UNIDAD TEMÁTICA: Manipulación del Sistema Inmune UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA UNIDAD TEMÁTICA: Manipulación del Sistema Inmune Diciembre, 2014

OBJETIVOS Diferenciar los conceptos de inmunosupresión e inmunopotenciación Caracterizar las drogas inmunosupresoras según su mecanismo de acción Comparar las formas de potenciación del sistema inmune entre hormonas y citocinas

CONTENIDOS Conceptos de inmunointervención Inmunosupresión y drogas Inmunopotenciación por hormonas y citosinas Inmunoglobulinas intravenosas Terapia con anticuerpos monoclonales Interacciones entre el sistema inmune y el sistema neuroendócino Inmunización

Introducción En esta unidad se verán los mecanismos mediante los cuales puede manipularse o controlarse el sistema inmunitario, tanto para : suprimir las respuestas inmunitarias desfavorables en problemas como autoinmunidad, alergias, tumores y rechazo de injertos estimular las respuestas inmunitarias que confieren protección.

Conceptos de Inmunointervención: Inmunosupresión e Inmunopotenciación

Inmunointervención Las sustancias inmunomoduladoras tienen la capacidad de modular la respuesta inmune, ya sea estimulándola o suprimiéndola.

Inmunosupresión La inmunosupresión se define como la inhibición de uno o más componentes del sistema inmunitario adaptativo o innato, que puede producirse como resultado de una enfermedad subyacente o de forma intencional mediante el uso de medicamentos.

Inmunopotenciación Aumento de la capacidad del sistema inmunitario para producir una respuesta efectiva; se obtiene con la aplicación de determinadas sustancias.

Inmunosupresión y drogas: Mecanismos de Inmunosupresión – Inmunopotenciación por hormonas y citoquinas –Citoquinas y derivados como reguladores biológicos del sistema inmune

Fármacos inmunosupresores Corticoides: antiinflamatorios Citotóxicas: ciclofosfamida, MTX, Azatioprina Inhiben proliferación o función linfocitos: Ciclosporina Inhibición síntesis nucleótidos- Micofenolato ) Indicaciones: - trasplantes - enfermedades autoinmunes Efectos secundarios: - infecciones (oportunistas) - tumores (linfomas)

CORTICOESTEROIDES MECANISMO DE ACCION Los glucocorticoides se unen a receptores nucleares, que modifican la expresión de genes de la célula diana. Los efectos inmunosupresores se deben principalmente a la disminución en la producción de Interleucina 2 y el Bloqueo de la migración de macrófagos.

Acción de corticosteroides

CORTICOESTEROIDES Inhibición de la síntesis de Disminución de IL-1, IF gamma Moléculas adhesión endoteliales Reclutamiento celular IL3, IL5, GM-CSF Migración de eosinófilos y basófilos Activación de eosinófilos Sobrevida de eosinófilos Hematopoyesis eosinófilos y basófilos Liberación de mediadores de eosinófilos y basófilos Citotoxicidad IL-2 Respuesta linfocitaria IL-4, IL-13 VCAM-1 endotelial Quimiotaxis de eosinófilos, basófilos y linfocitos Quemoquinas: RANTES, IL-8, MCP-1, MCP-3, MCP-4, eotaxina Quimiotaxis Enzimas: Colagenasa Elastasa Activador plasminógeno Óxido Nítrico sintetasa inducible Ciclooxigenasa inducible (COX2) Fosfolipasa A2 inducible Inflamación Remodelación

Acción inmunosupresores Síntesis DNA Mitosis Rec IL-2 IL-2 Activación Ciclosporina FK-506 Rapamicina Azatioprina Micofenolato

Acción de inmunosupresores

Acción de Inmunosupresores

Inmunopotenciadores. Los inmunopotenciadores son sustancias capaces de potenciar los mecanismos inmunitarios de forma no específica.

Se les atribuyen funciones importantes en las inmunodeficiencias de algunos tipos de infecciones virales y bacteriana. Tratamiento contra el cáncer cuando las radiaciones y los medicamentos rompen el equilibro del sist. Inmune.

