Tratamiento combinado de la DM2 Terapia combinada en DM 2 Tratamiento combinado de la DM2 Dr, Javier Lafita Servicio de Endocrinología Hospital de Navarra

UKPDS: 10 años de seguimiento Mediana: 8,5 (7,3 – 9,7) HbA1c Mediana: 8 (6,9 – 9,4) Mediana: 7,9 (6,8 – 9,2) Años N.Eng.J.Med 2008; 359: 1577 - 1589

Objetivo para HbA1c : Recomendaciones de las guías IDF (Región Oeste del Pacífico)7 HbA1c  6.5% CDA (Canadá)4 HbA1c  7% Australia8 HbA1c  7% NICE (UK)5 HbA1c 6.5–7.5% ADA (US)1 HbA1c < 7% IDF (Mundial)3 HbA1c < 6.5% AACE (US)2 HbA1c 6.5% ALAD (Latino América)6 HbA1c < 6–7% Las guías recomiendan mantener las cifras de HbA1c lo más próximas posible a la normalidad manteniendo el perfil de seguridad 1ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 2ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf 3IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167. 7Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8NSW Health Department, 1996.

Valores de la mediana (7.0% vs. 7.9%) UKPDS Diabetes Tipo 2. . . Una Enfermedad Progresiva Efecto del Tratamiento sobre la HbA1c Valores de la mediana (7.0% vs. 7.9%) 8.7% 9 Convencional Intensivo 8.4% 8.1% 8 7.5% Acción de la ADA 7.4% Mediana de HbA1c (%) 7 6.6% Objetivo de la ADA 6 6.2% límite alto del rango normal 3 6 9 12 15 Años desde la randomización Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

Glucemia media (mg/dL) Relación entre HbA1c y glucemia HbA1c (%) Glucemia media (mg/dL) 5 100 6 135 7 170 8 205 9 240 10 275 ADA 2005 Relación entre mg/dL y mmol/l 1 mmol/l = 18mg/dL

CONSENSO MULTIDISCIPLINAR DIABETES MELLITUS TIPO 2* Av Diabetología 2005;21(supl 1). * SED, SEC, SEMI, Gedaps.

Indicadores de resultados p: 0,000 % p: 0,001 p: n.s. GEDAPSNA

Tratamientos de la Diabetes tipo 2 Absorción de HC Aumento de la producción hepática de glucosa Inh. glucosidasa Descenso de la captación muscular de la glucosa Hiperglucemia Glitazonas Metformina Metformina Glitazonas Insulina Sulfonilureas INSULINA Glinidas Secreción inapropiada de insulina Incretinas: GLP-1 – Análogos DPP IV

Tratamiento farmacológico p = 0,016 GEDAPSNA

Niveles de HbA1c según tratamientos y años de evaluación Año: p<0,000 Tratamiento: p<0,000 Interacción: n.s. GEDAPSNA

ESTUDIO KUMAMOTO. GRADO DE CONTROL METABOLICO A LO LARGO DEL ESTUDIO. DIABETES CARE 2000; 23 (SUP 2): 21 - 29

Algoritmo ADA – EASD 2009

Resistencia insulínica vs insulinopenia Paciente descontrolado

Algoritmo ADA – EASD 2009

UKPDS – Sulfonilureas ¿Alternativa? NEJM 2008; 359:1577 - 1589

Vía nutricional y respuesta insulínica . Efecto incretina Nutrición enteral. Respuesta insulínica Nutrición parenteral. Respuesta insulínica

Efectos del GLP-1 en Humanos: Descripción del papel Glucorregulatorio de las Incretinas Respuesta célula Beta célula Alfa GLP - 1 segregado tras la ingesta de alimentos Promueve la saciedad y reduce el apetito DISCUSSION By decreasing β-cell workload and improving β-cell response, the incretin glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is an important regulator of glucose homeostasis A thorough understanding of the five GLP-1 glucoregulatory effects is important to assess the value of GLP-1 in controlling glucose levels, particularly during the postprandial period Upon ingestion of food, GLP-1 is secreted in into the bloodstream and enhances glucose dependent insulin secretion from β-cells GLP-1 suppresses inappropriately elevated glucagon secretion from alpha cells Lower levels of glucagon lead to a reduction of glucose output from the liver and indirectly reduce the β-cell workload By slowing the gastric emptying rate, GLP-1 slows the release of nutrients into the gut allowing more time to control the postprandial increase in glucose levels GLP-1 promotes satiety, potentially through centrally mediated mechanisms BACKGROUND GLP-1 is secreted from L cells of the small intestine GLP-1 decreases β-cell workload, hence the demand for insulin secretion, by: Regulating the rate of gastric emptying such that meal nutrients are delivered to the small intestine and, in turn, absorbed into the circulation more smoothly, reducing peak nutrient absorption and insulin demand (β-cell workload) Decreasing postprandial glucagon secretion from pancreatic alpha cells, which helps to maintain the counterregulatory balance between insulin and glucagon Reducing postprandial glucagon secretion, GLP-1 has an indirect benefit on β-cell workload, since decreased glucagon secretion will produce decreased postprandial hepatic glucose output Having effects on the central nervous system, resulting in increased satiety (sensation of satisfaction with food intake) and a reduction of food intake Effect on Beta cell: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Effect on Alpha cell: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Effects on Liver: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Effects on Stomach: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Effects on CNS: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. Células alfa: ↓ Secreción postprandial de glucagón Hígado: ↓ glucagón, reducción de la producción hepática de glucosa Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Farmacología del sistema de incretinas Análogos de GLP-1 Inhibidores de DPP-4 Efecto GLP-1

