Interacciones Farmacológicas

Administración de fármacos en forma simultánea es requerida: 1. Ciertas enfermedades 2. Paciente con más de una afección Número de interacciones entre fármacos se ha calculado cercana a los 64 millones, pocas de estas con relevancia clínica

Población susceptible Ancianos Polimedicados Factores genéticos Enfermos con insuficiencias orgánicas: patologías hepáticas, renales o cardíacas Enfermos con alteración fisiológica importante: desnutrición, deshidratación, hipotermia Enfermos graves que no toleran un descenso en la dosis del fármaco

Interacción Farmacológica Modificación del efecto de un fármaco en magnitud o en duración, debido a la administración previa o simultánea de otra sustancia. Sustancia que puede ser otro fármaco o también una sustancia química como alimento, principio activo de plantas medicinales, alcohol, tabaco, drogas ilegales.

Tipos de interacción Desfavorable: la actividad y/o toxicidad de un fármaco se modifica por lo que se requiere un ajuste de la dosis o intervención médica. Antagonismo Favorable: La interacción entre dos fármacos es deseada para potenciar el efecto de uno de los fármacos. Sinergismo.

Efecto neto de la interacción Aumento de la concentración plasmática del fármaco lo que llevaría a incremento de su toxicidad Disminución de la concentración plasmática lo que produciría un menor efecto farmacológico

Participantes de la interacción Fármaco Objeto es aquel que va a modificar sus efectos Fármaco Precipitante es el que modifica los efectos del fármaco objeto Clínicamente puede manifestarse la interacción cuando se suministran un segundo fármacos o cuando se retire uno de estos

Características de los fármacos objeto Efectos potenciales intensos. Por ejemplo: anticoagulantes orales, inmunosupresores (ciclosporina) Efectos graves indeseables dependientes de la dosis Margen terapéutico estrecho. Es decir, poseen un margen muy estrecho entre efectividad y toxicidad, por ejemplo Ciclosporina Curva dosis respuesta acentuada

Un potencial fármaco objeto: posee una curva dosis-respuesta acentuada Concentración plasmática Fármaco no susceptible a interacción dosis Pequeños cambios en la dosis produce grandes cambios citoplasmáticos

Mecanismos de interacción Farmaceútica Farmacocinéticas Farmacodinámicas

Interacción farmacéutica Es una incompatibilidad farmacotécnica, dada por una interacción fisicoquímica. Se presenta al mezclar dos fármacos previo a la administración del paciente. Por sus características químicas generalmente se anula o disminuye la actividad de ambos fármacos.

Enterococos, Estafilococos, Estreptococo viridians, Listeria Los aminoglucósidos son activos in vitro contra un gran número de bacterias, especialmente los bacilos aerobios gram (-), algunos cocos gram (+) y algunas mycobacterias En cuanto al uso en el tratamiento de cocos gram (+), no deben usarse como monoterapia sino en combinación con drogas como Beta Lactámicos o Vancomicina por su efecto sinérgico, particularmente en la terapia contra Enterococos, Estafilococos, Estreptococo Viridans y Listeria. Enterococos, Estafilococos, Estreptococo viridians, Listeria penicilina La mezcla de aminoglucósidos con penicilina genera precipitados, porque se produce un enlace covalente entre ambos reactantes. Administrar separadados

Las penicilinas afectan la estabilidad de los aminoglucósidos in vitro [penicilina] creciente [aminoglucósido] estable gentamicina tobramicina carbenicilina ticarcilina Sylvia Wallace y Lap-Yu Chan, 1985, Antimicrobial agents and chemotherapy

Interacción farmacocinética Absorción: Alteraciones en la motilidad o en el lumen del tubo digestivo. Transporte y Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a proteínas Metabolización: Inhibición o Inducción enzimática Excreción: Alteración en la circulación entero-hepática, reabsorción tubular y secreción tubular

Interacción Farmacocinética: Absorción ↑ motilidad Cisaprida Metaclopromida ↓ motilidad Anticolinérgicos Opiáceos La cisaprida es un fármaco procinético,2 que mejora la motilidad gastrointestinal e incrementa el tono del esfínter inferior del esófago, por lo que reduce el reflujo gastroesofágico.3 El llenado gástrico y duodenal se mejoran aumentando la contractilidad gástrica y duodenal y su coordinación. Metoclopramida La actividad antiemética resulta de dos mecanismos de acción: Antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2 de estimulación químicoceptora y en el centro emético de la médula implicada en la apomorfina (vómito inducido). Antagonismo de los receptores serotoninérgicos 5-HT3 y agonismo de los receptores 5-HT4 implicados en el vómito provocado por la quimioterapia. También posee una actividad procinética: Antagonismo de los receptores D2 al nivel periférico y acción anticolinérgica indirecta que facilita la liberación de acetilcolina. Anticolinérgicos: disminuyen la velocidad de contracción y relajación del músculo liso. En la motilidad del musculo liso participan las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, etc) y acetilcolina, manejados por el sistema nervioso aautónomo

