TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO EN PEDIATRIA Pregunta 6: ¿Cuánto debe mantenerse la profilaxis secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa de acuerdo con la edad del niño y la localización de la trombosis?

ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA VENOSA Incidencia anual de TEV en niños 0.7-4.9/100.000 (30/100000 en adultos jóvenes Y 300-500/100.000 >70 años) 5.3/10.000 ingresos hospitalarios. Curva bimodal con un pico en periodo neonatal y otro en adolescencia. Diferencias con adultos: 90% de los episodios están relacionados con FR subyacente (la >ria CVC). 63-84% ≥ 2 FR Alto % de TVP en EESS Los objetivos del tto antitrombótico en niños son similares a los del adulto: - Reducir el riesgo de muerte por la extensión del trombo o embolización - Reducir la incidencia de trombosis recurrente - Reducir la incidencia de SPT - Mantener la permeabilidad del acceso venoso Tasas de recurrencia de hasta 8% en 1-8 años. SPT ocurre en 12-65% de niños tras TVP Mortalidad atribuible directamente a la trombosis es del 1.5-2.2% y en el TEP del 10% Chalmers E. Br J Haematol 2011: 154:196-207 Payne JH. Br J Haematol 2010;150: 259-277

Raffini L. Pediatrics 2009; 124:1001-1008 Aumento importante de la incidencia en los últimos años. Estudio de cohorte retrospectivo: ↑70% en la tasa anual de TEV en niños hospitalizados (34 a 58/10.000 ingresos). La % de niños tratados con Enoxaparina aumentó del 29% al 49%, mientras que el uso de warfarina disminuyó ligeramente (11.4% a 9.6%)

TRATAMIENTO INICIAL DE TEV Nº Pacientes Tratamiento Respuesta Recurrencia Hemorragia > Dix et al 2000 146 HBPM 94% 1% 5% Massicotte et al 2003 REVIVE 79 HNF+AVK 10% 5.6% 12.5% Revel-Vilk et al 2004 245 53% RC 28% RP 0% Schobes s et al 2006 80 Enoxaparina 4% ACCP 2012 El único estudio randomizado controlado comparando HBPM/HNF + AVK: carece de suficiente poder estadístico poque hubo que cerrarlo prematuramente pero muestra que HBPM en niños con TVP es efectiva con bajo riesgo hemorrágico (Chalmers) Dix: Tto con HBPM en 146 episodios: eficacia 94%, 1% de recurrencia y 5% de hemorragia >. Los registros han mostrado tendencia a HBPM sobre HNF+AVK Intensidad del tto: continua basándose en la extrapolación de adultos: INR2-3 Br J Haematol 2011; 154:196-207

¿CUANTO TIEMPO ANTICOAGULAR? Riesgo de progresión/recurrencia si suspendemos anticoagulación Riesgo de hemorragia si continuamos anticoagulando Riesgo de recurrencia 6.5-8.1% a los 1-2.8 años de seguimiento Adultos: 17.5% a los 2 años Riesgo de hemorragia mayor 1-10% Monagle P. Pediatric Res 2000; 47: 763-766 Van Ommen . J Pediatrics 2001; 139: 676-681

FACTORES QUE AFECTAN EL RIESGO DE RECURRENCIA PRESENCIA DE TROMBO RESIDUAL: La presencia de un trombo oclusivo ha sido descrito como un importante F predictor de trombo residual. Ecodoppler o TAC al final del T planeado de anticoagulación valorar el riesgo de recurrencia MARCADORES DE LABORATORIO DE ACTIVACION COAGULACIÓN: Niveles elevados de FVIII, DD o ambos, tanto en el diagnostico como a los 3 y 6 meses, son altamente predictivos de mal PX (OR 6.1;p=0.008),(OR 4.7;p=0.002). La combinación de niveles de FVIII > 150 UI/dL y DD > 500 ng/mL al Dx tiene una especificidad de mal PX del 91 % y a los 3-6meses del 88% En 2004 Revel-vilk publican un estudio de cohorte que incluye 245 niñis con TE venoso y arterial. La resolución del trombo fue del 25% en el 1º mes y del 51% a los 3 meses. En el análisis multivariante, el tipo de vaso afecto y la oclusión completa del vasoson factores independientes asociados a un mal PX con falta de resolución del trombo. En 2004 Goldenberg describen la utilidad pronóstica del los niveles de FVIII y del DD. Entre 82 con TEV realizaron un seguimiento analítico y radiologico durante una mediana de 12m, los niveles de FVIII y DD se correlacionaban con la persistencia del trombo, la recurrencia y la presencia de SPT Payne JH. Br J Haematol 2010;150: 259-277 Revel-Vilk S. J Thromb Haemos 2004; 2:42-6 Goldenberg NA. NEJM 2004; 351:1081-1088

