IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES Programa INFORMED Febrero 2007 Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca

Tumores Vasculares y Endoleliales Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Vasculares y Endoleliales Endotelio de adulto: KIT (-) Endotelio fetal (capilares alveolares): KIT (+) ANGIOSARCOMAS: 56% KIT (+) 26/50 Neoexpresión tipo oncofetal Sin mutaciones en exon 11 o 17 Hemangioendoteliomas y hemangiomas: KIT (-) H. Juveniles de fenotipo inmaduro: KIT (+) Miettinen M, Mod. Pathol, 13:536-541. 2000

Tumores Vasculares y Endoleliales Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Vasculares y Endoleliales SARCOMAS post RTP: 14/16 KIT (+); 5/22 (“grupo control”) KIT (+) AG(3); FS(2); HMF(2); OST(2); RMS(1); IND(6) Sin mutaciones en exon 11 en 13/16 analizados AG (2/3); HFM (2/2); RMS (1/1); IND (3/6) KIT + difuso (> 80%) En el “grupo control” los 5/22 fueron KIT + pero < del 80% (2 AG; 2 HFM; 1 IND) Komdeur R, et al. Clin Cancer Res., 9, 2926-2932 2003

Tumores Vasculares y Endoleliales Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Vasculares y Endoleliales SARCOMAS de Kaposi: Imatinib 300 mg/12h en 10 pacientes con SK. El SK estaba en progresión a pesar de quimioterapia y antiretrovirales. 5/10 RP Regresión Histológica en 4/6 pacientes (biopsia a las 4 semanas del inicio de Imatinib). Inhibición PDGFR comprobada (también podría actuar bloqueando la sobreregulación del c-KIT) Koon HB, et al. J Clin Oncol.,23, 982-989 2005

Tumores vasculares y endoleliales Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores vasculares y endoleliales Imatinib en Angiosarcomas: Sin experiencia clínica actual. La expresividad KIT no está ligada a activación constitutiva debido a mutación Podría tener efecto anti-angiogénico al impedir el reclutamiento de células músculares lisas por bloqueo de PDGFR. Constatado efecto anti vascular en GIST Paclitaxel: utilidad clínica en angiosarcomas y en SK R a antraciclinas por efecto antiangiogénico. Importante señalar que SU 11248 podría bloquear no sólo los receptores tirosin kinasa PDGFR y Flt-3 sino también el receptor VEFG

Tumores vasculares y endoleliales Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores vasculares y endoleliales

Tumores de la Familia de Ewing Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores de la Familia de Ewing T de Ewing: Altamente agresivos. Niños y jóvenes. Supervivencia del 50% a pesar de terapias multimodales. 30% M1 de inicio. Subgrupo de peor pronóstico: si afectación cortical o medular ósea. Presencia de proteínas quiméricas EWS-ETS(FLI 1) Proliferación/Supervivencia relacionadas con activación autocrina-paracrina entre Receptores de Factores de Crecimiento y sus ligandos: Factor de Crecimiento Insulina-like 1 Péptido de Liberación de gastrina KIT/SCF

Tumores de la Familia de Ewing Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores de la Familia de Ewing KIT expresión + en 49/110 pac (44,5%) y en 4/4 líneas celulares. Por IHQ +/- Western blot. Otras series: KIT + en 31%; 45% y 65% (técnicas ) KIT expresión es menor en el subtipo EWS-FLI1 EWS-FLI1 mejor pronóstico EWS-FLI1  < expresión de FCInsulin-like y KIT KIT: receptor funcional en Ewing (inmunoprecipitación). No detectadas mutaciones en el gen c-KIT Activación por la vía SCF/KIT/ERK ½ González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004

Tumores de la Familia de Ewing Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores de la Familia de Ewing Imatinib en líneas celulares T Ewing (a concentraciones estándar) Inhibición de proliferación celular La apoptosis inducida no es relevante La vía del factor 1 de crecimiento Insulina-like puede ser más relevante para la supervivencia cel. T de Ewing. El efecto citotóxico de la adriamicina o vincristina es potenciado por Imatinib. Los sitios M1 de peor pronóstico en T de Ewing son médula y cortical ósea: ricos en SCF Imatinib en 2ª línea de T Ewing en ensayo Experiencia personal: no funciona en monoterapia. González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004

Tumores de la Familia de Ewing Expresividad KIT en TEwing. Tejido parafinado. Detección de Tyr719 fosforilada del receptor KIT. González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004

Incremento de actividad apoptótica tras combinación Imatinib-Vincristina o Imatinib-doxorrubicina. Histograma de detección de células apoptóticas tempranas (Annexin-V +, propidium iodine -) González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004

Tumores Fibroblásticos Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Fibroblásticos Fibromatosis agresiva/Tumor Desmoide Resultados divergentes en expresividad de KIT 0/19 KIT (+) con diferentes anti-c-kit (Dako; Santa Cruz) 6/9 KIT (+) 9/9 PDGFR α y β Alguna evidencia de respuesta: 2/2 casos Sería interesante verificar la sinergia con Vincristina y Metotrexate. Gran simulador del GIST

IHQ para PDGFRα Tumor Desmoide IHQ para PDGFRβ Tumor Desmoide IHQ para c-KIT. Tumor Desmoide Mace J, et al. Cancer 11, 2373-2379; 2004

Tumores Fibroblásticos Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Fibroblásticos Dermatofibrosarcoma Protuberans Subyace t(17;22) que implica gen PDGFR β y COL1 A1 Variable afectación del cromosoma 17 Invariable afectación del exon 2 del PDGFR del cromosoma 22 Oncogénesis: Desregulación del PDGFR Recidiva a 5 años (sobre 134 pacientes del SKCC NY): Variante clásica (84% de DFSP): 19% Variante fibrosarcomatosa (16% de DFSP): 72% Importante: Cirugía de Mohs M1: 1-4% de los casos. COL1 A1: cadena alfa del colágeno tipo 1.

