BASES METODOLÓGICAS PARA LA EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS NUEVOS MEDICAMENTOS Beatriz Calderón Centro de Información y Evaluación del Medicamento Hospital Universitari Son Dureta Curso de Actualización en la Terapia con Inmunoglobulinas Feb 2007 Plan docente HUSD

1. Krumholz H, Ross JS, Presler AH, Egilman DS. What have we learnt from Vioxx?. BMJ 2007;334: ID EVALUAR CADA FÁRMACO PARA ESTABLECER SU LUGAR EN LA TERAPÉUTICA

¿QUIEN AUTORIZA LOS MEDICAMENTOS EN ESPAÑA? APROBACION calidad, eficacia y seguridad FINANCIACION POR SNS COMUNIDADES AUTONOMAS

Sistema muy regulado pero... -En general los tres niveles funcionan de una forma relativamente independiente -Existe poca responsabilidad compartida -Mecanismos comunes insuficientes que ayuden a racionalizar el uso de los medicamentos -Primaria y especializada -El resultado es la comercialización de un elevado número de medicamentos de los denominados "me too" que compiten comercialmente pero que son poco innovadores. -Se dispone de información científica limitada para identificar los medicamentos que aportan un valor añadido real. -Altos costes

Evaluación de nuevos fármacos en un hospital Eficacia Seguridad Coste MBE Economía de la salud El proceso de selección de fármacos Fase 1: de evaluación técnica: Fase 2: de posicionamiento terapéutico

Evaluación nuevos fármacos en Son Dureta: COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA

Informes de evaluación: se publican

VIVAGLOBIN (IG SC) TERAPIA DE SUSTITUCIÓN INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS MM Y LLC

OBJETO DEL CONOCIMIENTO: Investigación fármaco o tto terapéutico: condiciones ideales: EFICACIA Realidad de la clínica habitual: reproducir las condiciones habituales: EFECTIVIDAD

Estudio: ensayo clínico MuestraPoblación A B tto A B resultados

DETECTAR DIFERENCIAS: Reales entre las intervenciones en estudio Por azar Porque los grupos tratamiento sean distintos Por subjetividad del investigador, evaluador

eficacia Evaluación de la eficacia : ensayo clínico como estándar de evaluación 1.Selecciona una muestra de la verdadera población de pacientes con la enfermedad de interés. 2.Asignación aleatoria de los participantes a cada una de las modalidades de tratamiento. 3.Se aplican las intervenciones previstas a los grupos de tratamiento 4.Se examina a los pacientes con el fin de conocer los resultados de las intervenciones comparadas. SESGOS SESGOS distorsionen la impresión que el investigador puede hacerse de cada uno de los tratamientos probados. De ahí que la consideración de cada uno de estos procesos deba ser cuidadosamente valorada antes del comienzo del ensayo

ALEATORIZACIÓN/RANDOMIZACIÓN: Asignar al azar a los individuos a los grupos experimentales y de comparación ¿Qué es? Eliminar acciones no específicas Equilibrar variables de confusión ¿Para qué? HACER LOS GRUPOS COMPARABLES AUNQUE NO ASEGURA LA HOMOGENEIDAD. COMPROBAD TABLA 1

Baldi F et al. World J Gastroenterol Jan 7;12(1):82-8.

ENMASCARAMIENTO Ciego Ciego simple doble triple PacienteIntervención Resultado Evitar los efectos añadidos debidos las expectativas o sugestión de los pacientes e investigadores Valoración ciega de los resultados ¿Qué es? ¿Cómo se llama? ¿Para qué? abierto Double dummy-doble enmascaramiento

Pérdida peso y dificultad seguir dieta según el tratamiento realmente asignado y el que cree el paciente que le ha sido asignado Tto realCreenciaPérdida peso (kg) Dificultad dieta (0- 100) Pac. ef.adversos MTO 5,744,782,3% MTOPlacebo3,455,647,8% PlaceboMTO3,841,570% Placebo 2,176,435,7% Moscucci M. et al. Clin Pharmacol Ther 1987;41:

POBLACION DE ESTUDIO Criterios de inclusión: MUY ESPECÍFICOS Características clínicas y demográficas (población diana) Ámbito geográfico y marco temporal (población accesible) Criterios de exclusión: ESCASOS Y RAZONABLES Calidad datos Interpretación resultados Factibilidad Consideraciones éticas Criterios de selección: Ojo con las pérdidas!!!!! (validez externa/interna)

SBI: neumonía bacteriana, meningitis, sepsis o abscesos viscerales. (*) El objetivo principal era demostrar que el nº de SBI/paciente-año<1. Usan una regresión de Poisson para calcular el límite superior del intervalo de confianza al 99%. Referencia: Gardulf A et al (J Clin Immunol. 2006) Nº de pacientes: 60 (16 niños (2-11 años) y 44 adultos ( 12a)). -Diseño: Estudio multinacional (Europa, incluido España, y Brasil), prospectivo y longitudinal, usando a cada participante como su propio control mediante comparación de los datos básales con los datos al final de la evolución (tras 43 sem). -Pérdidas: 8 pacientes x interrupción prematura del estudio (1 niño, 7 adultos): 2 pacientes después de la 1ª infusión por violación del protocolo, 1 adulto por perdida del seguimiento por estancia en el extranjero, 1 joven tras la primea infusión por sospecha de RA sistémica severa, 2 adultos por retirada del consentimiento, 1 adulto por reacciones locales moderadas en el lugar de infusión. 1 niño de 11 años fue excluido tras la 11ª infusión debido a que los niveles IgG no aumentaron lo suficiente. -Tipo de análisis: No inferioridad de los niveles de IgG durante el periodo de eficacia de IGSC frente a niveles el día 1, separando adultos y niños, con test T unilateral para muestras dependientes. Valor delta= -0.5 g/L.Análisis por protocolo (eficacia). Resultados Resultado principal Niveles de IgG(g/L) Concentración valle media de IgG: incremento de 100g/dl(750 a 870 mg/dl) Resultados secundarios de interés Frecuencia infecciones anual graves por persona 0,04 Frecuencia anual de otras infecciones 4,5 Referencia: Ochs HD et al (J Clin Immunol. 2006) -Nº de pacientes: 65 pacientes (niños y adultos) (población ITT modificada). 68 pacientes (ITT) -Diseño: Estudio multicéntrico (US y Canadá), abierto, prospectivo, no controlado, para investigar la eficacia y seguridad de la administración de IgG 16% sc (vivaglobin®). -Pérdidas: 3 pacientes abandonan antes de empezar la fase de lavado (no llegan a recibir IGSC), 14 pacientes abandonan después de empezar la fase de eficacia (6 por RA, 6 por retirada consentimiento, 1 perdida del seguimiento, 1 violación del protocolo) -Tipo de análisis: por protocolo. (51 pacientes). Para la variable principal también llevan a cabo un análisis de sensibilidad. Resultados Variable evaluada en el estudio Tratamiento estudiado N (51)** Resultado principal Infecciones bacterianas serias documentas durante el periodo de eficacia (12 meses)(SBI) (*) - 2 SB I( neumonías) -2 pacientes (4%) SBI/paciente-año; limite superior del IC99%:0.14 Análisis de sensibilidad (ITT, N=68): SBI/paciente-año Resultados secundarios de interés Episodios de infección (Bc, virus, hongos o protozoos) aparte de SBI en la fase de eficacia 49 pacientes (96%) 4.43 infecciones/paciente-año días de infección/ paciente-año Niveles valle de IgG39% incremento: 786mg/dl (baseline) 1040 mg/dl (fase de eficacia) ENSAYOS CLÍNICOS disponibles para IG SC en inmunodeficiencias primarias (I)