FACTORES QUE AFECTAN EL RIESGO DE RECURRENCIA TROMBOFILIA CONGENITA El impacto de la trombofilia congénita en el riesgo de TEV y de la recurrencia no se conoce. La prevalencia de trombofilia en niños con TEV varia ampliamente (13-83%). Metanálisis 2008: La recurrencia está asociada al déficit de PC, PS, ATIII, Mutación gen protrombina y a los déficits combinados. No encontraron significación estadística para el caso del FV Leiden Un estudio prospectivo multicéntrico (Kids DOTT) está estudiando la duración de la anticoagulacion en niños con TEV sin FR (6 semanas versus 3m para la recurrencia y la mala evolución. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00687882 TROMBOFILIA ADQUIRIDA: Niños con AAF mantenidos y TEV: mantener la anticoagulación a largo plazo Young L. Circulation 2008; 118: 1373-1382

RECOMENDACIONES ACCP 2012 anticoagulación con HNF o HBPM durante al menos 5 días (1B) Continuar con HNF o HBPM. Si se decide AVK comenzar el día 1 y mantener al menos hasta el día 6 o más si INR<2 (1B) 1er episodio de TEV (relacionado o no con CVC) Tto anticoagulante 6-12 m (2C) TEV idiopático 3m (2C) TEV 2ario y el FR resuelto continuar hasta que este se resuelva (s. nefrótico, L-Asparaginasa) a dosis terapéuticas o profilácticas (2C) TEV 2ario y FR persiste Tto indefinido (1A) TEV recidivante idiopático Tratar con HBPM un mínimo de 3 meses (2C) TEV en niños con cáncer Diferencia con indicación en adultos (3m y revaluar)

Molinari AC. Blood Coagul Fibrinolysis 2011; 22: 351-361 Chalmers E. Br J Haematol 2011: 154:196-207 Molinari AC. Blood Coagul Fibrinolysis 2011; 22: 351-361

Molinari AC. Blood Coagul Fibrinolysis 2011; 22: 351-361

TROMBOSIS VENOSA RENAL NEONATAL Es la TV espontánea + frecuente en neonatos. 16-20% de trombosis en neonatos. 2.2/100.000 RN. En ausencia de catéter, en el 80% de los casos coexisten FR (Hipoxia neonatal, DM materna, prematuridad, deshidratación e infección) Edad de comienzo. 25% bilateral // 52-60% afecta a VCI Triada: Hematuria, masa palpable flanco y trombopenia 56% Insuf. Renal en el Dx (Registro Canadiense) Mortalidad 0-5% Alta morbilidad, causando HTA e IRC a largo plazo, independientemente del tto Brandao LR. Semin Fetal Neonatal Med. 2011;16:323-328 Lau KK. Pediatrics 2007; 120:e1278-1284

TROMBOSIS RENAL NEONATAL La decisión de iniciar anticoagulación depende de: Extensión de la trombosis Afectación uni o bilateral Presencia de insuf. Renal Detección de trombofilia No diferencia en resultados con o sin tto anticoagulante. 70% atrofia renal irreversible, 20% HTA a largo plazo y 3% IRC. No diferencia en resultados con o sin tto anticoagulante (Lau KK. Pediatrics 2007; 120:e1278-1284) con 70% con atrofia renal irreversible. 20% HTA a largo plazo y 3% IRC Lau KK. Pediatrics 2007; 120:e1278-1284

TROMBOSIS RENAL NEONATAL ACCP 2012: TVR unilateral sin Insuf. Renal o sin extensión a VCI SUGIEREN: Tto soporte con monitorización radiológica de la extensión o anticoagular con HNF o HBPM durante 6s -3 m (2C). En caso de progresión anticoagular TVR unilateral con afectación de VCI Anticoagular 6s-3m (2C) TVR bilateral con Insuf. Renal Anticoagular o Tto trombolítico (2C) No aportan recomendaciones sobre TVR bilateral sin Insuf renal??? TVP unilateral con Insuf renal???? TVR con trombofilia. En caso de déficit congénitos de PC, PS ATIII. Anticoagular a largo plazo, Monagle P. Chest 2012; 141:e737s-e801s Brandao LR. Semin Fetal Neonatal Med. 2011;16:323-328

TROMBOSIS SENO VENOSO CEREBRAL Incidencia 0.35-0.7/100.000/año (2.6/100.000/año en neonatos). La TSVC neonatal supone el 27-61% de la TSVC pediátrica. Sintomatología: Neonatos: 81% en 1ª semana. Rechazo de la toma, letargo, irritabilidad, cambios en tono muscular. Las convulsiones son la presentación + común. Síntomas de focalidad + raro Niños: Cefalea es el síntoma más frecuente (89%) Convulsiones, alteraciones neurológicas focales, problemas visuales, cambios mentales, somnolencia, coma Infarto está presente en 50-60% y en + del 75% es hemorrágico. La HIC es frecuente en T neonatal (33%) Mortalidad 2-24%, siendo mayor en neonatos. Morbilidad a largo plazo 58% Alteraciones desarrollo neurológico 28% parálisis cerebral 20% epilepsia Recurrencia 6-13%.

