FISIOPATOGENIA DE LA ATEROESCLEROSIS Dr Marcos Baroni Dpto Prevención Cardiovascular ( Instituto Modelo de Cardiología – Córdoba)

INFLAMACIÓN LOCAL – VASCULAR VULNERABILIDAD DE LA PLACA INFLAMACIÓN SISTÉMICA VULNERABILIDAD DEL PACIENTE

Normal Arterial Wall Lumen Intima: Endothelium Media: Smooth muscle cell Matrix proteins Internal elastic membrane Endothelium Intima: External elastic membrane

Historical Model of Atherogenesis Threshold Decades Years-Months Months-Days healthy subclinical symptomatic Intima Media Plaque Stable angina Stable plaques with narrowing Simple diagnostic (ECG, angiography) Rare MI Easy to treat Antischkow N. Beitr Path Anat Allg Path 1913;56:379-404.

New Paradigm Threshold Decades Years-Months Months-Days healthy subclinical symptomatic Thrombus Intima Media Plaque Unstable angina Unstable plaque no narrowing Difficult to diagnose (IVUS, MRI) Frequent MI with sudden death Easy to prevent

El Endotelio regula homeostasis vasos sanguíneos Músculo liso Tejido Conectivo Endotelio Leucocito Leucocitos No adhesivos Capa Endothelial intacta Permeabilidad Normal NO Macromoléculas/ proteínas plasmáticas

Aumento Especies Reactivas Oxígeno Disminución ON Aumento Especies Reactivas Oxígeno Factores de Riesgo alteran vasodilatación mediada por el endotelio

The ‘Activated’ Endothelium cytokines (eg. IL-1, TNF-) chemokines (eg.MCP-1, IL-8) growth factors (eg. PDGF, FGF) CELLULAR ADHESION MOLECULES attracts monocytes and T lymphocytes which adhere to endothelial cells induces cell proliferation and a prothrombic state Koenig W. Eur Heart J Suppl 1999;1(Suppl T);T19-26.

Fatty Streak Formation in Atherosclerosis Formation of foam cells Adherence and entry of leucocytes Activation of T cells Migration of smooth muscle cells Adherence and aggregation of platelets

Formation of the Complicated Atherosclerotic Plaque the fibrous cap Accumulation of macrophages necrotic core

Atherosclerotic Plaque Rupture and Thrombus Formation Intraluminal thrombus Intraplaque thrombus Lipid pool

Activación endotelial / disfunción FRC: (Tabaco HTA- DBT- Colesterol –Sind Metabólico) Condiciones inmuno-inflamatorias (AR –LES) Infecciones Disfunción Endotelial Endotelio Músculo liso Adhesión leucocitaria (ICAM 1 VCAM1) expresadas por el endotelio en respuesta a citoquinas inflamatorias llevando a las interacciones entre los glóbulos blancos y el endotelio

Pérdida de continuidad endotelial Apoptosis aumentada (suicidio endotelial) Pérdida de continuidad endotelial Puerta de comienzo aterosclerosis

Placa vulnerable Macròfagos ( MMP-9 – NTF) Intensa actividad inflamatoria local Macròfagos ( MMP-9 – NTF) Inflitraciòn cel T (INF y – reduce sìntesis de colàgeno) Citoquinas pro inflamatorias (IL 1- IL 2- IL 6 –IL 8- IL 12- IL 18- TNF) Activaciòn Plaquetaria

VCAM 1 Une a monocitos y linfocitos Es expresada por el Vascular Cell endotelio sobre la estría grasa Es expresado en los microvasos del ateroma Vascular Cell Adhesion Molecule (VCAM 1)

SUSTANCIAS QUÍMICAS DE ATRACCIÓN MIGRACIÓN LINFOCITARIA A LA ÍNTIMA ARTERIAL Sustancias químicas a atracción como MCP1 dirigen la migración de los leucocitos dentro de la íntima arterial. Estimulantes de la activación como MCSF, activan la formación de las células espumosas.

MACRÓFAGOS ACTIVADOS                                                                                                                                                                                    Molecular mediators of atherogenesis              

Macrophage Activation,Neopterin and ACS Neopterin levels are higher in ACS vs stable angina patients (Gupta et al Lancet 1998 – Kaski et al JACC 2000) hit acute coronary syndrome High serum neopterin is associated with complex stenosis in patients with acute coronary syndrome Neopterin predicts acute coronary events in: - Women with CAD (Gancia Moll et al Heart 2000) - Stable Angina Patients (Arroyo et al Eur Heart J 2004) - Hypertensives without obstructive CAD ( Avanzas et al AJC 2004) Neopterin

PAPP-A Expressed in rupture unstable plaques- High serum levels in ACS Originally found in pregnancy serum Maternal serum PAPP-A increase with gestacional age Reduced levels in Down s Syndrome Expressed in rupture unstable plaques- High serum levels in ACS A prognostic marker in ACS Implicated in plaque disruption

T CELL FUNCTION IN UNSTABLE ANGINA CD 4+ CD 28 null T cells in patients with UA This unusual Subjets of t cells, infrequent in normal subjets, typically produce higt amounts of IFN y (Liuzzo et al – Circulation 1999) Chronic stimulation by a common antigen causes the expansion and persistence of clonal CD 4 cell populations ( infections ??) ( Liuzzo et al Circulation 2000)