Referencia: Chapel HMet al (J Clin Immunol. 2000) -Nº de pacientes: Pretendían hacer el estudio en 40 pacientes que se incorporaran a lo largo de 2 años. Se incorporan 30 pacientes -Diseño: cruzado, aleatorizado, abierto, multicentrico, internacional (UK y Suecia). Objetivo: comparar eficacia de la terapia de remplazamiento de con Ig por vía intravenosa y subcutánea. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Diseño cruzado durante 2 años. Primer año se asigna aleatoriamente IgIV (Endobulin, sol 5% uso iv) o IgSc (gammagard, sol 16 % para uso im) y al año cambian. Dosis equivalentes por cada vía. UK: 400 mg/kg/mes ; IV: cada 2-4 sem, sc: 1 vez/sem Suecia: 600 mg/kg/mes; sc y iv: 300 mg/kg /2 sem -Pérdidas: 8 abandonos: 1 en el primer periodo, 2 antes de entrar en el segundo, 5 durante el segundo periodo -Tipo de análisis: Pacientes que habían entrado en los 2 tratamientos (27) Análisis por protocolo. Test de Wilconson bilateral para datos apareados singed-ranl test 5% Resultados Variable evaluada en el estudio Trat estudiado(IGSC) N (27) (*) Trat control (IGIV) N (27) (*) Diferencia de medias N(27) p Resultado principal Numero de infecciones y su severidad (Puntuación de infección/paciente) (*) 4.12 ( ) 3.82 ( ) 0.3No significativo Resultados secundarios de interés Duración de la infección (días) -Suecia -UK 73 (29-100) 25 (7-45) 87 (25-148) 56 (0-73) Días de trabajo/escuela perdidos12 (0.7-8) 12 (0.5-5) ENSAYOS CLÍNICOS disponibles para IG SC en inmunodeficiencias primarias (II)

VALIDEZ INTERNA/EXTERNA: La validez interna: Los resultados obtenidos proporcionan una respuesta correcta a la pregunta planteada en el objetivo del estudio. (SIN sesgos) La validez externa: La aplicabilidad de las conclusiones del mismo a otros pacientes distintos de los que participaron. La calidad de un artículo depende de quién lo lee C.Campillo

VALIDEZ INTERNA: ASPECTOS BÁSICOS: 1-Asignación aleatoria 2-Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos 3-Análisis por intención de tratar. ASPECTOS SECUNDARIOS: 1. Enmascaramiento 2. Comparabilidad inicial de los grupos 3. Comparabilidad mantenida a lo largo del seguimiento 4. Variables intermedias y variables finales Guía CONSORT Guía de JADAD

Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados de los ensayos de IGSC EN CONTRAA FAVOR Ochs et al (ensayo pivotal) No controlado No aleatorizado. Describen las causas de abandono y exclusiones del estudio. Para valorar la eficacia utilizan variables objetivas (niveles de IgG y de infecciones) Gardlug et al No aleatorizadoEs controlado PERO cada sujeto es su propio control, y únicamente respecto a los niveles de IgG conseguidos, no se recogen datos de infecciones durante el tratamiento con IGIV Describen las causas de abandono y exclusiones del estudio Para valorar la eficacia utilizan variables objetivas (Niveles IgG y nº de infecciones) Chapel et al La IGSC que utilizan en el ensayo no es Vivaglobin®, si no otro producto intramuscular El número de pacientes de la muestra se seleccionó arbitrariamente, y no se consiguió reclutar la muestra de pacientes prevista

Validez externa: 1. Población estudiada: Características basales de los pacientes o indicaciones ensayadas que no coinciden con la indicación aprobada en España. Criterios de inclusión excesivamente restrictivos 2. Comparador adecuado: elección del comparador no coincidente con el tratamiento estándar. Dosificación del fármaco en estudio o del comparado no coincidente con la ficha técnica del nuevo fármaco o con las dosis admitidas del comparador. Duración de tratamiento no adecuada. 3. Variables de resultado. Variables subrogadas, variables no estandarizadas, variables de interés marginal. Variable principal no significativa y variables secundarias significativas. Medición de resultados en salud y calidad de vida. 4. Aplicabilidad a un centro concreto. Disponibilidad de tecnologías para la aplicación del fármaco

