Manejo de los nuevos anticoagulantes orales (NACOs) 1 Manejo de los nuevos anticoagulantes orales (NACOs) Dra. Beatriz Cuevas Servicio de Hematología Hospital Universitario de Burgos Miranda de Ebro, 18 de junio de 2014 1

Indicaciones FAnv Prevención de ETV tras prótesis de rodilla o cadera Tratamiento de la ETV Prevención de la recurrencia de ETV Dabigatran √ Rivaroxaban Apixaban

Dianas Inicio Propagación Fibrinógeno Fibrina Formación de coagulo TF VIIa Indirectos Fondaparinux X IX AT Propagación Xa IXa Protrombina II Anticoagulants can be broadly categorized as: interfering with the initiation of coagulation (tissue factor [TF]–Factor VIIa complex inhibitors) interfering with the propagation of coagulation (indirect via antithrombin [AT] and direct inhibitors of Factor Xa or IXa) inhibiting thrombin activity. The TF–VIIa complex is key to the initiation of coagulation and is therefore potentially an important target. Inhibitors of TF–VIIa (such as nematode anticoagulant proteins, TF-pathway inhibitors and small molecules that inhibit the active site of Factor VIIa) are in the early stages of development. However, inhibitors of TF–VIIa would primarily affect the extrinsic rather than the intrinsic coagulation pathway. Factor Xa and thrombin are the only components of the coagulation cascade common to both the extrinsic and intrinsic coagulation pathways. Factor Xa and thrombin are attractive targets for therapeutic interventions. Reference Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40. Directos Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Darexaban Directos Dabigatran IIa Trombina Fibrinógeno Fibrina AT = Antitrombina Adaptado de Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440. Formación de coagulo 3

Comparación de las características farmacológicas de los nuevos ACOs Parámetro Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Diana Trombina Factor Xa Biodisponibilidad oral 6.5% 80–100% ~66% Fijación a proteínas plasmáticas 34–35% 92–95% 87% Profármaco Sí No Vida media (h) 12–14 5–9 (jóvenes sanos) 11–13 (ancianos) 8–13 Tmax (h) 1-3 2–4 1–3 Eliminación renal 80-85 % 36 % 25 % The pharmacological characteristics of the newer OACs The four newer OACs in the phase III stage of development for stroke prevention in patients with AF are: The direct thrombin inhibitor dabigatran The Factor Xa inhibitors: rivaroxaban, apixaban and edoxaban The Factor Xa inhibitors have higher oral bioavailability than the direct thrombin inhibitor dabigatran, which is administered as the prodrug dabigatran etexilate Plasma protein binding for the newer agents ranges from 34% to 95% All the newer OACs can be administered at fixed doses either once or twice daily The half-life of the newer agents ranges from 5 to 14 hours depending on the drug and the patient and Tmax from 1 hour to 6 hours None of these newer OACs require routine coagulation monitoring References Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57. Stangier et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563. Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78:412-421. Kubitza D et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873-80. Frost et al J Thromb Haemost 2007;5:P-M-664. Raghavan N et al Drug Metab Dispos 2009;37:74–81. Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753. Xarelto Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf. Xarelto Prescribing Information. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022406s000lbl.pdf. Pradaxa Summary of Product Characteristics http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf. Eliquis Summary of Product Characteristics http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf. Dabigatran Prescribing information http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022512s004lbl.pdf. ROCKET AF Investigators Am Heart J 2010;159:340-347.e1. Lopes et al 2010 Am Heart J 2010;159:331-339. Ruff et al 2010 Am Heart J 2010;160:635-641.e2. Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al, 2005; Raghavan N et al, 2009;Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011; Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010.

