TOXOPLASMOSIS Y EMBARAZO Dr. Edgar Iván Ortiz Profesor Titular Departamento de Ginecología y Obstetricia Universidad del Valle

A los hábitos de higiene y alimentación. Aumenta con la edad. La seroprevalencia y la prevalencia de la infección congénita está altamente relacionada a la región geográfica. A los hábitos de higiene y alimentación. Aumenta con la edad. No varia mayormente por sexo. Tiende a disminuir en zonas frías, desérticas y a grandes alturas. Pinard J. A. et al; Maternal serologic screening for toxoplasmosis; J Midwifery Womens Health 2003; 48: 308-316

SEROPREVALENCIA Colombia 51% Brasil 56% Canadá 20% USA 30-40% Francia 50-60% Japón 25% Alemania 64% Bolivia 30-70% Barcelona 28% Pinard J. A. et al; Maternal serologic screening for toxoplasmosis; J Midwifery Womens Health 2003; 48: 308-316

TRANSMISIÓN Vía oral Transplante de órganos Accidental Carnes poco cocidas Agua o comida contaminada Transplante de órganos [D]+ / Receptor [R] – [D] – / [R]+ ó [D]+ / [R]+ Accidental Contacto con agujas o animales infectados.

Quistes en tejido conteniendo bradizoitos en presas Ooquistes Ooquistes ingeridos por animales Ooquistes contaminando caja gato Ooquistes fecales Tierra, agua y pasto Contaminados ooquistes > 1 a 2 días Ooquistes en frutas y vegetales no lavados Ooquistes ingeridos por animales Ooquistes Ooquistes Quistes en tejido conteniendo bradizoitos en carnes crudas o mal cocidas Ooquistes Taquizoitos transmitidos al feto Organos conteniendo bradizoitos o sangre conteniendo taquizoitos Montoya J. G., Liesenfeld O; Toxoplasmosis; Lancet 2004; 363: 1965 - 76

PATOGÉNESIS Ingesta oral Invasión de células del epitelio intestinal Vacuola intracelular Secreción de proteínas del parasito Rta. Inflamatoria Lesión celular IL 12, interferon, FNT Liberación taquizoitos Rta. Inmune TH1 CD4, CD8, linf T Infección tejidos IgG, IgM, IgA, IgE Muerte celular Transformación a bradizoito Manifestaciones clínicas Formación quistes

TRANSMISIÓN CONGÉNITA Global: 1 – 10 / 10000 NV Colombia: 2 – 10 / 1000 NV > 3000 niños afectados / año. 85 – 90% asintomáticos. 47% población femenina posee Acs contra Toxoplasma gondii. Seroconversión materna: 1.9 % (IC 95% 1.2 – 2.8) Toxoplasmosis congénita en Latinoamérica - Quindio Estudio Nacional de Salud – MSN – Bogotá - 1983

TRANSMISIÓN CONGÉNITA La frecuencia de transmisión varia dependiendo del momento de la gestación en que la mujer fue infectada. La frecuencia de transmisión y la severidad de la enfermedad están inversamente relacionadas. Toxoplasmosis congénita en Latinoamérica - Quindio Estudio Nacional de Salud – MSN – Bogotá - 1983

RIESGO DE INFECCIÓN CONGÉNITA SEGÚN EG AL MOMENTO DE LA SEROCONVERSIÓN MATERNA

RESULTADO EN RN DE MUJERES QUE ADQUIRIERON LA INFECCIÓN DURANTE EL EMBARAZO

Transmisión transplacentaria EG al momento de la seroconversión materna (ss) Transmisión transplacentaria (%) Riesgo desarrollar signos clínicos antes 3 años (%) 12 6 75 16 15 55 20 18 40 24 30 33 28 45 21 32 60 36 70 80 Pinard J. A. et al; Maternal serologic screening for toxoplasmosis; J Midwifery Womens Health 2003; 48: 308-316

