OSTEOSARCOMA ANTONIA PERELLO MARTORELL ENERO DE 2007

INTRODUCCIÓN Neoplasia ósea maligna más frecuente en niños y adolescentes Poco frecuente. Tercer grupo de neoplasia en incidencia en adolescentes y adultos jóvenes Mayoría de pacientes entre la segunda y tercera década de la vida Gran agresividad Células fusiformes formadoras de osteoide Afectación predominante de huesos largos

INTRODUCCIÓN 15-20% presentan metástasis radiológicas en el momento del diagnóstico 80% de osteosarcomas localizados desarrollarán metástasis tras resección Antes de la introducción de la quimioterapia la supervivencia era muy baja: a los 2 años 15-20% Actualmente por las técnicas de imagen, la poliquimioterapia y la mejoría en las técnicas quirúrgicas la SLE a los 5 años de osteosarcomas localizados es del 70% El pronóstico del osteosarcoma metástasico sigue siendo pobre con SLE a los 5 años del 20%

HISTORIA NATURAL Patrón de crecimiento y comportamiento biológico que lo diferencia de otras lesiones malignas (estadificación diferente) Forman lesiones sólidas que crecen centrífugamente englobados en una pseudocápsula Potencial de romper la pseudocápsula y formar lesiones satélites no continuos con el tumor: SKIP METÁSTASIS

HISTORIA NATURAL Diseminan a distancia tempranamente 20% debutan con enfermedad metastásica radiológica Mayoría tienen enfermedad metastásica subclínica Localizaciones: 1º Pulmón 80-90% 2ª Ósea 3ª Partes blandas 0tras localizaciones (SNC, TGI)

HISTORIA NATURAL Principal sistema de diseminación: vía hematógena ( huesos carecen de sistema linfático) Recidiva: 30-40% presentaran recidiva, sobretodo a distancia 70% fallecerán por la enfermedad 95% ocurre en los 2 primeros años

CLASIFICACIÓN Existencia de enfermedad ósea previa: Primario: sobre hueso sano Secundario: sobre hueso enfermo Localización en el hueso: Clásico o central Periostal Paraostal o yuxtacortical Formas especiales Telangectásico De células pequeñas Central de bajo grado

CLASIFICACIÓN Localizaciones especiales De mandíbula y huesos craneofaciales Osteosarcomatosis (osteosarcoma múltiple) De partes blandas ( extraesquelético)

VARIABLES PRONÓSTICAS Múltiples factores relacionados con el tumor y con el tratamiento El más importante es la presencia o ausencia de metástasis en el momento del diagnóstico Factores pronósticos De enfermedad localizada De enfermedad metastásica Factores moleculares

VARIABLES PRONÓSTICAS Bielack y cols. Grupo cooperativo Austriaco-Suizo-Alemán 1702 p de osteosarcoma de alto grado tratados dentro de protocolos de este grupo Recogieron : edad, sexo, localización del tumor, tamaño, metástasis al debut, primarios o secundarios, subtipo histológico, retraso en el tratamiento, el tipo de tratamiento local, tiempo hasta la cirugía, respuesta a la quimioterapia primaria y remisión quirúrgica J Clin Oncol 2002; 20: 776

VARIABLES PRONÓSTICAS TABLA 6 PAG 785 J Clin Oncol 2002; 20: 776

VARIABLES PRONÓSTICAS Conclusión: se pueden identificar factores pronósticos, algunos de ellos pueden valorarse inicialmente, otros sólo puede hacerse en el curso de la enfermedad Críticas: población no homogénea, tratada con diferentes esquemas de QT, de centros distintos, con experiencia y resultados quirúrgicos muy variados J Clin Oncol 2002; 20: 776