Potenciación con Hormonas Los ensayos clínicos con hormonas y factores tímicos en Cáncer, inmunodeficiencias, enfermedades autoinmunes ha revelado su efecto inmunomodulador. Estos factores no sólo potencian por si solos sino que potencian la acción de citocinas, de las drogas quimioterapéuticas Reduce la toxicidad hematológica asociada a tratamientos quimioterapéuticos

Potenciación por Hormonas HORMONAS TÍMICAS Timopoyetina Timoestimulina Timosina Timulina maduración de células pre-T aumento de la producción de IL diferenciación de precursores no funcionales en células T inmunocompetentes

Potenciación con hormonas Aplicaciones Tratamiento del SIDA, cáncer y hepatitis. En inmunodeficiencias y secundarias provocando la diferenciación de precursores no funcionales en células T inmunocompetentes. Enfermos de cáncer

Potenciación con citocinas Su papel regulatorio dirigiendo la respuesta Inmune los hace inmunomoduladores ideales. Han sido empleadas en la profilaxis y en terapia, para el control de enfermedades virales, tumorales.

Son proteínas solubles producidas por las células CITOCINAS Son proteínas solubles producidas por las células inmunocompetentes regulando la respuesta inmune. INTERFERONES INTERLEUCINAS FACTOR DE NECROSIS TUMORAL FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS

Citocinas Se pueden agrupar en diferentes categorías basadas en sus funciones o su fuente. Mediadores de la inmunidad natural (respuesta inmune innata) Los mediadores de la inmunidad adaptativa TNF-α, IL-1, IL-10, IL-12, interferones de tipo I (IFN-α y IFN-β), IFN-γ, Quimiocinas. IL-2, IL-4, IL-5, el TGF-β, IL-10 IFN-γ pero es importante recordar que debido a que puede ser producida por muchas células diferentes y actuar en muchas células diferentes, cualquier intento de categorizar estará sujeto a limitaciones.

Interferones: producidos luego de la exposición a virus. Alfa secretado por leucocitos Beta secretado por fibroblastos Gamma secretado por LT estimulados 3 clases Mecanismo: inhibe la replicación de ADN y ARN virus. inhibe la replicación de células normales y malignas aumenta la actividad citotóxica de NK, macrófagos y LT Indicaciones: hepatitis B, herpes simple, leucemia mieloide, linfomas, mielomas, artritis reumatoide, esclerosis múltiple.

Interleucinas: la más usada es la IL-2. Se fija a los receptores en la superficie da las células reactivas. Induce proliferación y diferenciación de células Th, Tc y células B. estimula la actividad de los macrófagos. intensifica la toxicidad de NK. Indicaciones: melanoma metastásico. carcinoma de células renales.

Factor de necrosis tumoral: en pacientes con leucemia y tumores sólidos gastrointestinales y de vejiga. Factor estimulante de colonias Granulocíticas Monocíticas Granulocíticas - monocíticas tratamiento de los procesos que cursan con deficiencia de eritropoyetina. anemia ocasionada por neoplasias. mielosupresión por quimioterapia. recuperación de neutrófilos y monocitos luego del trasplante de médula ósea.

Regulación de Citocinas

Inmunoglobulinas intravenosas como reguladores biológicos del sistema inmune .

Inmunoglobulinas intravenosas Las preparaciones de inmunoglobulina humana intravenosa (IGIV) han sido utilizadas tanto como terapias de reemplazo en inmunodeficiencias como en tratamientos inmunomoduladores o antiinflamatorios.

Igs intravenosas (IVIG) en diferentes patologías PTI Guillain-Barré Anemias Miastenia Gravis Kawasaki Vasculitis Lupus Eritematoso Sistémico Enfermedad injerto contra huésped Infecciones con HIV en niños La eficacia terapéutica de las IGIV en distintas condiciones patológicas, con distintos mecanismos, sugiere la existencia de diferentes modos de acción.

Efectos de las IGIV Bloqueo de los receptores para el Fc (FcR). Aumento del catabolismo de las Igs patogénicas Activación de los receptores Fc inhibidores (FcRIIb) Atenuación del daño tisular mediado por C’. Disminución de la respuesta del linfocito B. Interferencia con el interferon gamma (INFg).

Terapia con anticuerpos monoclonales: Anticuerpos quiméricos y humanizados

Anticuerpos Monoclonales Los anticuerpos monoclonales sugirió la posibilidad de elegir como objetivo tumores y destruirlos con anticuerpos contra antígenos específicos de tumores . El anticuerpo monoclonal humanizado de nombre trastuzumab( Anti-HER-2), que se dirige de forma específica al receptor HER-2/neu, el cual se expresa de forma excesiva en casi una cuarta parte de los pacientes con cáncer de mama; fue uno de los primeros en utilizarse.