RIESGO DE DESARROLLAR SIGNOS CLÍNICOS DESPUÉS DE 3 AÑOS DE ACUERDO A EG

Aunque las tasas de transmisión de madre a feto tienden a ser bajas temprano en el embarazo, la severidad de la enfermedad fetal es más alta cuando el feto es infectado temprano en la gestación. Montoya J. G., Liesenfeld O; Toxoplasmosis; Lancet 2004; 363: 1965 - 76

DIAGNÓSTICO Métodos serológicos Pacientes indirectos inmunocompetentes Métodos directos Pacientes inmunocomprometidos Métodos directos Diagnóstico de e indirectos enfermedad congénita

Tamizaje y diagnóstico materno Aislamiento Toxoplasma gondii. Identificación histológica del protozoario en tejidos (ganglio linfático o músculo). Identificación serológica de anticuerpos anti-toxoplasma. Gagne S. S; Toxoplasmosis; Prim Care Update Ob / Gyns 2001; 8: 122 - 126 Montoya J. G., Liesenfeld O; Toxoplasmosis; Lancet 2004; 363: 1965 - 76

Pruebas serológicas disponibles. Ig G. Ig M: Difícil interpretar. Confiabilidad “kits” variable. Falsos positivos. Ig A. Test de avidez Ig G. Pinard J. A. et al; Maternal serologic screening for toxoplasmosis; J Midwifery Womens Health 2003; 48: 308-316

Acs Ig G específicos Toxoplasma gondii Ig G negativo:NO infectado Re-evaluar ante sospecha infección aguda Ig G positivo: infectado Determinar aproximadamente el tiempo de infección Acs Ig M específicos Toxoplasma gondii Ig G positivo – Ig M negativo: Infectado hace más de 6 meses Ig G positivo – Ig M positivo: Infección dentro de los últimos 2 años o Resultado de Ig M falso positivo Test avidez Ig G Test de avidez alto: Infectado como mínimo hace 12 semanas Test de avidez bajo: Posible infección reciente Obtener 2° muestra 3 ss después de la 1° Enviar ambas muestras a Laboratorio Referencia

NO existe infección, tomar medidas preventivas Ig G Ig M Ig A Avidez Dx Negativo - NO existe infección, tomar medidas preventivas Positivo Baja Infección aguda Alta Infección crónica Montoya J. G., Liesenfeld O; Toxoplasmosis; Lancet 2004; 363: 1965 - 76

Diagnóstico fetal Hallazgos US. PCR en L.A. Gagne S. S; Toxoplasmosis; Prim Care Update Ob / Gyns 2001; 8: 122 - 126

Hallazgos US Hidrocefalia. Calcificaciones intracraneales. Anormalidades anatómicas SNC. RCIU simétrico. Hidrops no inmune. Hepatomegalia. Focos ecogénicos hepáticos. Oligohidramnios. Placentomegalia. Gagne S. S; Toxoplasmosis; Prim Care Update Ob / Gyns 2001; 8: 122 - 126

Estudio multicéntrico retrospectivo (6). n = 122. Evaluar diferentes métodos diagnóstico prenatal toxoplasmosis congénita por amniocentesis o cordocentesis. Estudio multicéntrico retrospectivo (6). n = 122. Foulon W. et al; Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis: evaluation of different diagnostic parameters; Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 843 - 7

Pruebas de líquido amniótico Pruebas de sangre fetal Inoculación ratón Cultivo celular PCR PCR + inoculación ratón PCR + cultivo celular Acs Ig M Acs Ig A S 58 15 81 91 93 31 47 38 E 98 100 96 88 78 95 97 VPN 87 83 VPP 76 94 79 84 Foulon W. et al; Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis: evaluation of different diagnostic parameters; Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 843 - 7