VARIABLES PRONÓSTICA Bacci. 789 p. osteosarcoma de extremidad tratados con QT neoadyuvante en una única institución ( con régimenes de QT distintos) Objetivo: identificar factores pronósticos relacionados con el paciente y con el tratamiento Análisis multivariado para determinar que variables eran predictivas, de manera independiente, para la SLE Bacci. Cancer 2006. 106: 1154

VARIABLES PRONÓSTICAS Sólo cinco variables mantenían significación estadística y predecían mayor riesgo de recidiva. Edad < 14 años FA elevada Volumen tumoral > 200 ml Márgenes quirúrgicos inadecuados Pobre respuesta histológica

VARIABLES PRONÓSTICAS 39% presentaron recurrencia de la enfermedad 77% en el pulmón, 8.3% óseas, 1.6% pulmonar y ósea 5.7% presentaron recidiva local, siendo significativamente mayor para pacientes con márgenes quirúrgicos inadecuados

VARIABLES PRONÓSTICAS Petrilli. Resultados sobre factores pronósticos y el impacto de la supervivencia del grupo de estudio de osteosarcoma de Brasil Se confirman mismas variables pronósticas que en otros ensayos El análisis multivariante mostró como factores pronósticos independientes para una menor supervivencia: la presencia de metástasis, el tamaño tumoral mayor de >12 cm y la pobre respuesta histológica a la QT J Clin Oncol 2006;24:1161

VARIABLES PRONÓSTICAS Mialou. Factores pronósticos de enfermedad osteosarcoma metástasico al diagnóstico Variables independientes Localización de las metástasis (pulmonar mejor que ósea) Número de localizaciones metástasicas Posibilidad de resección quirúrgica completa de todas las localizaciones metastásicas Grado de necrosis post quimioterapia Niveles de FA Mialou. Cancer 2005; 104:1100

VARIABLES PRONÓSTICAS La respuesta histológica a la quimioterapia es un factor pronóstico consistente Cuánto más extensa es la necrosis de la pieza resecada mejor será el pronóstico Se distinguen 4 grados: Grado I: mínimo o ningún efecto Grado II: Predomina el tumor viable con áreas de material necrótico Grado III: Predominan las áreas necróticas con sólo algún foco de tumor viable Grado IV: sin evidencia microscópica de tumor viable

VARIABLES PRONÓSTICAS Únicamente puede ser evaluado a lo largo de la evolución de la enfermedad Se están intentando validar métodos no invasivos que permitan evaluar la necrosis producida por la quimioterapia, por ejemplo la resonancia magnética dinámica, pero aún no existe evidencia para su práctica habitual

VARIABLES PRONÓSTICAS FACTORES MOLECULARES Se están estudiando varios marcadores moleculares: La expresión de la glicoproteina P La ploídia del DNA La pérdida de heterocigosidad del gen RB y del locus de la P53 La expresión del HER2 Aún no existen evidencias suficientes para poder recomendarlos como factores pronósticos

Factores pronósticos de enfermedad localizada Volumen del tumor LDH FA Respuesta a la quimioterapia previa

Localización de las metástasis Número de metástasis Factores pronósticos de la enfermedad metástasica Localización de las metástasis Número de metástasis Posibilidad de resección quirúrgica Grado de necrosis post quimioterapia

EVALUACIÓN INICIAL Y ESTUDIO DE EXTENSIÓN Completa HC, EF y Rx simples AG debe incluir niveles de LDH y FA La confirmación histológica por Bx es obligatoria en todos los casos RMN valorará la extensión del tumor primario en el hueso. Se ha convertido en la técnica estándar y en muchos centros ha desplazado el TAC Rastreo óseo con Tc 99m que detectará lesiones lesiones malignas discontinuas en el mismo hueso o metástasis en otros huesos TAC torácica para detectar afectación pulmonar

ESTADIFICACIÓN

ESTADIFICACIÓN

TRATAMIENTO QT + CIRUGÍA Cirugía del tumor primario y de las metástasis resecables RT