Nuevos anticoagulantes orales: beneficios Pauta posológica simplificada, dosis fijas Rápido inicio de acción Corta vida media Farmacocinética predecible No se requiere monitorización Menor posibilidad de interacción con fármacos y alimentos Menor impacto en la vida diaria del paciente Menos recursos humanos Mejor cumplimiento Los nuevos anticoagulantes orales en fase de desarrollo presentan menos interacciones con alimentos y fármacos concomitantes que los AVK y sus efectos anticoagulantes son previsibles. En principio, estas características deberían dar lugar a una posible mejoría tanto de la eficacia como de la seguridad Además, como los nuevos anticoagulantes orales tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas previsibles y dependientes de la dosis, así como menos posibilidades de provocar interacciones con alimentos y fármacos, pueden administrarse utilizando pautas posológicas fijas sencillas, sin necesidad de restricciones alimentarias o vigilancia periódica de la coagulación. Esto da lugar a diversas ventajas potenciales: Mejora del cumplimiento terapéutico, lo que, a su vez, podría permitir mejorar tanto la eficacia como la seguridad Reducción del efecto en la vida diaria de los pacientes (p. ej., no hay que pasar tiempo en el consultorio para el control de la coagulación, menos restricciones en la alimentación, los viajes, etc.), lo que podría mejorar la calidad de vida Reducción de la carga de trabajo de médicos y otros profesionales sanitarios (el control del INR requiere mucho personal), lo que permite una reducción considerable de los costes administrativos Referencias bibliográficas Raghavan N, Frost CE, Yu Z et al. Apixabán metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos. 2009;37(1):74-81. Shantsila E, Lip GY. Apixabán, an oral, direct inhibitor of activated Factor Xa. Curr Opin Investig Drugs. 2008 Sep;9(9):1020-33. Mueck W, Borris LC, Dahl OE et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxabán for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Haemost. 2008;100(3):453-61. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxabán--an oral, direct factor Xa inhibitor--in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet. 2008;47(3):203-16. Mueck W, Becka M, Kubitza D et al. Population model of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxabán--an oral, direct factor xa inhibitor--in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007;45(6):335-44. Reducción de costes administrativos Mayor eficacia y seguridad Mejor Calidad de vida 1. Ansell J et al, 2004; 2. Mueck W et al, 2007; 3. Mueck W et al, 2008; 4. Mueck W et al, 2008; 5. Raghavan N et al, 2009; 6. Shantsila E, Lip GY. 2008. 5

NACOs- Cambios en los tiempos de coagulación 6 NACOs- Cambios en los tiempos de coagulación Tests screening (rutina) Tests screening (no rutina) TP TTPA T. trombina Fibrinógeno T. Trombina diluida T. ecarina

Tiempo desde la toma 150 mg bd 7 Dabigatran 184 ng/mL (64-440) TTPA 2x Gráficos de media geométrica de la prolongación del APTT, INR, TT y ECT junto con las concentraciones plasmáticas del dabigatran vs. tiempo tras una dosis oral aislada de 200 mg de dabigatran van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127

Tiempo desde la toma Rivaroxaban Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:675 Samama MM et al. Thromb Haemost 2010; 103: 815-825

Tiempo de trombina Muy alta sensibilidad No estandarizado 9 Tiempo de trombina Dabigatran Muy alta sensibilidad No estandarizado Valoración cualitativa van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127 Tripodi A. Blood 2013; 121:4032-4035

Anti–factor Xa actividad ¿Qué test? TP TTPA Tiempo de trombina Tiempo de ecarina Hemoclot Anti–factor Xa actividad Coagulometrico Cromogénico Dabigatran ↑ o ↔ ↑ — Rivaroxaban Apixaban

¿Monitorización de los NACOs? Antes de cirugía de Urgencia o técnicas invasivas urgentes si el paciente ha tomado el fármaco durante las 24 horas previas Pacientes con complicaciones hemorrágicas Paciente que ha sufrido una trombosis estando en tratamiento (distingue el fracaso del tratamiento, de la falta de cumplimiento terapéutico) Pacientes que han tomado una dosis excesiva (o existe esta sospecha) Pacientes en los que ha aparecido una insuficiencia renal (dabigatrán) o hepática (rivaroxabán) durante el curso del tratamiento Reversión previa a cirugías programadas Valorar dosificación en pesos extremos (<50 kg y >110 kg)

Monitorización- Tests potencialmente útiles 1212 Monitorización- Tests potencialmente útiles Test Dabigatran Rivaroxaban APTT + - PT/INR TT TTd ++ ECT/ECA Anti-Xa