Fármacos que dependen del pH entérico Formación de complejos no absorbibles Solubilidad Glicoproteína P

pH entérico Fármacos que son bases o ácidos débiles son susceptibles al pH, lo que modifica su absorción Antiácidos disminuyen la absorción de fármacos: tripanavir (25%) antiretroviral, inhibidor de proteasa del VIH Ambiente alcalino aumenta la absorción en el caso de: Cimetidina (bloqueador de receptores de histamina H2, compite con histamina, disminuye úlceras) Didanosina (análogo de inosina, inhibe síntesis ADN, terapia antiviral) En este caso se debe administrar previo a comidas

Antibiótico del grupo de las fluoroquinolonas, bactericida, bloquea la replicación del DNA al unirse a la DNA girasa viral

Formación de complejos Quelación: cationes bi o trivalentes (Ca+2, Mg+2, Al+3, Bi+2) acomplejan a tetraciclinas o a las fluorquinolonas reduciendo su actividad antimicrobiana. No administrar con lácteos Carbón activado forma quelatos con aspirina

Formación de complejos Unión a proteínas: sucralfato se une a proteínas, contraindicado en nutriciones parenterales en la misma sonda Secuestro por resinas: El sucralfato es un medicamento de administración oral indicado principalmente para el tratamiento de las úlceras duodenales, el alivio del reflujo gastroesofágico[1] y las úlceras por estrés. El sucralfato es un complejo sacarosa-sulfato-aluminio que, a diferencia de otras clases de medicamentos usados para el tratamiento de úlceras pépticas, se une directamente al ácido clorhídrico del estómago y actúa como amortiguador con propiedades citoprotectoras. Es un tampón que secuestra el acido cloridrico Colestiramina: resina de intercambio aniónico atrapa al colesterol, sin embargo, también se pueden atrapar fármacos, favorece el aclaramiento Sulfametoxazol: antibiótico bacteriostático Tirtoxina: hormona tiroídea Warfarina: anticoagulante Digoxina: es un agente antiarrítmico que se usa para la insuficiencia cardíaca. la circulación colestiramina interfiere con la circulación entero-hepática sulfametoxazol/tiroxina/ warfarina/ digoxina

Solubilidad Ciertos fármacos disminuyen su absorción ante grasas. Anticoagulantes orales en conjunto con palta. Efecto de la comida

Glicoproteína-P, transportador dependiente de energía (ATP) presente en la membrana de células de hígado, páncreas, riñón, colon y yeyuno. Está implicado en la resistencia de drogas. Disminuye la biodisponibilidad del fármaco ¿qué sucede si dos fármacos son reconocidos por este trasportador? competencia droga de mayor afinidad y/o mayor concentración será transportado por la PGP Esta interacción aumentaría la biodisponibilidad del producto menos afín

Interacción por transporte y distribución: la unión a proteínas plasmáticas afecta la rápidez de acción y de su eliminación

Interacción por transporte y distribución Droga que no se une a Proteínas plasmáticas Droga que se une a Proteínas plasmáticas

Interacción por transporte y distribución Si se administran 2 fármacos con distinta constante de afinidad a las proteínas plasmáticas ¿cuál fármaco presenta un efecto mayor? Rapidez de acción Duración de la acción (eliminación)

Competencia de fármacos por las proteínas plasmáticas 1 Drug 2 El organismo tiene mecanismos para contrarrestar estas situaciones (por ejemplo aumentando el aclaramiento plasmático), por lo que no suelen ser clínicamente relevantes. No obstante, hay que tenerlas en cuenta si además encontramos asociado algún otro problema, como que la vía de eliminación esté afectada. Enfermedad renal de base

Interacciones por la metabolización Citocromo P450 es una hemoproteína que metaboliza fármacos y sustancias endógenas como esteroides y hormonas sexuales

Interacción por metabolización Inhibidores –Fármacos o sustancias que inhiben el metabolismo de un sustrato de un isoenzima del CYP450 –Proceso competitivo y reversible –El tiempo para el inicio y final depende de la vida media del inhibidor. –Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo regresa a la situación basal –Hay inhibidores potentes, moderados o débiles –No es necesario que un inhibidor sea sustrato del isoenzima Inductores –Fármacos o sustancias que incrementan la cantidad de enzima mediante el incremento de la transcripción del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la producción de proteina. –Persiste varios días después de retirado el fármaco inductor. –Un fármaco puede inducir varios genes a la vez. Ritonavir induce 3A4, 2D6 y la glucuroniltransferasa.