QUIMIOTERAPIA ADYUVANCIA >80% de los pacientes tratados con cirugía sola desarrollarán enfermedad metástasica Se presupone la presencia de metástasis subclínicas en el momento del diagnóstico A principios de los años 70 aparecen los primeros estudios que muestran la eficacia de la QT adyuvante En la década de los 80 se publican los primeros ensayos randomizados

ADYUVANCIA Link. N Engl J Med 1986 Grupo de tto 66% Grupo control 17% QT adyuvante 36 p Osteosarcoma localizado cirugía observación SLE A 2 AÑOS Grupo de tto 66% Grupo control 17%

ADYUVANCIA Elbier. J Clin Oncol 1987. 32 QT adyuvante 27 seguimiento HDMTX,Adriamicina y BCD (bleomicina Ciclofosfamida y Dactinomicina ) 59 p Osteosarcoma localizado Cirugía del tumor primario 27 seguimiento

ADYUVANCIA Resultados 55% 80% 20% 48% SLE A 2 AÑOS SG A 2 AÑOS GRUPO DE TTO GRUPO CONTROL

Conclusión Los resultados de estos estudios randomizados demuestran la eficacia de QT adyuvante en pacientes afectos de osteosarcoma

NEOADYUVANCIA El uso de QT neoadyuvante aparece con el inicio de cirugía conservadora Experiencia acumulada sugirió que la QT previa podía obtener buenos resultados en la mejoría de la supervivencia

Neoadyuvancia vs adyuvancia POG (Pediatric Oncology Group) 8651 Estudio aleatorizado. Entre 1986 y 1993 Objetivo primario detectar una diferencia en la SLE de un 15% entre las 2 ramas 45 p QT CIR 100 p < 30 años Osteosarcoma No metastásico De alto grado 55 p CIR QT J Clin Oncol 2003; 21:1574

Neoadyuvancia vs adyuvancia

Neoadyuvancia vs adyuvancia SLE 5 a SG 5 a CON QT PREVIA 61% 76% CON CIR PREVIA 69% 79% Cirugía conservadora 50% 55% P NO SIGNIFICATIVA J Clin Oncol 2003; 21:1574

Neoadyuvancia vs adyuvancia No se demuestra ventaja en SLE ni en SG para pacientes tratados con QT previa a cirugía La quimioterapia es efectiva en ambos grupos de tratamiento Críticas: el bajo número de cirugía conservadora en ambos grupos y la inclusión de BCD como componente del régimen

Adyuvancia Muchos estudios han sido realizados para identificar el tratamiento óptimo del osteosarcoma: COSS (Cooperative Osteosarcoma Study Group) EOI ( European oseosarcoma intergroup) COG (Children´s Oncology Group)

COSS 86. Fuchs. Ann Oncol. 1998 Doxorrubicina 45 mg/m días 1,2 semanas 1,11,20,29 CDDP 120 mg/m semanas 5,8,15,24 HDMTX 12 g/m con Leucovorin. Semanas 3,4,13,14,18,18,19,22,23,27,28,31,32 Cirugía semana 10 Pacientes de alto riesgo se añadía Ifosfamida 3 g/m 2 días previos a cada CDDP 171p Osteosarcoma localizado Alto grado

SG a los 10 años 72% y SLE a los 10 años 66% Respuesta a la QT preoperatoria se correlacionaba con la SG y con la SLE 7 (4.1%) pacientes murieron por complicaciones relacionadas con el tratamiento

EOI. Bramwell. J Clin Oncol 1992 Doxorrubicina 25 mg/m día 1,2,3 CDDP 100 mg/m IC de 24 horas día 1 Cada 3 semanas. 6 ciclos 198 p Osteosarcoma alto grado Doxorrubicina 25 mg/m días 1,2,3 CDDP 100 mg/m IC 24 horas día 1 Cada 3 semanas. 6 ciclos HDMTX 8 g/m día -10. 4 ciclos