En caso de no disponer de pruebas de monitorizacion los tiempos de coagulación pueden ser útiles Variabilidad según reactivo/circunstancias clínicas/pacientes El TP/TTPA normal indica que la cantidad circulante es próxima a las concentraciones consideradas “seguras” (25-30 ng/mL) Dabigatrán: <100 ng/mL siempre TTPAr<1.2. TTPAr 1.2-1.5 – 30-200 ng/mL Rivaroxaban: ≤50 ng/mL siempre TPr≤1.2. 150 ng/mL TPr 1.2-1.5

Cirugías programadas Su efecto anticoagulante es más corto que el del acenocumarol El inicio de su efecto es rápido (unas 2 h) siempre que su absorción intestinal sea normal, lo cual es importante a la hora de considerar el reinicio de la anticoagulación en el postoperatorio El efecto anticoagulante de estos fármacos es paralelo a su concentración plasmática, la cual está ligada (sobre todo, en el caso del dabigatrán) a la función renal. Debido al breve período de suspensión necesario con estos fármacos el tratamiento puente con heparina de bajo peso molecular no es necesario

Clasificación riesgo hemorrágico Riesgo hemorrágico estándar Alto riesgo hemorrágico • Cateterismo cardiaco • Tratamiento ablativo • Endoscopia diagnóstica (sin extirpación de grandes pólipos) • CPRE (sin esfinterotomía) • Cirugía ortopédica menor • Intervenciones laparoscópicas no complicadas (p. ej. colecistectomía) • Exploraciones invasivas (toracocentesis, paracentesis, artrocentesis, aspirado/ biopsia médula ósea, biopsia ganglionar) • Punción-aspiración con aguja fina en lugares donde no se puede hacer compresión extrínseca (la punción lumbar NO se incluye) • Punción partes blandas (inyecciones intramusculares) • Colocación catéteres venosos centrales • Extracciones dentarias • Cirugía cardiaca mayor • Colocación de marcapasos o desfibriladores (debido al riesgo de hematoma en el “bolsillo” cutáneo) • Cateterización arterial (excepto radial) • Cirugía general mayor • Cirugía mayor oncológica/ urológica/ vascular/ ortopédica • Cirugía oftalmológica • Neurocirugía • Anestesia raquídea • Polipectomía endoscópica • Punción lumbar.

Cirugía programada Aclaramiento creat. (mL/min) Vida media (h) 1616 Cirugía programada Aclaramiento creat. (mL/min) Vida media (h) Riesgo hemorrágico estándar Riesgo hemorrágico elevado Dabigatrán >80 13 (11-22) 24 h 2 días >50-≤ 80 15 (12-34) >30-≤ 50 18 (13-23) 4 días ≤ 30* 27 (22-35) 6 días Rivaroxabán** >30 12 (11-13) <30 Desconocida * El uso de dabigatrán en estos casos no está autorizado en España (sí en EE.UU a dosis de 75 mg/12 h) **Las recomendaciones para el apixaban son similares Schulman S et al. Blood 2012; 119: 3016-3023

Manejo postoperatorio ¿Cuándo reiniciar? Sangrado postoperat. Riesgo hemorrágico Drenajes Catéter epidural Ingesta oral 6-12 h ¿Cómo reiniciar? - dabigatrán - rivaroxaban - HBPM

Cirugía de urgencia Intervalo desde la última toma Función renal Antiagregantes asociados Tiempos de coagulación Concentración del fármaco ¿Es una urgencia diferible?

Cirugía urgente no demorable Dabigatrán Rivaroxaban <12 h >12 h <12 h >12 h Neutralización TTPAr >2- 2-6 h TTPAr >1.5- 12-24 h TPr<2 TPr>2 Neutralización Neutralización No neutralizar APTT ratio [Dabigatrán] <1.2 <30 1.2-1.5 30-200 >1.5 >200

Neutralización Agentes inespecíficos neutralizantes ▪ CFCP ▪ CFCPa (FEIBA®) ▪ FVIIr activado Antídotos específicos ▪ PRT064445 (andexanet alfa)- AntiXa ▪ aDabi-Fab (Fragmento ac. humanizado)- Dabigatrán ▪Vitamina K ▪ Plasma fresco congelado Cirugías urgencia Hemorragia grave con riesgo vital Hemorragia moderada con riesgo para función de órgano crítico

