Biosimilares y Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca Después de que haya quedado claro como se establece la equivalencica terapéutica y en qué evidencia se basa, vamos a abordar el tema de la equivalencia de los medicamentos biosimilares y qué aspectos hay que tener en cuenta. 8º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca, 4-7 mayo 2010

¿Habría dudas de equivalencia? Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos Comparador es el medicamento de referencia El margen delta aprobado La variable reconocida ¿Habría dudas de equivalencia? Aspectos específicos en los medicamentos biotecnológicos que los hacen diferentes y que debamos de conocer antes de tomar decisiones.

¿Qué es un medicamento biotecnológico? Medicamento cuyo principio activo se produce por material de origen biológico (microorganismos, tejidos u órganos, células o fluidos de origen animal o vegeral). Implantación de material genético por la tecnología del DNA recombinante, conviertiéndolos en productores de sustancias que necesitamos. Oligopépticos y proteínas naturales, después mejoradas. Complejas: anticuerpos poli o monoclonales. Biotecnología se ha convertido para muchos en el futuro de la medicina. Los medicamentos biotecnológicos se han convertido, tras 2 décadas de implantación, en una de las principales alternativas para el tratamiento de variedad de enfermedades graves y el futuro es aún más prometedor. Nos aportan: seguridad, cantidad La técnica también puede ser por hibridonas : céluas obtenidas por la fusión de un linfocito B productor de un anticuerpo con una línea celular de mieloma que no produce ac pero se reproduce indefinidamente. El hibridoma produce el Ac que se aisla después.

Adaptación. N Engl J Med 2008: 358(8):843-9. Medicamentos biotecnológicos Tipo de molécula Ejemplo Hormonas Insulina, glucacón, GH, tirotropina, hormona folículo estimulante, eritropoyetina Citoquinas Interferón-alfa, factor estimulantes colonias granulocitos, interleukinas Factores coagulación Factor VII, factor VIII, Factor IX Anticuerpos monoclonales Bevacizumab,cetuximab,abciximab,rituximab,infliximab,tocilizumab,adalimumab,certolizumab,denosumab Enzimas Glucocerebrosidasa, alteplasa, rasburicasa Fragmentos protéicos sinténtico Etanercept Moléculas conjugadas Peg-interferón alfa 2-a, peg-filgrastim La primera generación de biotecnológicos eran copias de proteínas humanas, como la Hormona de crecimiento, EPO, Insulina, y citoquinas. Se sintetizaron usando tecnología DNA recombinante o técnicas de hibridoma. Han revolucionado el tratamiento de muchas enfermedades. Adaptación. N Engl J Med 2008: 358(8):843-9.

Actualmente hay >500 medicamentos biotecnológicos en investigación, >100 comercializados y se estima que en el 2012 sean el 12% del mercado con una proyección de ser el 50% en el 2020.

Top 10 hospital products in EU (products, molecule and sales) 8 of Top 10 Hospital products are biotech drugs!! IMS data 1Q 2008

Características Medicamentos biotecnológicos Síntesis química Biotecnología Tamaño molécula Pequeñas Grandes (tridimensionales) Estructura Simple Proteínas (glicosiladas) Métodos caracterización Análisis químicos Ensayos clínicos El producto es el proceso pues son moléculas muy complejas, difíciles de fabricar, de copiar, de purificar y de caracterizar. Estructura: lo med.biotecnológicos son proteínas o glicoproteínas alto peso molecular: Infliximab (149.000 Da), Factor VIII (264.000 Da), mientras que Aspirina 180 Da y Linezolid 337 Da. Gran número de

El producto es el proceso pues son moléculas muy complejas, difíciles de fabricar, de copiar, de purificar y de caracterizar. Estructura: lo med.biotecnológicos son proteínas o glicoproteínas alto peso molecular: Infliximab (149.000 Da), Factor VIII (264.000 Da), mientras que Aspirina 180 Da y Linezolid 337 Da. Gran número de

Genéricos y biosimilares Patentes de los primeros medicamentos biotecnológicos empezaron caducaron en el 2004-2008 en Europa. El mercado se abre a versiones genéricas: Biosimilares (Unión Europea) Follow-on protein products (Estados Unidos) Verificación de la similitud de los biosimilares respecto al innovador ha sido un desafío regulatorio para las agencias, en las que la EMEA ha sido pionera. FDA aún no ha regulado.