“La predicción de toxoplasmosis congénita es mejor por el examen prenatal que utiliza la combinación de PCR e inoculación en ratón de líquido amniótico”. “El papel de la cordocentesis en el diagnóstico de toxoplamosis congénita es limitado”. Foulon W. et al; Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis: evaluation of different diagnostic parameters; Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 843 - 7

Estudio prospectivo multicéntrico. n = 270: Evaluar sensibilidad, especificidad y valores predictivos de la prueba PCR en L.A. para el diagnóstico de toxoplasmosis congénita. Estudio prospectivo multicéntrico. n = 270: 75 congénitamente infectados. 48 PCR (+). Romand S et al; Prenatal diagnosis using PCR on amniotic fluid for congenital toxoplasmosis; Obstet Gynecol 2001; 97: 296 - 300

PCR en LA: >/= 18 ss Parámetro Estimado IC 95% Sensibilidad 64% 53.1%, 74.9% Especificidad 100% 98%, 100% VPN 87.8% 83.5%, 92.1% VPP 92,3, 100% Entre casos con toxoplasmosis congénita, no hubo diferencias significativas entre aquellos con PCR (+) o (-) con respecto a la EG media al momento de la infección materna, intervalo entre infeccción materna y amniocentesis o duración del tratamiento antes de la amniocentesis. Romand S et al; Prenatal diagnosis using PCR on amniotic fluid for congenital toxoplasmosis; Obstet Gynecol 2001; 97: 296 - 300

“Una PCR en L.A. (-) no descarta infección congénita” “En este caso, continuación del tratamiento con espiramicina combinado con seguimiento US y seguimiento postnatal sería adecuado”. “Tratamiento presuntivo combinando pirimetamina y sulfonamidas en caso de infección materna tardía”. Romand S et al; Prenatal diagnosis using PCR on amniotic fluid for congenital toxoplasmosis; Obstet Gynecol 2001; 97: 296 - 300

RESULTADO PERINATAL

Cohorte prospectivo multicéntrico (10). Seroconversión: Asociación entre toxoplasmosis congénita y parto pretérmino, BPN y PEG. Cohorte prospectivo multicéntrico (10). Seroconversión: < 20 ss: n = 386 mujeres. >/= 20 ss: n = 234 mujeres. Freeman K et al; Association between congenital toxoplasmosis and preterm birth, low birthweight and small for gestational age birth;BJOG January 2005; 112: 31 - 37

Pequeño para la edad gestacional OR 1.27 (IC95% 0.45- 3.62) Parto pretérmino OR 4.71 (IC95% 2.03-10.88) Bajo peso al nacer OR 2.48 (IC95% 0.91-6.81) Pequeño para la edad gestacional OR 1.27 (IC95% 0.45- 3.62) 1 Seroconversión antes 20 semanas Freeman K et al; Association between congenital toxoplasmosis and preterm birth, low birthweight and small for gestational age birth;BJOG January 2005; 112: 31 - 37

“La toxoplasmosis congénita se asoció con una duración menor del embarazo, pero el mecanismo subyacente requiere exploración adicional”. “No se encontró evidencia para una asociación significativa entre toxoplasmosis congénita y peso al nacer disminuido o pequeño para la edad gestacional al nacer”. Freeman K et al; Association between congenital toxoplasmosis and preterm birth, low birthweight and small for gestational age birth;BJOG January 2005; 112: 31 - 37

Toxoplasmosis congénita Enfermedad neonatal sintomática. Enfermedad leve a severa en el primer mes. Secuelas infancia /adolescencia. Enfermedad subclínica (75 – 90%). Gagne S. S; Toxoplasmosis; Prim Care Update Ob / Gyns 2001; 8: 122 - 126

Hidrocefalia Calcificaciones Coriorretinitis Ictericia Neumonitis Hepatomegalia Esplenomegalia Insuficiencia hepática Convulsiones Linfadenopatía Rash Secuelas: Retardo mental Convulsiones Alteraciones tono muscular Hidrocefalia Microcefalia Ceguera Pérdida de la audición

