM, IC con CF >I

PACIENTES Y METODOS Diseño del estudio y tratamiento Estudio Fase III Randomizado Abierto Controlado Grupos paralelos Multicéntrico

PACIENTES Y METODOS Diseño del estudio y tratamiento Relación 2:1 de distribución de los pacientes: Trabectedina 1,5 mg/m2 en infusión 24 hs c/21 días Dacarbazina 1 mg/m2 infusión en 20-120´ c/21 días Objetivo primario: SG. Objetivos secundarios: Control de la enfermedad: Sobrevida libre de progresión (SLP) Tiempo a la progresión Tasa de respuesta objetiva (TRO) Duración de respuesta.

PACIENTES Y METODOS Diseño del estudio y tratamiento Se planificó un análisis interino del Obj 1° y de la SLP cuando hayan ocurrido 188 muertes. La fecha de corte de 16 de Septiembre 2013 fue determinada prospectivamente a partir de la anticipación del número requerido de muertes.

PACIENTES Y METODOS Análisis estadístico Pruebas estratificadas de rangos logarítmicos para comparar la efectividad del tratamiento. Modelo de riesgo proporcional de Cox para los factores pronósticos. Fisher Exact Test.

PACIENTES Y METODOS Análisis estadístico Un análisis de la SLP fue planeado en el momento del análisis intermedio de la SG. Con 331 eventos de SLP, se obtuvo un 90% de potencia para detectar un HR de 0.6 (SLP de dacarbazina vs trabectedina, 2,50 vs 3,75 meses) con un nivel de significación de 0,05. Los datos finales SLP y TRO, fueron sometidos a regulación por una auditoría independiente (Radiólogos), mientras que el estudio continuó hacia el análisis final de la SG.

RESULTADOS Pacientes y tratamiento

RESULTADOS Pacientes y tratamiento

RESULTADOS Pacientes y tratamiento

RESULTADOS Eficacia El análisis final de la SLP, realizada después de 329 eventos de SLP, mostró que el tratamiento con trabectedina se tradujo en una reducción del 45% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con dacarbazina (HR, 0,55; IC del 95%, 0,44 a 0,70; P <. 001;

RESULTADOS Eficacia

RESULTADOS Eficacia

RESULTADOS Eficacia

RESULTADOS Eficacia La tasa de beneficio clínico, que refleja tanto la respuesta objetiva de la enfermedad y enfermedad estable durable, fue significativamente > en el grupo de la trabectedina (34% v 19%; P <0,001)

RESULTADOS Eficacia El análisis intermedio se produjo como estaba previsto en el 50% de los eventos totales requeridos para el análisis final de la SG (es decir, 189 muertes eventos). La duración media del seguimiento de la supervivencia fue de 8,6 meses. Los datos de la SG en este análisis favorecieron al grupo trabectedina, con una reducción global del 13% en el riesgo de muerte (P = 0,37)

RESULTADOS Eficacia

RESULTADOS Seguridad

RESULTADOS Seguridad Las muertes relacionadas con el tratamiento (n = 7; 2,1%) sólo se informaron en el grupo de trabectedina. Se relacionaron con: sepsis/shock séptico (n = 3), rabdomiolisis /sepsis (n = 1), insuficiencia renal (n = 1), insuficiencia renal/ paro cardíaco (n = 1), Fallo multiorgánico (n = 1 ).

DISCUSIÓN Este estudio confirma la eficacia de trabectedina en el control de STB avnazados después del fracaso de la quimioterapia citotóxica previa. Reducción estadísticamente significativa del 45% en el riesgo de progresión de la enfermedad o la muerte en comparación con el tratamiento activo de control, dacarbazina (P <0,001). Este beneficio en el control de la enfermedad se observó independientemente de la histología de la enfermedad; líneas anteriores de la terapia sistémica; o consideraciones clínicas.

DISCUSIÓN El mayor aumento de la SLP (5,6 meses v 1.5 meses con trabectedina v dacarbazina) se observó en el subgrupo mixoide/liposarcoma de células redondas, lo que obliga a la identificación temprana de este subtipo de STB. Trabectedina sería una inhibidora de la oncoproteína quimérica FUS-CHOP generada por traslocación, que tiene actividad reguladora en estos tumores. La mayoría de los pacientes que se beneficiaron de la trabectedina experimentaron enfermedad estable como mejor respuesta, a una tasa mayor que la observada con dacarbazina (51% v 35%) y de un aumento significativo de la duración.

DISCUSIÓN Existen nuevos estudios en los cuales el uso extendido de Trabectidina (más allá de los 6 ciclos) tiene beneficio. Eventos adversos grado 3-4 fueron > con Trabectidina pero generalmente transitorias y no acumulativos. Requirieron retrasos o reducciones de dosis, cuidados de sostén y, en algunos casos, interrumpción del tratamiento. Segura para > 65 años. Este estudio, cuya SLP a los 3 y 6 meses de trabectedina (56% y 37%) confirma los resultados de un estudio previo aleatorizado de fase II (52% y 36%, respectivamente).

DISCUSIÓN El análisis intermedio de la SG, el objetivo 1° de este estudio, demostró una reducción del 13% estadísticamente no significativa en riesgo de muerte que favoreció al grupo trabectedina. La SG en el grupo de dacarbazina fue equivalente al grupo de trabectedina y superó el supuesto estadístico predefinido; esto puede reflejar el uso de terapias posteriores, incluido pazopanib. Dos estudios recientes de fase III han puesto de manifiesto la dificultad en prolongar la SG en los STB, incluso cuando el control es un placebo. Dada esta dificultad, la mejoría en el control de la enfermedad, medida como SLP y TBC, se ha propuesto como una medida de la eficacia del tratamiento en sarcomas avanzados. Los resultados de este gran estudio aleatorizado apoyan la actividad de la trabectedina como agente eficaz en esta población.

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