Desarrollo de Anticuerpos Monoclonales Ratón No modificados (No conjugados) Quimérico Inmunogenicidad Humanizado Modificados (Conjugados) Humano Drogas Toxinas Radionúclidos EC/2004/22

Funciones de mAc Bloqueo de una respuesta, previniendo el acceso de mediadores solubles Marcación de células tumorales por unión a antígenos específicos.  Desencadenamiento de señales intracelulares, inductoras de apoptosis Transporte de sustancias radiactivas o citostáticas.  Potenciación de la respuesta inmune de células T, dirigida contra antígenos tumorales no específicos de tumor

Anticuerpo Quimérico Es creado de manera tal que incorpora parte animal y parte humana. La parte animal(invariante)---30% La parte humana (70%)

Anticuerpo Monoclonal Humanizado Posee 90% de material humano, lo cual reduce la inmunogenicidad de los anticuerpos, por tanto el rechazo inmunitario.

Anticuerpos monoclonales

Tipos anticuerpos monoclonales que reconocen antígenos específicos de tumores

Interacción sistema inmune-sistema neuroendocrino Existe una interrelación porque se asume que la relación es bidireccional. El estrés o una infección pueden activar y modificar el equilibrio de las citoquinas pro-inflamatorias, y activar tanto al eje hipotálamo-hipófisisadrenal (HPA) como al sistema simpático-adrenal

Sistema Neuro-endocrino y Sistema Inmune: Receptores y moléculas secretadas Receptores para hormonas y neuropéptidos SISTEMA NEUROENDOCRINO SISTEMA INMUNE para citoquinas Secreción de citoquinas hormonas

*

Muchos de los efectos generales de la fase aguda se deben a la activación combinada de IL-1, TNF . Alfa e IL-6. Cada una de estas citocinas actúa sobre el hipotálamo para inducir una reacción febril. 12 a 24 horas después del inicio de la reacción inflamatoria de fase aguda, se induce la producción de proteína de fase aguda por los hepatocitos. TNF α : factor de necrosis tumoral

INMUNIZACIÓN Proceso destinado a inducir inmunidad mediante la administración de una sustancia biológica

Hay 2 formas de adquirir estas defensas: Activa y Pasiva INMUNIZACIÓN La capacidad de protegerse contra una enfermedad ha sido denominada inmunidad Hay 2 formas de adquirir estas defensas: Activa y Pasiva

Inmunizaciones activa y pasiva Los agentes empleados para inducir la I.P. son Ac de seres humanos o animales La I.A. se logra al inocular agentes microbianos que inducen la inmunidad, pero no causa la enfermedad o componentes antigénicos de los microorganismos

La inmunización pasiva consiste en transferencia de anticuerpos Natural: Transferencia de anticuerpos maternos Artificial: inyección se suero con anticuerpos preformados La I.P. no activa el sistema inmune por tanto la protección es transitoria

La inmunización activa confiere inmunidad prolongada I.A. natural: con infección natural con microorganismo I.A. artificial: mediante administración de vacuna La inmunización activa confiere inmunidad protectora y memoria inmunológica.

ACTIVA Natural Artificial PASIVA Natural INMUNIZACIÓN Artificial

Bibliografía   Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica. Palomo I, Ferreira A, Rosemblatt M, Sepúlveda C, Vergara U. 4ta. Edición. Editorial Universidad de Talca, 2002. Ferreira A, Afani A, Lanza P, Aguillón JC, y Sepúlveda C. Inmunología Básica y Clínica. 4ta edición. Editorial Mediterráneo, 2005. Janeway, C.A. y Traves. Inmunología de Janeway. 7ma. Edición. Editorial McGRAW-HILL INTERAMERICANA, 2009 Kindt, T.J; Goldsby, R; Osbone, B.A. Inmunología de Kuby. 7ma.edición. Editorial McGRAW-HILL INTERAMERICANA, 2014 Abbas, A. K.; H.; Pillai, S. Inmunología Celular y Molecular. 7ma.edición. Editorial Elsevier, 2014

GRACIAS por su atención …