SOCIEDAD DE MEDICINA INTERNA DE BUENOS AIRES CURSO BIENAL SUPERIOR DE POSTGRADO MÉDICO ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA AÑO 2015 Módulo Toxicología Prof. Reg. Adjunto Julio Garay I Cátedra de Toxicología (UBA) Médico Especialista en Medicina Interna, Toxicología, M. Legal y Psiquiatría (UBA) Médico División Toxicología - Htal. Fernández – GCBA Director de Capacitación de Fundartox (Fundación Argentina de Toxicología)

BIBLIOGRAFÌA Dart, Richard, Huribut, Katherine y col “The 5 minute toxicology consult”Edit Lippicott Wiliams & Wilkins – Philadelphia – USA – 2000 – pp 196-197 Ellenhorn, Metthew J. Medical Toxicology. Diagnosis and Treatment of Human Poisoning - 2nd. edition - Edit. Wiliams & Wilkins - Baltimore, USA. 1997 – Goldfrank’s – Toxicologic Emergencies - 8° edición - Olson, Kent ,Patel, Manish Manejo del envenenamiento y la sobredosis de medicamentos ACP Medicine I/2005 Editora Científica Médica Latinoamericana Thomson MICROMEDEX Healthcare Series Vol. 125 1974 – 2005 Viccellio, Peter. Emergency Toxicology. 2nd. edition - Edit. Lippincott Raven Publishers, Philadelphia -1999 - USA E

HIPOXIAS CLASIFICACIÓN HIPOXICA: El O2 ambiental es desplazado por otro gas (Menor “llegada”) Ej.: metano. Butano. Tolueno HIPOXIA ANEMICA: compromiso de Hb. (Menor transporte) CO, SH, MetaHb HIPOXIA HISTOTOXICA: (menor uso). Los tejidos no extraen el 02 plasmático por no poder usarlo Hay (-) FO (Respiración celular)

GASES CLASIFICACION NO IRRITANTES IRRITANTES ASFIXIANTES SIMPLES: Propano Metano, CO2 ASFIXIANTES QUÍMICOS: CO, CN , Arsina, S IRRITANTES MUY HIDROSOLUBLES: Cl, ClH, NH3 POCO HIDROSOLUBLES: NO2

Injurias comunes Inflamación y edema de VAS Alteraciones del parénquima pulmonar Obstrucción de vía aérea EAP Insuficiencia respiratoria Secuelas

Gases que afectan a la Hb SH: produce sulfoHb Nitritos: MetaHb CO: CarboxiHb

METAHEMOGLOBINEMIA Es la Hb en estado férrico (por oxidación) VN: 1% Sistemas de mantenimiento MetaHb reductasa NADH dependiente, o diaforasa 1 cataliza la reducción del 95% de la metaHb a Hb NADH provisto por la glucólisis anaeróbica es el cofactor y dador de electrones para reducir el hierro Fe3+ a Fe2+. MetaHb reductasa NADPH dependiente, o diaforasa 2, (5% de la reacción en condiciones normales) cofactor NADPH: origen vía de las pentosas

Fuentes Aditivos en alimentos Agua de pozo contaminada Anestésicos locales: Lidocaína. Procaína. Anilinas, Azul de metileno Benceno y derivados Benzocaína Bismuto Dapsona Fenacetina Fenazopiridina Fenobarbital Metoclopramida Naftaleno

FUENTES Nitratos: Primaquina Quinolonas Sulfonamídas Mono y dinitrato de isosorbide Nitrato de Ag Nitritos: poppers, isoamilo, NTG, Nitrofurantoína Nitroprusiato Plantas (coliflor, espinaca brócoli) Primaquina Quinolonas Sulfonamídas Tetracaína Tolueno y derivados Trimetropina Trinitrotolueno

CLÍNICA MetaHb 10 a 15 %: cianosis . Coluria 20 - 40 %: cianosis, cefalea, fatiga, debilidad, vértigo, intolerancia al ejercicio y taquicardia Mayores del 40 %, disnea, bradicardia, letargia, deterioro del sensorio, coma, convulsiones y acidosis metabólica Niveles mayores al 70 % muerte.