Caducidad de patentes de medicamentos biológicos Producto Marca® Laboratorio Expiración UE Expiración USA EPO  Eprex® Amgen/J&J Caducada 2012 EPO  Neorecormon® Roche Interferón  1b Betaferon® Bayer G-CSF Neupogen® Amgen 2013 Interferón  2b Intron-A ® Schering-Plough Interferón  2a Roferon-A ® NA Receptor TNF  Enbrel® Amgen/Wyeth 2010 2009 Anti-TNF  Remicade® 2011 Anti-CD20 MabThera® 2015 Anti-HER2 Herceptin® 2014 Anti-EGFR Erbitux® Merck-Serono Anti-VEGF Avastin® 2019 2017 Las patentes de las primeros medicamentos biotecnológicos caducaron en los años 2004-2008 y comenzaron a debatirse el tema de las copias de estos medicamentos, de forma similar a los genéricos de los medicamentos quimicos. Ledford H. The same but different. Nature, 2007; 449: 274-276

¿Qué es un medicamento biosimilar?

Genéricos y biosimilares Fármaco Síntesis química Biotecnológicos Genéricos Biosimilares Compuesto similar No técnica analítica Ensayos clínicos Seguridad Idéntico principio activo Equivalencia farmacéutica Equivalencia farmacocinética El producto es el proceso

Aspectos diferenciales biosimilares Producción Variabilidad Impacto en la seguridad

Aspectos diferenciales biosimilares Producción Producción Genéricos Biosimilares Tamaño molecular Da 100-1.000 18.000-145.000 Registros por lote <10 >250 Test calidad proceso <100 >2000 Procesos críticos >5000 Datos proceso <4.000 >60.000 Cambios pequeños (temperatura o pH) pueden producir grandes diferencias Cada fabricante debe asegurar la consistencia del proceso.

Aspectos diferenciales biosimilares Variabilidad Lotes de Eritropoyetina  Eritropoyetina  Ánodo Cátodo Isomorfos de EPOs innovadores de distintos fabricantes. La EPO es una glicoproteina de 165 aminoácidos La variabilidad del patrón de glicosidación se produce entre lotes del mismo fabricante. Copias: Asia-Pacífico y Sudamérica Heterogenicidad del mismo producto (EPO)

Aspectos diferenciales biosimilares Impacto en la seguridad Potencial inmunogénico, muy diferente entre productos muy similares. Algoritmos informáticos para determinalo, pero es impredecible. Producción de Ac puede ser banal o muy importante

Modification of Eprex formulation outside USA Un ejemplo muy citado del impacto de la variabilidad biológica y seguridad fue la aparición de anemia aplásica de células rojas mediada por Ac ocurrida entre 1998 y 2003 en paciente con IRC tratados con EPOalfa (Eprex), asociado a un bloqueo de la tolerancia inmune por vía subcuténea con producción de Ac contra la EPO endógena y la recombinante, y que apareción con la modificación considerada menor en la que se cambió la albúmina sérica utilizada como estabilizante por glicina y polisorbato 80 en 1998. Este hecho alertó sobre las graves consecuencias que pueden producir modificaciones simples en la producción de los productos biotecnológicos. Actualmente otros productos, como la EPO zeta (Retacrit) ha mostrado diferencias importante en la inmunogenicidad en perros comparado con EPO alfa, aunque los Ac no eran neutrolizantes y no se ha asociado con efecto perjudiciales en la clínica.