Objetivo primario: comparar la toxicidad de dos régimenes intensivos cortos Toxicidad para ambos régimenes era similar y comparable a la de otros esquemas utilizados en adyuvancia La SLE a los 5 años fue superior en el régimen de dos fármacos ( 57 vs 41%) pero la SG a los 5 años (64 vs 50%) no conseguía diferencia estadística suficiente

EOI. Robert. Lancet 1997 Doxorrubicina 25 mg/m días 1,2,3 CDDP 100 mg/m día 1 Cada 3 semanas. 6 ciclos. Cirugía 9 s 407 p Osteosarcoma No metastátasico Régimen complejo: Vincristina, HDMTX,Doxorrubicina. Preoperatorio BCD, Vincristina, MTX,Doxorrubicina,CDDP. Postoperatario 44 semanas. Cirugía 7 s

Objetivo es comparar la SG y SLE en los dos regimenes La toxicidad fue similar entre los dos grupos 94 % había completado los 6 ciclos de tratamiento de dos fármacos mientras que sólo el 54% había completado >18 ciclos de los 20 que estaban planeados en el grupo del régimen complejo La proporción de buena respuesta histológica (>90% de necrosis) 29% y fue similar en ambos grupos

La respuesta al tratamiento estaba claramente relacionado con la SG La SG a los 5 años 55% en ambos grupos La SLE a los 5 años 44% en ambos grupos Conclusión: no había diferencias en la SG ni en SLE entre los dos regimenes de tratamiento El régimen de dos drogas es más corto y mejor tolerado y es por tanto el preferido

COG. Meyers. J Clin Oncol 2005 677 p

Estándar 71% + MTP 68% + Ifosfamida 61% + MTP + Ifosfamida 78% * Objetivo: Determinar si la adición de Ifosfamida y/o MTP (muramyl tripeptido) a la combinación CDDP, Doxorrubicina y HDMTX podría mejorar la SLE en pacientes con osteosarcoma no metastásico SLE A 3 A Estándar 71% + MTP 68% + Ifosfamida 61% + MTP + Ifosfamida 78% *

Conclusiones: La asociación de ifosfamida al tratamiento estándar no mejora la SLE La adición de Ifosfamida y MTP si mejora la SLE ( la investigación de interacción entre estos dos fármacos son necesarios)

Neoadyuvancia Una de las ventajas de la neoadyuvancia: muestra la sensibilidad del tratamiento para un determinado individuo Respuesta del osteosarcoma a la quimioterapia neoadyuvante es un factor pronóstico importante Cambiar el régimen de QT en pacientes que presentan > 10 % de tumor residual en la pieza podría mejorar los resultados Varios estudios realizados sin resultados claros

GRUPO EURAMOS MISMO TTO +/- IFN PEGILADO NECROSIS >90% CDDP DOXORRUBICINA HDMTX CIRUGÍA MISMO TTO +/- IFOSFAMIDA ETOPOSIDO NECROSIS<90% GRUPO EURAMOS

RADIOTERAPIA Es inadecuada para el control local de la enfermedad y no puede sustituir a la cirugía La RT adyuvante no mejora en pacientes tratados correctamente con QT y cirugía no mejora la supervivencia y aumenta el riesgo de tumores secundarios Se debe considerar en los casos de tumores irresecables o resecados solo parcialmente

RECOMENDACIONES El tratamiento adyuvante esta claramente indicado El régimen óptimo y el momento ( pre o post operatorio) es controvertido El tratamiento neoadyuvante tiene ventajas y se ha demostrado que no es inferior al adyuvante La mayoría de estudios incorporan CDDP, Doxorrubicina con o sin HDMTX El papel del HDMTX esta cuestionado y la asociación de Ifosfamida y Etopósido no es recomendable fuera de ensayo