TROMBOSIS SENO VENOSO CEREBRAL Indicación de anticoagulación controvertida. Falta de ensayos controlados. Tampoco se conoce la dosis óptima ni la duración de la anticoagulación. Existen diferencias geograficas en cuanto a la decisión de indicar tto anticoagulante: Europa y Canadá anticoagulan + que USA. Evidencia a través de series de casos o grandes estudios observacionales apoya la eficacia de la anticoagulación en TVSC en niños y neonatos Jordan LC J Pediatr 2010; 156:704-710

Indicación de AC controvertida x falta de estudios controlados prospectivos y miedo a HIC Seguimiento de 396 niños diagnosticados de TSVC durante 36m: 250 (65%) recibieron anticoagulación inicial. 165 (43%) recibieron tto AC durante mediana 6 m 6% de recurrencia (3% a nivel cerebral) Factores de mal Pronóstico : edad al Dx >2a el no haber recibido tto anticoagulante falta de recanalización mutación G20210 del gen de la Protrombina Kenet G. Lancet Neurol 2007; 6: 595-603

Moharir M. Ann Neurol 2010; 67: 590-599 Estudio prospectivo 162 niños con TVSC (35% neonatos). 99 (61%) recibieron anticoagulación. Hemorragia: 6% de hemorragia mayor. Ninguna fatal. 14% niños con HIC previa al tto anticoagulante desarrollaron HIC mayor // 1.5% en los que no tenían HIC previa. Progresión del trombo : 31% sin tto AC // 6% con AC Recanalización > y + rápida en neonatos. Total Neonatos Niños Progresión del trombo

TROMBOSIS SENO VENOSO CEREBRAL ACCP 2012 NEONATOS TVSC sin HIC Anticoagular con HNF o HBPM 6s-3m (2C) TVSC con HIC Anticoagular o Tto de soporte con monitorización a los 5-7 días si existe progresión: anticoagular NIÑOS TVSC sin HIC Anticoagular inicialmente con HNF o HBPM y continuar con HBPM o AVK mínimo 3 m (1B) Si a los 3 meses continua con síntomas o No repermeabilización Anticoagular 3 m más (2C) TVSC con HIC Anticoagular o Monitorización radiológica a los 5-7 días Anticoagular si existe progresión TVSC con FR de recurrencia Anticoagulación a dosis profiláctica en los momentos de riesgo

TROMBOSIS SENO VENOSO CEREBRAL Recomendaciones de la AHA/ASA: Si se aplaza el inicio de anticoagulación repetir imagen radiológica en la 1º s para monitorizar la extensión del trombo, nuevos infartos o hemorragia (IC) Niños >28d iniciar anticoagulación incluso en presencia de HIC (2C). Niños >28d mantener anticoagulación con HBPM o AVK 3-6 meses En todos los niños repetir TAC o RMN a la semana para control de nueva hemorragia Estudio de trombofilia, descartar infección y Rx de seno En neonatos debe considerarse el tto con HNF o HBPM (2B) En neonatos considerar continuar con HBPM 6s-3m Saposnik G. Stroke 2011; 42:1158-1192

CONCLUSIONES Tto inicial TEV: HBPM durante al menos 5 d, seguido de HBPM o AVK (INR 2-3). En < 1 año continuar con HBPM HNF en situaciones de alto riesgo hemorrágico o si es necesario revertir rápidamente. TEV 2ario y FR resuelto: 3 m TEV 2ario y FR persiste: mientras se mantenga presente el FR (a dosis terapéuticas, profilácticas, intermedias???) TEV idiopático: 3 m y revaluar, 6m, 12m??? TEV recurrente: largo plazo. A dosis plenas? TEV y AAF: largo plazo. Si se negativizan?

CONCLUSIONES TV Renal Neonatal TVR unilateral sin IR ni extensión a VCI: Tto soporte con monitorización radiológica o anticoagulación 6s-3m TVR unilateral con afectación VCI: AC 6s-3m. Si IR también anticoagular???? TVR bilateral: anticoagular o trombolisis inicial TVR con déficit PC, PS, ATIII: anticoagulación a largo plazo TVSC: Niños > 28d: Anticoagular 3-6m aunque se detecte HIC Neonatos: Anticoagular 3-6m si no existe HIC. En caso de HIC valorar tto soporte + monitorización o anticoagulación TVSC con FR recurrente: profilaxis en los periodos de riesgo Control de TAC o RMN a todo los niños a los 7 días Estudio de trombofilia

Eso es todo amigos! Gracias