El 68% de los Pacientes que Completaron 3 Años de Tratamiento Presentaban Pérdida de Peso y Reducción de HbA1c 15 10% 6% 10 5 CITATION Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. SEE pg 280 Figure 3-B (for slide data and background information) DISCUSSION Two hundred seventeen patients in the 3-year completer population were analysed by body weight change and HbA1c change to reach the following conclusions: The majority of patients experienced reduction in both HbA1c and body weight: 68% of patients experienced reduction in HbA1c and body weight 16% of patients experienced increased HbA1c and decreased body weight 10% of patients experienced decreased HbA1c and increased body weight 6% of patients experienced increased HbA1c and body weight Over the course of 3 years of exenatide treatment, subjects tended to experience greater improvements in HbA1c and body weight compared to 30 weeks, as evidenced by the drift of subjects towards the intersection of the X- and Y-axes SLIDE BACKGROUND Patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin (MET) and/or sulphonylurea (SFU) were randomised to receive placebo or exenatide in the original placebo-controlled, double- blind, Phase 3, randomised trials and received exenatide in the subsequent open-label extensions At the time of this analysis, all patients (N=217) had received 3 years of exposure to exenatide -5 Cambio de peso desde el valor inicial (kg) -10 -15 -20 -25 68% 16% -30 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 Cambio de HbA1c desde el valor inicial (%) N=217. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

Estudios Clínicos en Fase 3 (Combinados): Acontecimientos Adversos Comunes Resultados Combinados de los Estudios en Fase 3 de Exenatida de 30 Semanas Placebo (N = 483) 5 µg Exenatida (N = 480) 10 µg Exenatida (N = 483) DISCUSSION In assessing combined results from all 3 AMIGO studies, the most common adverse events were nausea and hypoglycaemia BACKGROUND Three 30-week, double-blind, Phase 3 studies have been completed in the United States: Patients with type 2 diabetes randomised to placebo, 5 µg exenatide twice daily (BID), or 10 µg exenatide BID with metformin (MET), Intent to Treat (ITT) N = 336 Patients with type 2 diabetes randomised to placebo, 5 µg exenatide BID, or 10 µg exenatide BID with a sulphonylurea (SFU), ITT N = 377 Patients with type 2 diabetes randomised to placebo, 5 µg exenatide BID, or 10 µg exenatide BID with MET and SFU, ITT N = 733 In general, nausea was mild-to-moderate and had a minimal to moderate effect on daily activities. The incidence of nausea decreased over time. Likewise, hypoglycaemia was mostly mild-to-moderate in intensity. One severe hypoglycaemic event occurred in a patient receiving SFU (within the 5 µg exenatide treatment regimen). Exenatide did not increase the incidence of hypoglycaemia when combined with MET. Mild-to-moderate hypoglycaemia incidence increased in groups where exenatide was added to a SFU. Hypoglycaemia was defined as follows: Mild-to-moderate hypoglycaemia: subject reported symptoms consistent with hypoglycaemia that may have been documented by a plasma glucose concentration value (<3.33 mmol/L) Severe hypoglycaemia: subject required the assistance of another person to obtain treatment for their hypoglycaemia; treatment included oral carbohydrate, intravenous glucose, or intramuscular glucagon 48% 39% 18% Náuseas 25% 15% 8% Hipoglucemia 15% 11% 6% Diarrea 13% 4% Vómitos 7% 10% 6% Cefalea 10% 9% 4% Sensación de nerviosismo Datos de archivo. Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Sitagliptina con metformina redujo el peso (frente al aumento de peso) y se caracterizó por una incidencia de hipoglucemia mucho menor Variación media de MC con el tiempoc Peso corporal (kg ± EE) Sulfonilurea + metformina (n=416) Sitagliptina+ metformina (n=389) -3 -2 -1 1 2 3 Semanas 12 24 38 52 Hipoglucemiac P<0,001 32% 5% 10 20 30 40 50 Semana 52 % de pacientes con ≥ un episodio Sulfonilurea + metformina (n=584) Sitagliptina+ metformina (n=588) Siagliptina 100 mg/día con metformina (≥1500 mg/día); bconcretamente glipizida; cpoblación de todos los pacientes tratados Diferencia media de MC entre los grupos en la semana 52 (IC del 95%): variación del peso corporal = –2,5 kg [–3,1, –2,0] (P < 0,001); Estudio de Sitagliptina añadida a metformina frente a sulfonilurea con metformina. Adaptado de Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Sustratos de DPP-4 Farmacológicos Fisiológicos Aprotinina IP-10 GLP-1 Bradikinina MDC GLP-2 β-Casomorfina 2 MCP-1 GIP CG MCP-2 SDF-1α/β CLIP MCP-3 Sustancia P Endomorfina-2 Tyr-Melanostatina Enterostatina α1-Microglobulina Eotaxina NPY GCP-2 PHM GHRH Prolactina GRP PYY IGF-1 RANTES IL-2 Tripsinogeno IL-1β Tripsinogeno propeptido colipasa Drucker. Diabetes Care 2007; 30: 1335 – 1343