Prothromplex® Beriplex® Octaplex® FEIBA® FII 30 20-48 11-38 1.3 FVII 25 10-25 9-24 0.9 FIX 20-31 1.4 FX 22-60 18-30 1.1 Proteina C >20 15-45 7-31 Proteina S 14-16 13-26 7-32 -------- Antitrombina 0.75-1.5 0.2-1.5 ND Heparina <15 0.4-2.0 5-12.5 Trombina 0.01 FVIIa 1.5 FIXa >0.0006 FXa 0.06

Rivaroxaban Dabigatran TP ETP TTPA TT T. Ecarina

TP 18.3” TTPA 51.2” TT 202” Fibrinógeno 3.3 mg/dL [Dabigatran] 96-286 ng/mL ETP basal ETP (50 UI/kg FEIBA) 976 nm/min 3.8x

Novoseven Factor VIIa recombinante No hay estudios que evalúen la eficacia Estudios in vitro: Reversal of rivaroxaban-induced anticoagulation with prothrombin complex concentrate, activated prothrombin complex concentrate and recombinant activated factor VII in vitro. Perzborn et al Thrombosis Research 133 (2014) 671–681 Casos clínicos: The successful management of dabigatran-associated critical end-organ bleeding with recombinant factor VIIa. Htun at al. Ann Hematol 2014; 2

Otros antídotos Antídotos específicos Fármaco: PER977 Rivaroxaban: PRT064445 (andexanet alfa)- AntiXa Dabigatran: aDabi-Fab (Fragmento ac. humanizado) Fármaco: PER977 Antídoto que revierte la actividad anticoagulante de todos los nuevos anticoagulantes orales (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban y Edoxaban), así como ciertas heparinas E Dolgin, Nat Med 2013:19:251

Complicaciones hemorrágicas Hemorragia moderada Hemorragia grave (riesgo vital) • Descenso de los niveles de Hb >2 g/dL • Transfusión de >2 unidades de concentrados de hematíes • Hemorragia en área u órgano crítico* • Hemorragia intracraneal • Descenso de los niveles de Hb > 5 g/dL • Transfusión de >4 unidades de concentrados de hematíes • Hipotensión <90 mmHg, 40 mmHg menor de la habitual, shock • Hemorragia que requiere cirugía de urgencia *Intraocular, retrorbitaria, hemotórax, hemoperitoneo, hemopericardio, hematoma retroperitoneal, hematoma muscular profundo, síndrome compartimental

Hemorragia menor Suspender NACO: Rivaroxaban: 24 h Dabigatrán: F. renal normal (ClCr >50 mL/min): 24 h I. renal (ClCr<50 mL/min): 48 h Medidas locales (taponamiento, compresión) Antifibrinolíticos tópicos (ácido tranexámico): cavidad oral

Hemorragia moderada Registrar hora de la última toma Hemograma, estudio coagulación, bioquímica (función renal) Suspender NACO Medidas diagnósticas necesarias Medidas generales: soporte hemodinámico, mantener diuresis Neutralización: Dabigatrán: < 2 h: carbón activado FEIBA® 25-50 UI/kg. Complejo protrombínico 25-50 UI/kg. Rivaroxaban: Complejo protrombínico 25-50 UI/kg Si fracaso: F VIIr 90 μg/kg

Hemorragia mayor Registrar hora de la última toma Hemograma, estudio coagulación, bioquímica (función renal) Suspender NACO Medidas diagnósticas necesarias Neutralización: Riesgo vital Dabigatrán: FEIBA® 50 UI/kg Rivaroxaban: Complejo Protrombínico 50 UI/kg Si fracaso efecto neutralizante: FVIIr activado: 90 μg/kg Tratamiento antiagregante asociado: Transfusión plaquetas DDVAP

NACOs: un cambio de concepto La acción anticoagulante de los NACOs se produce por un efecto distinto a los AVK La relación entre concentraciones del fármaco y los tiempos de coagulación es muy variable. El INR es un parámetro específico de pacientes en tratamiento con anticoagulantes anti-vitamina K (AVK) La neutralización del efecto anticoagulante de estos fármacos no tiene como fin conseguir una normalización de las pruebas de coagulación Dicha neutralización no debe basarse en los resultados de la pruebas de coagulación