Garantías Los productos no son exactamente iguales, el proceso de fabricación es el producto y hay que garantizar: Calidad Eficacia Seguridad Inmunogenicidad

Requisitos autorización biosimilar Producto biológico (proteína recombinante) El producto de referencia ha sido aprobado con anterioridad en la UE Ha caducado la patente del producto de referencia. Es comparable en términos de calidad, seguridad y eficacia. Procedimiento puede variar desde niveles próximos a los genéricos hasta casi un procedimiento normal

¿Cómo se evalúa un biosimilar? La legislación define qué requisitos debe reunir cada producto, para garantizar que es tan seguro y eficaz como el original. La eficacia se mide en variables diferentes para cada enfermedad tratada. Estudios en varias fases: calidad y consistencia del proceso de fabricación, seguidos de estudios de eficiencia y seguridad. Se deben hacer estudios comparativos entre los dos medicamentos.

Estudios en humanos Son el pilar del proceso regulatorio Valorar la eficacia y la seguridad en personas Estudios de farmacovigilancia y postmarketing Variabilidad entre razas, sexo, edad Reacciones derivadas de uso inadecuado, interacciones Requisitos específicos para cada producto en una sola indicación, pero se consigue autorización para todas las indicaciones.

Mundial EMEA: primera en regular CHMP Francia: reglamentación específica Brasil: conciencia y estiman que debe haber estudios de “no inferioridad” frente a los originales América central, Ecuador, Venezuela, Argentina, Chile: se presentan biosimilares sin exigencia de estudios clínicos o de farmacovigilancia.

EMEA Proceso regulatorio se inició en 2001 y en 2006 se establecen las guías para la aprobación de productos. Se establece el procedimiento para mostrar comparabilidad del biosimilar con el producto original en cuanto a calidad, seguridad y eficacia. 2006: primeras aprobaciones de SOMATROPINA (Omnitrope y Valtropin). FDA Hay 2 productos aprobados: Omnitrope y Cangene. Los mismos principios que la EMEA.

Guías de EMEA para autorización de Biosimilares Guideline on Similar Biological Medicinal Products CHMP/3097/02 (junio 2004) General Guideline on Similar Biological Products Containing Biotechnology- derived Proteins as Active Substance: Quality Issues CHMP/49348/05 (junio 2006) Calidad Guideline on Similar Biological Products Containing Biotechnology- derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues CHMP/42832/05 (junio 2006) Estudios Clínicos y No Clínicos El comité de la EMEA para medicamentos de uso humano ha publicado un número de guías detallando los requisitos para el desarrollo y aprobación de biosimiles. Estas guías cubren aspectos como la fabricación, medida de comparabilidad, fisicoquímicas, biológicas y requerimientos clínicos. También es necesario estudios adicionales toxicológicos y otros datos no clínicos y clínicos con el fin de demostrar que el biosimilar es similar al de referencia en calidad, seguridad y eficacia. Inicialmente se establecieron las guías siguientes, aunque después se ha actualizado la de la EPO. La FDA autorizó una molécula follow-on protein de somatropina, pero no lo ha regulado todavía. G-CSF CHMP/31329/05 (junio 2006) EPO CHMP/94527/05 (julio 2006) Insulina CHMP/32775/05 (junio 2006) Somatropina CHMP/94528/05 (junio 2006) Anexos

Otros documentos EMEA de Biosimilares Conceptos Interferon-alfa Conceptos: Fin consulta 1 august 2006 Reflection paper Aspectos no clínicos y clínicos: efectivo April 2006 HPBM Fin consulta 30 april 2007 Guidelines no-clinical and clinical: efectiva octubre2009 EPO Revisión Guideline no-clinical and clinical será efectiva en septiembre 2010 Anticuerpos monoclonales Inmunogenicidad: Fin consulta: junio 2009 Guidelines: Fin consulta enero 2010 Hormona Folículo Estimulante (FSH) Conceptos: Fin consulta Junio 2010 Inicialmente se establecieron las guías siguientes, aunque después se ha actualizado la de la EPO. La FDA autorizó una molécula follow-on protein de somatropina, pero no lo ha regulado todavía. Los requisitos de la EPO son más exigentes, han sido actualizado y se exigen 2 ensayos randomizados, en paciente con anemia, durante 12 semanas, y mantenimiento al menos 3 meses, demostar eficaia en IRC en prediálisis y hemodiálisis, por vía SC e IV, al menos en 300 pacientes seguidos 12 meses. Además en Francia y España se ha prohibido la sustitución.