Tratamiento Sintomático y de sostén con especial cuidado en la función cardiorrespiratoria Tratamiento específico Ácido ascórbico o vitamina C, con metaHb hasta 30%, asintomáticos. 2 – 8 gr/ día. Azul de metileno: para intoxicaciones moderadas y severas. Dosis: 1 mg/Kg en una solución al 1% por vía IV, a pasar en 5 minutos. Si los síntomas no resuelven en una hora, se puede repetir una segunda dosis.

INTOXICACIÓN POR GASES PRODUCIDOS EN LA COMBUSTIÓN Dr. Julio Garay

PRODUCTOS DE LA COMBUSTIÓN Humo: parte visible de los productos de combustión. Formado por partículas sólidas muy finas y de vapor condensado. Gas: mantiene sus características aún cuando la T° del medio haya regresado a la normalidad Vapor: al disminuir la T° puede pasar a otros estados de la materia: sólido o líquido Dr. Julio Garay

Fase Particulada C recubierto Acroleína Ácidos orgánicos Aldehídos Fase Gaseosa Asfixiantes CO CO2 Cianuro Muy Solubles en Agua Aldehídos Acroleína Amoniaco ClH Dióxido de azufre Fluoruro de Hidrogeno Poco Solubles en Agua SH Fosgeno Benceno y derivados Radicales Libres Oxidantes Dióxido de Nitrógeno

Comportamiento de los materiales porosos en procesos de combustión Smoldering proceso con el que comienzan un alto porcentaje de incendios. Las sustancias combustionan con brasa reacción exotérmica sin llama de progresión lenta que libera poco calor se da a bajas temperaturas produce gran cantidad de humo y gases tóxicos Ej: algodón, aserrín compactado, materiales aislantes. Polímeros en forma de espuma 16

El humo te alerta pero… Reduce la visibilidad Impide el escape de las víctimas Favorece la exposición prolongada a los productos tóxicos de los gases y vapores, que pueden causar la muerte. Dr. Julio Garay

PRODUCTOS DE COMBUSTIÓN Irritantes Sirven como alarma Actúan sobre ojos y aparato respiratorio Reducen la visibilidad y el desplazamiento Son corrosivos (asociados al calor) para los metales y el material eléctrico Dr. Julio Garay

Productos de la combustión que poseen en su estructura Carbono: celulosa, polietileno, poliestireno Monóxido de C Dióxido de C: estimula centro respiratorio Mayor inhalación de gases tóxicos Dr. Julio Garay

Síndrome de Lesión por Inhalación de Humo SLIH Lesión térmica de la vía aérea Acción Sistémica: Asfixia CO CN Acción Local: Irritación de la vía aérea y parénquima pulmonar ClH FOSGENO Hipoxia por disminución de la [ O2] ambiental 21

Factores Predisponentes para desarrollar SLIH Enfermedad Pulmonar Previa Exposición en ambiente cerrado Quemaduras Térmicas Edades extremas < de 5 años >de 65 años El 50% de las muertes en los incendios ocurren por inhalación de humo 22

Compromiso pulmonar y sistémico Mecanismos Térmicos: inhalación de gases calientes y otros productos de la combustión. Mayor injuria en VAS y faringe Químicos: constituyentes del humo: ClH, fosgeno, acroleina, cianuro, nitratos, CO Hipóxicos:

Síndrome Lesión por Inhalación de Humo Criterios de internación hospitalaria Hipoxia (PaO2 < 50 mmHg) COHb > 15 % Quemaduras nasales/faciales. Ronquera o estridor. Presencia de sibilancias, rales o esputo carbonáceo. Radiografía o TAC de tórax anormal. Espirometría anormal. Alteraciones nuevas en el ECG. Alteraciones del estado de conciencia. 24

Deterioro del sensorio A los 30 días nuevo control. PAUTAS DE ALARMA Aparición o aumento De disnea. Estridor. Sibilancias Tos Fiebre Deterioro del sensorio A los 30 días nuevo control. 25