RECOMENDACIONES Para niños y adolescentes el régimen más utilizado es del estudio POG 8651 ( alterna HDMTX con leucovorin, doxorrubicina con cisplatino, ciclofosfamida, dactinomicina y bleomicina) En los adultos el tratamiento más ofrecido es doxorrubicina y cisplatino aunque en menores de 35 años muchos autores recomiendan asociar HDMTX La RT sólo se ofrecera en pacientes con cirugía incompleta o en tumores irresecables

ENFERMEDAD METASTÁSICA Pobre pronóstico con supervivencia a 5 años de 10-50% La posibilidad de controlar todos los focos de enfermedad macroscópica es esencial para un correcto tratamiento La localización de las metástasis un factor pronóstico importante Enfermedad pulmonar mejor que enfermedad ósea La supervivencia se relaciona con el número de nódulos pulmonares y la posibilidad de resecarlos

32 pacientes con recaída pulmonar exclusiva 26 pacientes se les realizó cirugía Resección completa ( resecar toda la enfermedad macroscópica, márgenes microscópicos libres, no evidencia de infiltración pleural por el tumor) se consiguió en 11 pacientes Solo 4 de estos pacientes tuvieron una nueva recaída Solo 2 de los 15 pacientes con resección incompleta tuvieron largas SLE Goorin. J Clin Oncol 1984

Elección de la quimioterapia Manejo óptimo no ha sido definido por estudios randomizados Agentes más activos en osteosarcoma HDMTX Doxorrubicina CDDP Ifosfamida El número de respuestas es mayor con la combinación 20-40% de respuestas

Quimioterapia en enfermedad metastásica Nuevos fármacos: combinación Ifosfamida-etopósido POG. Allen. J Clin Oncol 2002 Objetivo: estimar el % de respuestas, la SLE y la SG con la combinación etoposido y altas dosis de ifosfamida y definir la toxicidad en primera línea de osteosarcoma metastasico Esquema de inducción: 100 mg/m día de etoposido y 3.5 g/m día de ifosfamida durante 5 días cada 3 semanas durante 2 ciclos. Se administraban factores estimulantes de colonias el día 6 de cada ciclo

PLAN DE TRATAMIENTO TERAPIA DE INDUCCIÓN VP/IFOS + G q 3 semanas X 2 valoración de respuesta cirugía Continuar tratamiento 34 semanas con HDMTX, leucovorin,doxorrubicina,CDDP,etoposido y bajas dosis de Ifosfamida

4 pacientes (10%) con RC y 19 p (49%) con RP 43 pacientes. 68% con enfermedad metastásica solo en el pulmón y 29% en otros huesos con o sin afectación pulmonar 4 pacientes (10%) con RC y 19 p (49%) con RP La SLE a los 2 años: 43% y la SG a los 2 años: 55% 2 pacientes fallecieron por toxicidad 83% neutropenia grado 4 29% de trombopenia grado 4 24% presentaron sepsis

Tratamiento de la recaída Más frecuente es en el pulmón La probabilidad de supervivencia Localización Extensión Tiempo hasta la recaída Los pacientes que recaen tarde (>1 año) el tratamiento óptimo es el quirúrgico Algunos investigadores recomiendan el uso de QT post-cirugía ( no ha sido examinado en estudios controlados)

Nuevos tratamientos Datos preclínicos de la eficacia de la combinación Gemcitabina+ Docetaxel Adición de Trastuzumab a la QT estándar para pacientes Her-2/neu positivo Estudios de inhibidores de m TOR Inhalación de GM-CSF en pacientes con metástasis pulmonares

CONCLUSIONES QT adyuvante es un tratamiento estándar El régimen y el momento de administración es controvertido RT se reserva para casos irresecables o con márgenes afectos En enfermedad metastásica el pronóstico es pobre La supervivencia a largo plazo es posible si se consigue resección de los focos macroscópicos No hay un tratamiento estándar por lo que se recomienda incluir en ensayos clínicos