Tumores Fibroblásticos Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Fibroblásticos Dermatofibrosarcoma Protuberans Base Racional Preclínica: En 3 Cultivos celulares DMFSP y FCG: PDGFR β activado Inhibición de fosforilación con la inclusión de Imatinib en líneas celulares. Comprobados los efectos en ratones Inhibición a través de inducción de apoptosis Dos autores diferentes llegan a la misma conclusión Sjöblom T, et al. Cancer Res 61, 5778-5783; 2001 Greco A, et al. Int J Cancer 92: 354-360; 2001

Dermatofibrosarcoma Protuberans PET mostrando hipercaptación inicial y respuesta a las dos semanas: A y B RNM pretratamiento, a los 16 días y a los 4 meses: C, D y E. Rubin BP, et al. J Clin Oncol 20: 3586-3591; 2002

Dermatofibrosarcoma Protuberans Experiencia Clínica con Imatinib Experiencias aisladas mostraron actividad clínica en 2002 Estudio Multicéntrico B2225, (comunicación preliminar 2003) 8 pacientes con DFSP; 6 localmente avanzados y 2 M1 Imatinib 400 mg/12h 7/8 Rp o RC. (El no respondedor falleció a los 21 d) Cambios histológicos: Marcada reducción de celularidad Cambios hialinos Células viables residuales Reducción x 10 expresión de fosforilación del PDGFR β respecto a los vistos en activación por mutación. Respuestas en M1; Favorece Resecabilidad; Respuestas aún en el contexto de bajos niveles de fosforilación (que es la herramienta que tenemos para decir que un receptor está activado o es funcional). McArthur G. Seminars in Oncol 31, 30-36; 2004

Tumores Neuroblásticos Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Neuroblásticos Neuroblastoma/ Ganglioneuroblastoma Tumor sólido extracraneal más frecuente en la niñez temprana Pac de alto riesgo o enfermedad diseminada: pronóstico pobre. Amplificación del oncogen c-MYC: peor pronóstico Expresión de SCF y c-KIT m-RNA en Neuroblastoma Crecimiento Tumoral: circuito autocrino SCF/c-KIT Co-expresión de PDGFR α y β y sus ligandos Demostrada la Inhibición Imatinib de crecimiento en células de Neuroblastoma in vitro e in vivo. Acción por inhibición de fosforilación del c-KIT y PDGFR. También posible actuación por inhibición del VEGF. Expresión de SCF y c-KIT m-RNA en líneas celulares y muestras de tumor del Neuroblastoma Beppu K, et al. J Natl Cancer Inst 96: 46-55; 2004

CORDOMA Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST 18 pacientes (2002-2004) Edad Media: 56 años; 9V; 9M Localización: 13 sacros; 3 base de cráneo; 2 columna Localmente avanzados: 12; Metastásicos: 6 PStatus: 0-2: 9; 3: 9 Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005

CORDOMA Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST PDGFR β activado (comprobado ligando y receptor) Tratamiento: Imatinib 800 mg/día Respuestas no tanto “dimensionales” pero sí “estructurales” Histol: regresión y depleción celular junto con necrosis coagulativa; Beneficio clínico (e excepción de tumores bulky) Las curvas de respuesta y supervivencia recuerdan a las vistas en GIST (terapia de diana molecular) Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005

CORDOMA Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005

MISCELÁNEA Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Sarcoma Sinovial: Resultados divergentes: Ocasional KIT (+) en componente epitelial de los SS bifásicos hasta series de KIT (+) en 100%. Divergencia también según el anticuerpo usado. Experiencia preclínica: sólo inhibición a altas concentraciones* (*)Terri J, et al. Clin Cancer Res 11: 5631-8; 2005

MISCELÁNEA Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Leiomiosarcomas: Los casos KIT (+) podrían deberse a reacción cruzada con algún componente intracelular. Condrosarcoma mixoide extraesquelético: Su actividad biológica es tan baja (PET – en M1) que sería dificil demostrar actividad. Tumores de Vaina de Nervio Periférico y el Histiocitoma Fibrosos Maligno: Observaciones divergentes. Liposarcoma: 2 casos comunicados de Estabilización en el contexto previo de progresión.

MISCELÁNEA Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Fase II: 24 pacientes con SPB tratados con Imatinib 800 mg/día LPS (6); LMS (4); FS (3); SS (3); IND (3); MISC (5) Ninguna RP; 29% estabilizaciones Sólo una estabilización de larga duración en un LPS Verweij J, et al. Eur J Cancer 39: 2006-11; 2003

CONCLUSIONES 1 Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Expresividad del KIT ≠ Activación del KIT Falsos positivos; Técnica; Tipo de Ac? KIT (+) ≠ Vía Oncogénica Central T Ewing: vía F1C Insulina-Like relevante a pesar de KIT (+). KIT (-) ≠ Inactividad de Imatinib DFSP útil el bloqueo de PDGFR

CONCLUSIONES 2 Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Realidades de Actividad de Imatinib: DFSP Cordomas Tumor Desmoide Sarcoma de Kaposi Promesas Neuroblastomas Liposarcoma (en combinación?)