Medicamentos ¿Cómo alcanzan su sitio de acción? I. Vías de administración II. Transporte a través de membranas III: PROCESOS DE ABSORCIÓN IV. Distribución

Ubicación en los procesos farmacocinéticos Liberación, al diluirse la preparación farmacéutica Absorción, paso del sitio de administración a la circulación sanguínea Distribución, difusión o transferencia del espacio intravascular al extravascular Volumen de distribución Metabolismo, conversión o transformación química para facilitar la eliminación Excreción, eliminación del metabolito o del fármaco sin cambios por vía renal, biliar o pulmonar Depuración Vida media

Medicamentos ¿Cómo alcanzan su sitio de acción? Los principios que rigen la translocación de fármacos es igual para todas las barreras, lo que varía es el tipo de barrera, que depende del arreglo anatómico y su ambiente contiguo Absorción: paso del sitio de admón., a la circulación sanguínea y linfática. Involucra transferencia del fármaco a través membranas biológicas.

Relevancia de la absorción La absorción oral escasa es razón común de interrupción en el desarrollo de medicamentos. La absorción oral de fármacos es un proceso complejo afectado por muchos factores relacionados al compuesto, formulación y fisiología gastrointestinal

FACTORES GENERALES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN Propios del medicamento Vía de administración Manufactura Físico-químicos Fisiológicos del paciente Estados de enfermedad

1. Vías de administración

2. Flujo sanguíneo

Relevancia de la Vía oral La absorción oral escasa es razón común que termina con el desarrollo de nuevos medicamentos. La absorción oral de fármacos es un proceso complejo afectado por muchos factores relacionados al compuesto, formulación y fisiología gastrointestinal

An analysis of the main reasons for attrition in drug development An analysis of the main reasons for attrition in drug development. half of all failures were attributed to poor pharmacokinetics (39%) and animal toxicity (11%)

Factores fisiológicos 1. Propiedades de líquidos-luminales Concentración del ión hidrógeno Interacciones con la mucosa Presencia de complejos Actividad en la superficie Interacción con la bilis 2. Factores que afectan peristaltismo Vaciamiento gástrico Efecto de las comidas Reposo Ciclo enterohepático 3. Factores en el sitio de absorción Área de absorción Permeabilidad de la barrera Transporte especializado Flujo sanguíneo local 4. Metabolismo intestinal y hepático

Área de absorción VÍA ORAL. Elección en mayor parte de situaciones clínicas

Objetos  10 mm puede liberarse del alimento en estómago,  20 mm son retenidos Tránsito en intestino delgado tarda 3h Forma farmacéutica alcanza colon en 4-5h (ayuno). Tránsito en colon es prolongado (20h)

Criterios para saber el grado de ionización de un fármaco Naturaleza del fármaco (ácido o básico) pKa del fármaco (pH al cual # moléculas ionizadas = # moléculas no onizadas) pH en el cual el fármaco se encuentra inmerso Fármaco ácido básico Medio c/pH ácido Medio c/pH básico NO IONIZADO IONIZADO IONIZADO NO IONIZADO

Absorción. Efecto del pH gástrico

Factores de la forma farmacéutica Tiempo de desintegración Disolución de las partículas Áreas de superficie, tamaño del cristal, solventes, excipientes, etc. Variables de manufactura proceso de granulación, grado de compresión, cubierta entérica, etc. Físico-químicos: solubilidad agua/lípidos, pKa, estabilidad (pH, enzimas, bilis)

Clasificación de la FDA según solubilidad Clase I: solubilidad,  permeabilidad (algunos) Clases II-IV:  solubilidad,  permeabilidad ( mayoría)

Diferentes formulaciones administradas por vía oral.

Metabolismo de primer paso Fármaco que es metabolizado a su primer paso por el hígado

Metabolismo 1er paso en luz y mucosa intestinal

Efecto de las comidas sobre absorción

ESTADOS DE ENFERMEDAD QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN GI Enfermedad intestinal inflamatoria Síndrome de intestino corto Resección intestinal Insuficiencia pancreática Colelitiasis Acloridia Tirotoxicosis Insuficiencia cardiaca congestiva Hipotensión Atresia biliar

Aspectos prácticos Modificación del tránsito intestinal Absorción mejor al retardar el v. gástrico y el tránsito intestinal Fármacológica Metoclopramida-  vaciamiento gástrico, motilidad intestinal Propantelina- efecto opuesto Métodos naturales Agua, caminar-  vaciamiento gástrico, motilidad Grasas, ciertos aminoácidos y péptidos-efecto opuesto Aciclovir Bifosfonatos Captopril Furosemida Metformina Gabapentina Levodopa Baclofen Ciprofloxacina

BIODISPONIBILIDAD Parámetro farmacocinético. Fracción (%) de dosis administrada que alcanza la circulación sistémica Listo para distribuirse a los compartimentos y líquidos corporales

Factores que afectan la biodisponibilidad Propiedades del fármaco Procesos de absorción Efecto del primer paso

BIODISPONIBILIDAD Circulación sistémica HÍGADO Mucosa bucal Vena Porta gástrica intestinal rectal Circulación sistémica HÍGADO Vena Porta Conducto biliar

Absorción vía rectal PROPIAS DEL MEDICAMENTO Desintegración de la forma de dosificación (supositorio) Disolución de las partículas FISIOLÓGICOS Longitud del recto 15 a 20 cm Motilidad muy lenta Presencia de materia fecal Irrigación sanguínea PATOLÓGICOS Diarrea Obstrucción del colon Tumores

ABSORCIÓN A TRAVÉS DE PIEL Y MUCOSAS

ABSORCIÓN DEL TRACTO RESPIRATORIO

ABSORCIÓN POR VÍA intradémica, subcutánea Vacunas: el alto índice de respuesta inmune se debe a su buena absorción por el sistema linfático

Biodisponibilidad de varias formulaciones y vías de penicilina G La absorción varía dependiendo del tipo de preparación (soluciones acuosas, oleaginosas, emulsiones o suspenciones) y su volumen Y de factores fisiológicos, físicos, etc.

Bioequivalencia Un ensayo clínico cuyo objetivo sea la comparación de la biodisponibilidad de dos formulaciones farmacéuticas de un mismo principio activo, se denomina estudio de bioequivalencia

Dos formulaciones administradas por vía oral. Figura 1. Concentraciones plasmáticas promedio de claritromicina en 16 voluntarios sanos, obtenidas con dos formulaciones de liberación modificada. Los voluntarios recibieron en ayunas, un comprimido de 500 mg de cada formulación. A los tiempos indicados se extrajeron muestras de sangre y se determinaron las concentraciones de claritromicina (ver métodos). Cada punto representa el promedio de tres determinaciones de la concentración plasmática en el tiempo.

Lecturas recomendadas Guía de farmacología y terapéutica. Rodríguez Carranza R, Vidrio López H, Campos Sepúlveda AE. McGrawHill-Interamericana, México 2007. Pharmacology. Rang HP, Dale MM. Ritter JM, Flower RJ. 6 th ed. London: Churchill Livingstone; 2007. Pharmacology. Drug actions and reactions. Levine RR, Walsh CT, Schuartz-Bloom RD. Sixth edition. Washington: Parthenon Publishing; 2000. Davis SS. Formulation strategies for absortion windows. Drug Discov Today 2005;10:249-57. Puri N, Paranjpe P. Bioavailabily of parenteral products. www.uspharmacist .com.

Gracias por su atención Dr. Jacinto Santiago Mejía Departamento de Farmacología Facultad de Medicina, UNAM Junio de 2008