Farmacovigilacia Postcomercialización Inmunogenicidad impredecible Farmacovigilancia para monitorizar inmunogenicidad

Para una mejor farmacovigilancia, la EMEA definió una guía para la gestión de riesgos  aplicable a todo medicamento de uso humano cuya solicitud de autorización sea a través de la EMEA , incluídos los biosimilares. Esta guía está vigente desde Noviembre 2005.

Biosimilares autorizados Somatropina Omnitrope (Sandoz) E.coli Genotropin (Pfizer) E.coli Inmunogenicidad Valtropin (Biopartners) Humatrope (BioPartner) Saccharomyces cerevisiae rHuEpo Abseamed (Renctschler) Binocrit (Renctschler) Epoetin alfa HEXAL (Renctschler) Retacrit (Norbitec) epo zeta (Hospira) Silapo (Norbitec) epo zeta Epo Ratio (Ratiopharm) epo theta Eprex (Epoetin alfa) Epoetin beta Factores estimulantes de colonias granulocitos Ratiograstim (Ratiopharm) Filgrastim (Ratiopharm) Biograstim (CT Arzneimittel) Tevagrastim (Teva) Neupogen (Amgen)

Biosimilares no autorizados Interferon alfa-2 Alpheon Roferon-A (Pfizer) Datos insuficientes

Ensayos eficacia clínica biosimilares Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006) Somatropina Omnitrope (Sandoz) E.coli Genotropin (Pfizer) E.coli EC:89 niños + 51 Inmunogenicidad EC Fase III Somatropin con Genotropin (9 meses) y extensión 6 meses Pacientes naïve déficit Hormona Crecimiento <-1SD 1º Talla y talla estandarizada edad y sexo mes 6, velocidad mes 0 y 9. 2º: niveles séricos meses 1,3,6 y 9. Estudio inicial de superioridad rediseñado posteriormente para mostrar similitud.

Ensayos eficacia clínica biosimilares Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006) Omnitrope Genotropin Altura 9 meses 8.6 cm 14.4cm (-0.59;1.06) HSDS 9 meses -3.0 a -2.3 -3.1 a -2.5 (-0.05;0.30) Velocidad crecimiento -2.4 a 6.1 -2.3 a 5.4 (-0.81;2.12) Anticuerpos 57% 2% Déficit GH, Síndrome Turner, o IRC. Talla baja gestacional Síndrome Prader-Willi Adultos déficit crecimiento

Ensayos eficacia clínica biosimilares Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009) rHuEpo Epo Ratio (Ratiopharm) epo theta Epoetin beta 6 ensayos clínicos en IRC (2 EC doble ciego, aleatorizados) No inferioridad comparado con Epoetin beta 2 vías de administración Variables: cambio nivel Hg final tratamiento Tratamiento previo EPO-beta Delta <1.0 g/dL

Ensayos eficacia clínica biosimilares Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009) Anemia sintomática asociada IRC Anemia sintomática en pacientes con cáncer con quimioterapia con enfermedad no mieloide Nota: no autorizado en autodonación en programa de donación de sangre autóloga