GASES ASFIXIANTES CIANURO MONÓXIDO DE CARBONO 26

CIANURO Dr. Julio O. Garay

CIANURO Gases Fumigantes insecticidas, rodenticidas Cigarrillo Combustión de petroquímicas Incendios: plásticos, lana, seda, goma sintética, poliuretanos, asfalto. Producen el 90% de las muertes

CIANURO Refinamiento de petróleo Extracción de oro, Sales para electroplateado, Síntesis orgánica Químicos fotográficos

CIANURO Medicinas: Nitroprusiato Sustancias que se metabolizan in vivo a Cianuro Algunos nitrilos pueden causar liberación de ácido cianhídrico, removedores artificiales de uñas postizas Naturales: vegetales

CIANURO Mecanismo de acción Inhibición enzimática Citocromo oxidasa Nitrato reductasa , mioglobina, ribulosa difosfato carboxilasa, catalasas. El cianuro interactuaría con la neurotransmision glutamatergica Activa los receptores NMDA Incremento de la concentración de glutamato Entrada masiva de Calcio a la neurona Estrés oxidativo, producción de radicales libres, y citotoxicidad neuronal. Causa de secuela neurológica en exposiciones severas.

CIANURO Toxicocinética Absorción Vd: es de 1,5L/Kg de peso Vías: inhalatoria. Oral. Piel y mucosas Vd: es de 1,5L/Kg de peso Unido a proteínas en un 60%

Cianuro - Dosis letales en gramos Ácido cianhídrico: 0,05 Cianuros: 0,20 Acrilonitrilo: 1 Cianamida: 50 Cloruro de cianógeno: 0,1 Ferrocianuro: 50 Nitroprusiato: 1

Cuadro clínico agudo Vías: inhalatoria, piel, digestiva Inhalación 10 DL, muerte en 2 – 3 respiraciones Ingestión de 10 DL: pérdida de conciencia, convulsiones, muerte en 10 – 15 minutos Ingesta, inhalación o absorción cutánea de 1 DL: Irritación en el sitio de contacto Disnea, cefalea, midriasis, hipotensión arterial, taquicardia, arritmias, palpitaciones, relajación de esfínteres deterioro progresivo del SNC, convulsiones, acidosis metabólica,, coma. Muerte en 4 horas Acrilonitrilo: además daño hepático Nitroprusiatos: muerte en 12 horas

Diagnóstico Olor a almendras amargas (genética) Diferencia A-V: cero Coloración rosada: por falta de consumo celular de oxígeno por parálisis de la cadena respiratoria Determinación de cianuro en contenido gástrico o líquidos biológicos o en los elementos que intoxicaron al paciente

CIANURO Medidas de sostén Con oxigeno al 100% Recuperación de la conciencia no administrar antídotos de inicio Persistencia de coma-shock-acidosis metabólica severa-arritmias graves Antídotos para el tratamiento

Tratamiento Inespecífico Específico Buzzo y Hugh Nitrito de amilo: Produce 5% de MetaHb Nitrito de Na: Produce 25% de MetaHb Hiposulfito de Na: 12,5gr. 50ml EV en 10 a 20’ Edetato dicobáltico Kelocyanor Hidroxicobalamina VitaminaB12: Dosis 5gr EV Más ventajoso en intoxicaciones mixtas con CO Unión equimolar con el cianuro Económico Pocas reacciones adversas No requiere de confirmación de diagnóstico ni infraestructura especial para su aplicación

MONOXIDO DE CARBONO Dr. Julio Garay

MONÓXIDO DE CARBONO DEFINICIÓN FUENTES MECANISMO DE ACCIÓN Produce hipoxia anémica , forma CO – Hb Desplazamiento del O2 de la Hb y disminución de la capacidad de transporte Desviación de la curva de disociación O2 /Hb a la izquierda, disminuyendo la cesión de oxígeno tisular Dr. Julio Garay

CO - Mecanismo de Acción HIPOXIA: DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL UNIÓN A CITOCR. OXIDASA MENOR pO2 MITOCONDRIAL DISMINUCIÓN DE ATP, ALTERACIÓN DE BOMBAS, AUMENTO DE Na INTRACELULAR, ACIDOSIS METABÓLICA INTRACELULAR, MAYOR PRESIÓN OSMÓTICA, NECROSIS Y LISIS CELULAR Dr. Julio Garay