Plaquetas y CD 40 L CD 40 Proteína de transmembrana (TNFfamily) Expresada en las plaquetas ,ECS, SMC y Monocitos. Activación endotelial con elevación de citoquinas Agregación linfocitaria y plaquetaria Ligando de GPIIb –IIIa

Marcadores de inflamación detectados en placas vulnerables, identificando a pacientes de alto riesgo cardiovascular Reactantes de fase aguda (Fibrinógeno, PCR) Glóbulos blancos; Neopterina, MMPS Moléculas de Adhesión, MCP1 IL 6 – IL 18 PAPP- A , MPO, LPPLA 2

Producida por el hepatocito bajo la PCR Y PLACA INESTABLE Producida por el hepatocito bajo la estimulación de la IL 6. Altos niveles se correlacionan con: Presencia de ateroesclerosis y ocurrencia de eventos CV, tanto en sujetos sanos y con enfermedad CV establecida Pronóstico en pacientes con enfermedad coronaria estable e inestable Presencia de estenosis coronaria compleja, disrupción de placa y muerte súbita PCR puede ser un agente patogénico, principalmente a través de su rol en el sistema innato inmune.

PCR

INFLAMACIÓN SISTÉMICA PACIENTE VULNERABLE

Adverse cardiometabolic effects of products of adipocytes Adipose tissue ↑ IL-6 ↓ Adiponectin ↑ Leptin ↑ TNFα ↑ Adipsin (Complement D) ↑ Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) ↑ Resistin ↑ FFA ↑ Insulin ↑ Agiotensinogen ↑ Lipoprotein lipase ↑ Lactate Inflammation Type 2 diabetes Hypertension Atherogenic dyslipidaemia Thrombosis Atherosclerosis Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

Systemic inflammation and adverse cardiovascular outcomes Relative risk of MI Cholesterol/HDL cholesterol ratio hs-CRP 1.0 1.2 2.8 1.1 1.3 2.5 3.4 4.4 Low Medium High Physicians' Health Study: 9-year follow-up Ridker et al 1998

ARTRITIS REUMATOIDEA Y ENFERMEDAD CARDIOVACULAR Incrementa la incidencia de eventos cardiovasculares ↑ PCR ↑ Disfunción Endotelial ↑ Citoquinas u Complejos Inmunes

CARDIOVASCULAR DISEASE AND RHEUMATOID ARTHRITIS Gonzalez Gay et al – Cardiovascular Disease in RA Endothelial dysfuntion and cardiovascular disease in RA TNF alpha is implicated in the initiation and progression of inflammation and accelerated atheroesclerosis in RA - Rapid beneficial effects of infliximab on expression of some adhesion molecules in patients with severe RA Madarit – Kremers – Mayo Clinic - Increased unreconized CAD and sudden death in RA Chung C P Atherosclerosis 2007 Prevalence of metabolic syndrome is increased in RA and associated with coronary atherosclerosis-

Early Atherosclerosis in SLE Asuma et al NEJM Electron Beam CT 2003 349. 2407 – 2415 to detect coronary artery calcification in GS SLE patient on 69 controls Roman M J et al NEJM Carotid ultrasound 2003 349 2399 -2406 asses IMT/plaques in 197SLE patient and 197 controls Case control studies in consecutive non hospitalized SLE patients and healthy controls, matched for sex, age and race showed prevalence of subclinical cardiovascular disease SLE.

Reparación Endotelial Incorporación de células progenitoras endoteliales Moléculas de adhesión Citokinas y factores de crecimiento

Médula Ósea Arteria Coronaia Células Progenitoras endoteliales circulantes son derivadas de la médula ósea Médula Ósea Arteria Coronaia EPC migración IncorporaciónEPC Médula ósea EPC Músculo liso Endotelio EPC: endothelial progenitor cell

Los factores de riesgo cardiovascular, están asociados con una disminución en el número y la diferenciación de las EPC 70 60 50 40 Células progenitoras endoteliales (unidades de formación de colonias) 30 20 10 –5 5 10 15 20 Marcador de riesgo del estudio Framingham p=0.001, r= –0.47 EPC: células progenitoras endoteliales Hill J et al. N Engl J Med 2003

POLIPILL POLYMEAL -Estatina: (ej atorvastatina 10 mg o simvast40) -3 drogas antihipertensivas (diurético tiazídico, Betabloqueante, IECA) Ac Fólico 0,8 mg Aspirina 75 mg POLYMEAL Vino: 150 cc por día Pescado:114 grs 4 veces a la semana Chocolate negro: 100 grs día Frutas y Vegetales: 400 grs día Ajo : 2,7 grs día Almendras: 68 grs día

Ejercicio físico y prevención CV Estudio LIFE Ejercicio físico y prevención CV n 9193 hipertensos con HVI Seg 56 meses Ejercicio al menos 30 min 2 veces semana HR ajustado para mortalidad total 0,65 (p<0.001) nueva diabetes 0.66 (p<0.001) J Intern Med 262:439,2007

El mejoramiento en la función endotelial, está asociado con un incremento en el número de EPC 70 60 50 40 Células progenitoras endoteliales (unidades de formación de colonias) 30 20 10 2 4 6 8 10 12 14 16 (%) cambio en la reactividad braquial p= 0.001, r = –0.59 EPC: Célula progenitora endotelial Hill J et al. N Engl J Med 2003

MUCHAS GRACIAS