Valoración de biosimilares Aspectos de Calidad y eficacia Comparador es el de referencia Una indicación y se extiende a las demás Menor número de pacientes Aspectos de seguridad Inmunogenicidad Consecuencia impredecible Detección sistema inmune y causas Plan de farmacovigilancia y gestión riesgos Intercambiabilidad Aspectos del Coste-eficacia Cada vez más importancia Impacto sanitario y económico global El comparador es indiscutible: es el de referencia Los ensayos clínicos se desarrollan en una indicación determinada entre las autorizadas para el innovador. La autorización de la EMEA se extiende a todas las indicaciones aprobadas para el innovador. El número de pacientes incluidos es inferior a los utilizados en el desarrollo del innovador, aunque del mismo orden que los biotecnológicos de segunda generación. Los fármacos biotecnológicos, innovadores y biosimilares, tienen capacidad de producir inmunogenicidad, con consecuencias clínicas imprevisibles que pueden ser muy graves. No es posible predecir la inmunogenicidad: incidencia, carácterísticas y consecuencias clínicas. El sistema inmune puede detectar modificaciones que no se detectan por métodos analíticos Son necesarios programas de farmacovigilancia y de gestión de riesgos para establecer el perfil de seguridad de los medicamentos biotecnológicos. La inmunogenicidad se relaciona con la glicosidación, impurezas, dosis, duración, paciente, vía, agregados (conservación). Intercambiabilidad: no se pueden cambiar automáticamente en la dispensación (ley 29/2006) En muchos pacientes renales se cambia entre epo, de epo a darbopoetina, o a mircera. Hay programas de intercambio de epo en Escocia, Reino Unido (pe de epo alfa a darbepoetina) Actualmente se cambia de epo beta a mircera. No se han comunicado cambios en la inmunogecicidad. En España la intercambiabilidad se dará en los hospitales ya que las proteinas recombinantes son en su inmensa mayoría medicamentos de dispensación hospitalaria, a diferencia de lo que ocurre en otros países europeos. Las comisiones de farmacia deben pronunciarse sobre los biosimilares con la opinión de: prescriptores y especialistas Carácterísticas técnicas Valoración de ensayos y extrapolación de datos en otras indicaciones, poblaciones, dosis, etc. Implicar el laboratorio en la gestión de riesgos Asegurar la trazabilidad Coste

Dispensación Trazabilidad Programas de farmacovigilancia y gestión de riesgos No pueden ser sustituidos

Puntos a debate Nomenclatura Ampliación de indicaciones Capacidad inmunogénica impredecible Intercambio terapéutico

Denominación (International Nonproprietary Name)

Puntos a debate Nomenclatura Ampliación de indicaciones Capacidad inmunogénica impredecible Intercambio terapéutico

Introducción de biosimilares de EPO (Alemania) 23.4% 21.6% 19.6% 17.3% 16.3% 14.4% 13.5% 13.1% 11.8% 10.6% 10.6% 9.9% 8.2% 8.2% 5.6% 6.5% 5.0% 0.7% 3.2% 3.5% 0.4% 2.0% En menos de 1 año desde el lanzamiento de biosimilares de EPO en Alemania representan el 23,4% del total de epos de primera generación (en unidades) y más del 14% del conjunto de las eritropoyetinas.

Introducción del biosimilar de Filgrastim (Alemania) Diciembre 2008 – Febrero 2009 35% En los 3 meses desde el lanzamiento del biosimilar de filgrastim alcanzó el 35% del consumo total de G-CSF Diciembre 2008 Enero 2009 Febrero 2009

2010 2009

Biosimilars: 2 waves & 3 levels of difficulty 1st wave 2nd wave Recombinant proteíns 2000 Europe EPO ($5.4b) Long lasting EE.UU. Infliximab Monoclonal antibodies 1500 PEG-G-CSF Rituximab EPO Darb-EPO M dólars (USA) 1000 Enoxaparin IFN- G-CSF Infliximab Las primeras moléculas de biotecnología caducaron en Europa entre 2004-2008 . La mayor regulación fue en el año 2006, en el que se autorizan los primeros biosimilares: 2 hormonas de crecimiento, una ya está en España. En el 2009 la emea autorizó 10 (hormona crecimiento, epo y filgrastim). En los próximos años aparecerán los biosimilares de moléculas pegiladas, hiperglicosiladas y los primeros Anticuerpos monoclonales. Enoxaparin 500 Rituximab Darb-EPO Trastuzumab G-CSF IFN- PEG-G-CSF IFN-a PEG-IFN-a Apr-2001 Jan-2004 Oct-2006 Jul-2009 Apr-2012 Dec-2014 Sep-2017 Jun-2020 Expiry of the patent Phrma, 2007

Conclusión Biosimilares estarán cada día más presentes en los hospitales Las repercusiones económica de su aparición y selección son muy importantes Los procesos de evaluación y aprobación son propios, y específicos de cada molécula. Suficientes garantías regulatorias. Evaluados en los hospitales en términos económicos, se seguridad y de intercambiabilidad.