CO – Mecanismo de Acción Endotelitis: Liberación de óxido nítrico Induce la formación de radicales libres SNC: lesiones de membrana celular, lisis, muerte Desmielinización en : Ganglios de la base, hipocampo, cerebelo, sustancia blanca

CO - Mecanismo de Acción CASCADA INMUNOLÓGICA DESCONOCIMIENTO DE LA PBM (PROTEINA BÁSICA DE MIELINA LIPÍDICA) Proteína Básica de Mielina(MBP) pierde sus características cationicas normales por su interacción con un producto de la peroxidacion lipidica El sistema inmunológico no reconocería la MBP produciéndose la degradación de la misma ADHESIÓN Y ACTIVACIÓN LEUCOCITARIA CEREBRAL (B2 integrinas)

Intoxicación por CO Adhesión y activación Leucocitaria cerebral Toxicidad celular directa Aumento de ON EC: VD y síncope Unión a la Hb de alta afinidad Unión a la Mb EC: toxicidad directa en musculo esquelético y miocardio Formación de RL Desplazamiento de la curva de oxiHb a la izquierda Unión a citocromo Alter metabolismo oxidativo Adhesión y activación Leucocitaria cerebral (B2integrinas) Guanilato ciclasa Liberación de Nt excitatorios, VD cerebral EC: síncope, Injuria neurológica Hipoxia/isquemia Anemia relativa EC: injuria miocárdica y neurológica La combinación de Hipoxia/isquemia, ON y la toxicidad celular directa podría iniciar La cascada de eventos. Mecanismo inmune? Daño por RL Peroxidación lipídica EC: Secuela neurológica tardía

MONOXIDO DE CARBONO SIGNOS Y SINTOMAS NEUROLOGICOS AGUDOS CEFALEA, NAUSEAS,VOMITOS MAREOS, HTE , IRRITABILIDAD, EXCITACIÓN, CONVULSIONES, ESTUPOR, COMA, SINCOPE, EXTRAPIRAMIDALISMOS INYECCION CONJUNTIVAL, MIDRIASIS, VISION BORROSA. Dr. Julio Garay

MONOXIDO DE CARBONO INTOXICACION AGUDA - SIGNOS Y SINTOMAS CARDIOVASCULAR ANGINA DE PECHO IAM HIPOTENSION ART. SHOCK PALPITACIONES ARRITMIAS RESPIRATORIOS DISNEA HIPERPNEA EDEMA DE PULMON DISTRESS RESPIRATORIO DEPRESION RESP.

MONOXIDO DE CARBONO INTOXICACION AGUDA – SIGNOS Y SINTOMAS CUTÁNEOS COLORACION ROSADA PALIDEZ CIANOSIS VESÍCULAS AMPOLLAS OTROS ASTENIA RABDOMIOLISIS MIOGLOBINURIA RELAJACIÓN DE ESFINTERES VASCULITIS

COHb Signos y síntomas COHb Signos y síntomas 10-20%: Cefalea, mareo, disnea moderada, piel caliente, seca y rojiza (por vasodilatación). 20-30% cefalea pulsátil, disnea graves, taquicardia, irritabilidad, deterioro de la conciencia, y la de coordinación motora, acidosis metabólica, hipocapnia,  reserva alcalina,  ácido láctico, fasciculaciones, pérdida de fuerza

COHb Signos y síntomas 30-40% cefalea pulsátil severa, náuseas, vómitos, vértigo,  nivel de conciencia , acidosis metabólica trastornos visuales, trastornos isquémicos cardíacos, piel cianótica, flictenas, convulsiones y coma 40-50% confusión creciente, alucinaciones, ataxia severa, taquipnea y respiración superficial, convulsiones y coma 50-60% Coma y muerte.