Respondernos las siguientes preguntas. ¿ Es el fármaco con que se compara, el estándar adecuado y el que se emplea en la práctica habitual de mi hospital? Sí, No ¿En caso de que el fármaco de comparación no sea el estándar de mi hospital, aporta el ensayo pivotal evidencia indirecta de utilidad? Sí, No. ¿Las características basales de mis pacientes son similares a las del ensayo? Sí, No. Ver criterios de inclusión y exclusión. ¿Los resultados pueden aplicarse a mi práctica? Sí,No. ¿El seguimiento clínico y asistencial de mis pacientes es similar a las del ensayo? Sí No. -En los ensayos en que se utiliza una variable intermedia, ¿es ésta consistente con el resultado final? ¿Se han tenido en cuenta todos los desenlaces clínicamente importantes

Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: Todos los ensayos se llevan a cabo en pacientes con IDP en niños y adultos En el ensayo de Gardulg se realiza en población europea, y participan hospitales españoles.

IGSC es bien tolerada, y eficaz en pacientes con inmunodeficiencias primarias Los niveles de IgG séricos conseguidos con las pautas descritas en los estudios están por encima los niveles que se recomiendan conseguir para tratar a estos pacientes (nivel valle mínimo 4-6 g/l) Las tasas anuales para infecciones bacterianas serias y otras infecciones son similares en los estudios de Ochs HD y Gardlug. Cumplen el criterio que recomienda la FDA para demostrar la eficacia de IGIV en inmunodeficiencias primarias (nº de SBI/paciente-año<1) Aunque es difícil comparar estos resultados con otros estudios, parecen ser similares a los obtenidos en otros estudios realizados con IGIV siguiendo la guía de la FDA Todos los ensayos encontrados evalúan la eficacia de IGSC en la IDP, no se ha encontrado ninguno en MM o LLC. no obstante según las guías de la EMEA sobre la investigación clínica de Inmunoglobulinas normales humanas una vez demostrada la eficacia como terapia de sustitución en IDP se concede directamente la autorización como terapia de sustitución en mieloma o en la leucemia linfática crónica con hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones recurrentes Relevancia clínica de los resultados en los estudios con IgG SC: Quien no sabe lo que busca no valora lo que encuentra

RESULTADOS EN ENSAYOS CLÍNICOS Variable principal de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad Variables de calidad de vida Variables farmacocinéticas

Tipos resultados: ITT, MITT, PP Resultados ITT: más similares a los que podemos esperar cuando se aplica el fármaco en clínica que los análisis MITT y los PP. El ITT refleja lo que ocurre realmente en la práctica clínica, permite obtener del ensayo clínico información más próxima a la efectividad del tratamiento (efecto más cercano a las condiciones reales), en que se dan circunstancias como diagnóstico incorrecto, falta de adhesión al tratamiento, etc. Si interesa estimar la efectividad del fármaco cuando lo empleemos en nuestros pacientes.

Ejemplo: segundo par guantes, disminuye rotura? Andersen B et al. Statistical errors in medical journals. 1993

ANÁLISIS DE SUBGRUPOS: PRECAUCIONES Debe estar previsto en el diseño del ensayo desde el principio Los análisis de subgrupos post hoc pueden llevar a conclusiones erróneas: Pérdida de potencia para detectar diferencias Características de los pacientes dentro del subgrupo no homogéneas (aleatorización no estratificada) Puede generar hipótesis de trabajo interesantes, pero no deben extraerse conclusiones de ella Pocock SJ. BMJ 1985;290:39-42 Consiste en comparar sólo a los pacientes de cada grupo que tienen una característica determinada, en lugar de comparar a la totalidad de un grupo con el otro (por ej., en un ensayo clínico sobre insuficiencia cardíaca, comparar los resultados obtenidos sólo en los pacientes de cada grupo que presentaban la enfermedad como consecuencia de un infarto de miocardio, excluyendo a los demás).