TRATAMIENTO

Variedad de protocolos. Espiramicina: No aprobada por FDA. Previene transmisión parásito a través de la placenta. Teóricamente más beneficiosa en pacientes con PCR en L.A. negativa. Gagne S. S; Toxoplasmosis; Prim Care Update Ob / Gyns 2001; 8: 122 - 126

Pirimetamina-sulfadiazina: Posible efecto teratogénico (NO </= 12 ss). Antagonistas folato. Supresión m.o. materna y/o fetal. Cruza barrera placentaria. Tratamiento in útero. Gagne S. S; Toxoplasmosis; Prim Care Update Ob / Gyns 2001; 8: 122 - 126

Efectividad tratamiento in útero: CDC – 1974: 50% disminución de infección fetal. 1988: Disminución severidad manifestaciones de la enfermedad. EG Porcentaje de reducción de transmisión con tratamiento Periconcepción 1.2 6 – 16 ss 4.5 17 – 20 ss 17.3 21 – 35 ss 28.9 Gagne S. S; Toxoplasmosis; Prim Care Update Ob / Gyns 2001; 8: 122 - 126

A pesar del gran numero de estudios realizados en las ultimas tres décadas no se puede afirmar que el tratamiento en mujeres con toxoplasmosis reduce la transmisión congénita del toxoplasma gondii Peyron F, Wallon M. Treatments for toxoplasmosis in pregnancy. The Cochrane Library, Issue 2 2002

GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN

Prevención primaria Prevención casos de infección congénita por prevención de casos infección materna. Consejería preconcepcional y embarazo temprano: Evitar exposición ! Efectividad: Bélgica - 1994: Disminución 63% en seroconversión durante el embarazo. Pinard J. A. et al; Maternal serologic screening for toxoplasmosis; J Midwifery Womens Health 2003; 48: 308-316

Prevención secundaria Disminuir la tasa de transmisión fetal y la severidad de la enfermedad vía detección y tratamiento tempranos de la infección materna aguda. Estrategias: Tamizaje serológico materno. Reconocimiento hallazgos fetales anormales. Dx fetal preciso. Tratamiento in útero. Terminación embarazo. Pinard J. A. et al; Maternal serologic screening for toxoplasmosis; J Midwifery Womens Health 2003; 48: 308-316

Prevención secundaria Limitaciones Baja especificidad, sensibilidad y VPP de los test disponibles. Baja prevalencia de toxoplasmosis congénita. Riesgo de procedimientos inducidos por la mala interpretación de las pruebas. Controversia de riesgo/beneficio de las medicaciones usadas para el tratamiento. Aplicabilidad de los datos existentes. Pinard J. A. et al; Maternal serologic screening for toxoplasmosis; J Midwifery Womens Health 2003; 48: 308-316

Prevención terciaria Disminuir la severidad de secuelas de la enfermedad vía detección y tratamiento tempranos de la enfermedad neonatal. Tamizaje neonatal universal (?): Enfermedad subclínica. Pinard J. A. et al; Maternal serologic screening for toxoplasmosis; J Midwifery Womens Health 2003; 48: 308-316

CONCLUSIONES

Actualmente, no existe protocolo de tamizaje universal para toxoplasmosis durante los períodos prenatal y neonatal. La toxoplasmosis congénita es un problema raro, pero potencialmente serio. El diagnóstico preciso de la infección materna aguda por toxoplasma es crítico, evitando así pruebas fetales invasivas potencialmente riesgosas y tratamientos innecesarios.

La incidencia de transmisión placentaria y la severidad de la enfermedad congénita dependen de la edad gestacional en la cual ocurre la seroconversión materna, siendo el riesgo de transmisión menor en etapa temprana del embarazo pero con secuelas y daños neurológicos más severos.

El enfoque de cuidado debería ser encaminado a la prevención primaria (disminución 63%).

Gracias !!