CONDICIONES QUE AFECTAN EL GRADO DE INTOXICACION MONOXIDO DE CARBONO CONDICIONES QUE AFECTAN EL GRADO DE INTOXICACION Concentración de CO ambiental Tiempo de exposición Actividad física Enfermedades previas Embarazo No hay correlación lineal entre la COHB y las manifestaciones clínicas Los síntomas pueden ser mínimos aún con niveles extremadamente altos de carboxiHb.( Weaver 1999-2002)

Diagnósticos Diferenciales MONOXIDO DE CARBONO Diagnósticos Diferenciales ACV TEC INTOXICACIÓN POR OTROS GASES EPILEPSIA PROCESOS INFECCIOSOS PARKINSONISMO SOBREDOSIS DE DROGAS DE ABUSO CUADROS PSIQUIATRICOS INTOXICACIONES ALIMENTARIAS

MONOXIDO DE CARBONO Diagnóstico presuntivo Diagnóstico de certeza Fuente Cuadro Clínico Patrón estacional Cuadro grupal Diagnóstico de certeza COHb en sangre (coximetría)

Tratamiento OXIGENOTERAPIA NORMOBÁRICA Máscaras de Oxígeno de Campbell FiO2 próximas al 50% con reservorio y válvula unidireccional FiO2 próximas al 100% de CPAP ARM

Cámara Hiperbárica INDICACIONES Valores de COHb iguales o mayores de 30% Embarazada asintomática con COHb> 15% o sintomática con cualquier valor Cuadro neurológico persistente Injuria cardiaca Pérdida de conciencia / Coma Acidosis metabólica Cloruro de metileno Primeras horas de ocurrida la intoxicación

CÁMARA HIPERBARICA - OHB Utiliza O2 al 100% a 3 ATA de presión Incrementa la disociación del CO de la Citocromo oxidasa a3 reducida Desplaza al CO de la Hb, Mejora el metabolismo celular oxidativo Disminuye la vida 1/2 de la COHb a 23 minutos Impide la peroxidación lipídica cerebral (génesis de lesión por reperfusión postisquémica) Previene la aparición del Síndrome Neurológico Tardío (DNS)

Cámara Hiperbárica No se recomienda Cuadros crónicos Descompensación hemodinámica EPOC Reacciones adversas Emesis Convulsiones Agitación Barotrauma/ Empeoramiento de neumotórax Sordera

MONOXIDO DE CARBONO SECUELAS AGUDAS Neuritis óptica Extrapiramidalismo S. Cerebeloso Convulsiones Trastornos mnésicos IAM Arritmias cardíacas IRA CRÓNICAS DNS 10 – 30 % Posterior a la recuperación aparece entre 3 y 240 días

Conclusiones No considerar solo el CO como toxico en un incendio Sospechar Cianuro si persiste el coma, acidosis metabólica, arritmias y po2 normal Considerar al material particulado y los gases irritantes como origen de los cuadros respiratorios No dar altas precozmente posterior a la inhalación de humo 58

Parte superior del panel de control

MONOXIDO DE CARBONO SECUELAS DNS (Sme. Neurológico Tardío) Cambios cognitivos y de personalidad Parkinsonismo Estado vegetativo persistente Alteraciones de la memoria Alteraciones de la audición Psicosis

MONOXIDO DE CARBONO Factores de riesgo- DNS Ancianos Coma inicial Deterioro hemodinámico Acidosis metabólica

Caso 1 Paciente de 19 años con múltiples tatuajes que ingresa trasladado con ambulancia de SAME con cuadro de: EPM Taquicardia Midriasis Es un simpaticomimético?

Caso 2 Paciente de 78 años que ingresa con deterioro del sensorio, hipotenso, vómitos en su vestimenta. Antecedentes de HTA. Medicado con enalapril y diuréticos Es un cuadro de ACV?

Caso 3 Grupo familiar que presenta malestar general, decaimiento, cefalea, vómitos. El menor de los hijos de 3 años, “diarrea” según referencia familiar Refieren ingesta de pastas y salsa que aparentemente estaba en mal estado Es una intoxicación alimentaria?

SI ESTOS CASOS NO SE PIENSAN COMO MONÓXIDO SEGUIREMOS SIN DIAGNOSTICARLO SEGUIREMOS ENVIANDO PACIENTES A LA FUENTE PARA QUE SE INTOXIQUEN NUEVAMENTE Y NO MEJORARÁN CON SEDANTES, DIETA O CUALQUIER OTRA TERAPIA INADECUADA