Resistencia insulínica vs insulinopenia Paciente descontrolado

Algoritmo ADA – EASD 2009

UKPDS – Sulfonilureas ¿Alternativa? NEJM 2008; 359:1577 - 1589

Insulinización Tipo de insulina y pauta Sistema de administración Mínimos de educación diabetológica Sistema y tipo de control Detección y manejo de la hipoglucemia Utilización del Sistema Sanitario

Mecanismo de absorción Hexámeros Dímeros Monómeros Insulina humana Análogo rápido 30 minutos

Insulinas rápidas Humana rápida Análogo rápido 8 14 18 22 8 14 18 22 Nombres Nombres Actrapid ® Humulina regular ® Humalog® Novorapid® Apidra® Superposición de acciones Mayor riesgo hipos Peor control postprandial No se superponen Menor riesgo de hipoglucemias Mejor control postprandial

Mezclas de insulinas Humana rápida + NPH Análogo rápido + NPH 8 14 18 22 8 14 18 22 % Nombres % Nombres 30+70 Mixtard® 30 Humulina® 30 25+75 30+70 50+50 Humalog® Mix 25 NovoMix® 30 Humalog® Mix 50 Superposición de acciones Mayor riesgo hipos Peor control postprandial No se superponen Menor riesgo de hipoglucemias Mejor control postprandial

Estructura de la insulina Ácido graso de 14C (ácido mirístico) Detemir

Mecanismo de retardo (Detemir) V R E C P T O Albúmina Detemir Tejido subcutáneo Sangre Líquido intersticial

Insulina glargina pH de la formulación: 7 Punto isoeléctrico: 5,4 SOLUBLE Punto isoeléctrico: 5,4 pH del tejido: 7,38 SOLUBLE Absorción rápida 21ª - Glicina; 30B - Arginina - Arginina (Insulina Glargina) Punto isoeléctrico: 6,7 Punto isoeléctrico: 6,7 pH de la formulación: 4 SOLUBLE pH del tejido: 7,38 INSOLUBLE (Precipita) Absorción lenta

Algoritmo ADA – EASD 2009

Pauta basal

Pauta basal - plus

Algoritmo ADA – EASD 2009

Pauta con análogos de acción rápida prandiales

Pauta convencional ?

Insulina NPH + análogo rápido

Pauta bolo-basal

Adición de insulina bifásica, prandial o basal al tratamiento oral en Diabetes Tipo 2 N.E.J.M. 2007; 357: 1716 - 1730

Insulinización Tipo de insulina y pauta Sistema de administración Mínimos de educación diabetológica Sistema y tipo de control Detección y manejo de la hipoglucemia Utilización del Sistema Sanitario

Sistemas de administración de insulina: Jeringuilla

Sistemas de administración de insulina: FlexPen

Sistemas de administración de insulina: Pen y Kwikpen

Sistemas de administración de insulina: SoloStar y Optiset

Sistemas de administración de insulina: Innolet

Normas de conservación de insulinas Las insulinas de reserva se conservarán en nevera con Tª de 2 a 8 ºC Nunca deben congelarse La insulina en uso se conserva a Tª ambiente Duración: los envases en uso deben desecharse tras 1 mes

Insulinización Tipo de insulina y pauta Sistema de administración Mínimos de educación diabetológica Sistema y tipo de control Detección y manejo de la hipoglucemia Utilización del Sistema Sanitario

Guía de actuación para Diabetes tipo 2 (Navarra 2006)

Insulinización Tipo de insulina y pauta Sistema de administración Mínimos de educación diabetológica Sistema y tipo de control Detección y manejo de la hipoglucemia Utilización del Sistema Sanitario

¿Cuándo? Objetivos Pauta a seguir

Insulinización Tipo de insulina y pauta Sistema de administración Mínimos de educación diabetológica Sistema y tipo de control Detección y manejo de la hipoglucemia Utilización del Sistema Sanitario

Tratamiento de hipoglucemia grave: Glucagon

Insulinización Tipo de insulina y pauta Sistema de administración Mínimos de educación diabetológica Sistema y tipo de control Detección y manejo de la hipoglucemia Utilización del Sistema Sanitario