Análisis estadístico Contraste de hipótesis Medidas de asociación (RR, OR) e IC Análisis de relevancia clínica: RRR y RAR NNT ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS

NNT: numero necesario tratar para producir un evento Medida de eficacia Nº personas que se necesitarían tratar con un tratamiento específico (ej. Aspirina a quien ha sufrido un ataque cardíaco), para producir, evitar una ocurrencia adicional de un evento determinado (ej. Prevención de muerte) NNT= 1/RAR

La p: significación estadística P representa la probabilidad de obtener un resultado como el que hemos obtenido con nuestros datos si la Ho fuera cierta Ej.p=0,0012 si la Ho fuera cierta (que sean iguales), DE CADA que repitieras el experimento EN 12 OCASIONES obtendrías el mismo resultado. Probabilidad muy baja: rechazas la H0 P= de 100 estudios similares darían resultado similar

IC: INTERVALO DE CONFIANZA Expresa los resultados en las unidades en que se han realizado las medidas Resultados estadísticamente significativos. Permite conocer entre qué límites es probable que se encuentre la verdadera magnitud del efecto. IC 95%: tenemos una seguridad del 95% de que le verdadero valor estará entre los límites de este intervalo. Ejemplo: Se mide el efecto de una intervención de educación sanitaria en el abandono del tabaco como proporción de fumadores que dejan el tabaco después de 6 meses. Proporción de abandono del 60% IC95% :10% a 80% Si el IC95% es 54% a 71%, ¿qué te parece ahora la intervención?. Los límites inferior o superior dan una idea de la precisión con la que se ha efectuado la estimación

Seguridad en los ECA: los cinco demasiados Demasiado reducidos: pacientes expuestos Demasiado breves Demasiado restringidos Demasiado selectos Demasiado controlados La novedad es un riesgo en sí misma

Resultados de los ensayos clínicos En el estudio clínico de Ochs HD la seguridad de Vivaglobin® fue evaluado durante 15 meses (3 meses del periodo de lavado seguido de los 12 meses del periodo de eficacia) en 65 sujetos con PID. Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones locales en el lugar de inyección. Reacciones adversa más frecuentes por sujeto (*) RefN infusiones N pacientes Dolor local o enrojecimientoReacciones sitémicas (% infusiones) Gardulf % de pacientes0,93 Gardulf , % de pacientes moderado severo 87% de pacientes leves 0,3 Abrahamsen ,1% de infusiones0 Chapel ,4% de infusiones3,3% Berger No indicado0,15

Conclusiones de la CFT HSD ACTA Nº 115 / 20 de Diciembre de Reunión día -Inmunoglobulina humana subcutánea Tras evaluación de la evidencia disponible se clasifica al fármaco Inmunoglobulina subcutánea Categoría D: incluirla como alternativa a la endovenosa para aquellos pacientes con inmunodeficiencias y en los que esté contraindicada la administración endovenosa de gammaglobulinas, además esta Comisión considera importante favorecer alternativas a la administración de IG en HDDA con el fin de descongestionar el área, así como para facilitar alternativas que permitan una mayor comodidad al paciente, siempre y cuando bajo control del Servicio de Hematología consideren al paciente o en su defecto familiar o tutor responsable capacitado para su autoadministración, como para la identificación o manejo de cualquier efecto secundario para lo cual se dispondran de los medios necesarios para realizar un curso previo formativo ad hoc. Además se deberá acudir a consulta médica con la frecuencia que se estime oportuna, para que el médico monotorice la adherencia y tolerancia al tratamiento así como los niveles séricos de IgG y establezca la continuidad o suspensión del tratamiento domiciliario en consecuencia.