Interacción farmacocinética: Excreción Renal Reabsorción tubular pasiva El endotelio capilar es separado del epitelio tubular (podocitos) por la membrana basal, la ue se encuentra cargada negativamente, esta sirve de barrera de moléculas de alto peso molecular, además existe una barrera física en el epitelio, asi no pasa cualquier molécula… Aparte de la filtración glomerular, los fármacos pueden ser excretados mediante secreción activa, transportadores dependientes de energía que permiten la excreción de fármacos catiónicos o aniónicos a su vez también pueden ser reabsorbidos pasivamente por el túbulo…

Interacción farmacocinética: Excreción renal Los fármacos hidrosolubles, en su mayoría se excretan en forma inalterada por el riñón La mayoría de los fármacos que se eliminan por filtración glomerular prácticamente no sufren interacción con otros fármacos Aquellos fármacos que se eliminan por el túbulo renal, ya sea por secreción activa como por difusión pasiva generalmente sufren interacción. Fármacos de alta unión a proteínas poco % de excreción renal mientras no sean metabolizados Filtración dependerá del pH Bases débiles: se excretan mejor en una orina más ácida Ácidos débiles: se excretan mejor en una orina más alcalino La mayoría de los fármacos son excretados por la orina, ya sea inalterados químicamente o metabolizados, pueden pasar sin dificultades solutos con un tamañoa de 5mil de peso molecular y filtra hasta 50mil de peso molecular y con un límite de 70 mil grs/mol A parte de la filtración glomerular también los fármacos sufren secrecion activa Los cambios de pH pueden alterar la reabsorción de fármacos y facilitar su excrecion. Esta propiedad es usado como un mecanismo para eliminar medicamentos en caso de intoxicación. Por ejemplo, la orina se puede alcalinizar con bicarbonato de sodio para eliminar fármacos como barbitúricos y salicilatos. Por otro lado, no se aconseja usar la acidificacion para eliminar a bases débiles, solo el caso de acidificar al inhibir la secrecion tubular renal de la penicilina con probenecida se puede

Interacción farmacocinética: Excreción hepática Este sistema de transporte es saturable si las concentraciones plasmáticas del fármaco son elevadas. La excreción biliar se da sobretodo en fármacos de peso molecular superior a 300 gr/mol y que presentan tanto grupos polares como lipofílicos. La glucuronidación del fármaco a nivel hepático también facilita la excreción biliar. En ocasiones el fármaco excretado por la bilis puede ser reabsorbido a nivel intestinal (entrada en el circuito entero-hepático) y retardar su excreción.

Interacciones Farmacodinámicas Modificaciones en la respuesta del órgano efector, da origen a fenómenos de: - sinergia: efecto farmacológico combinado mayor entre los 2 fármacos que al estar presente solo 1 - antagonismo: Un fármaco inhibe la acción del otro - potenciación: Un fármaco incrementa la acción del segundo Las interacciones farmacodinámicas son las más importantes junto con las metabólicas La potenciación de efectos entre 2 fármacos es muy preocupante en clínica Antagonismo: de utilidad en terapéutica. Ej: flumazenil en intoxicado por opiáceos Las interacciones farmacológicas se pueden producir sobre receptores farmacológicos Efecto aditiva: 2 fármacos con acciones similares y que se dan al mismo tiempo: opiáceo y analgésicos. Permite usar combinaciones con dosis bajas y evita efectos adversos por altas dosis

Esta interacción puede ser en: - receptores farmacológicos - procesos moleculares subsiguientes a la activación de los receptores - sistemas fisiológicos distintos que se contraponen entre sí.

Interacción sobre receptores farmacológicos

Interacciones farmacodinámicas se clasifican en: Directas : Dos fármacos que actúan por el mismo mecanismo pueden dar respuestas exageradas. Ej: depresores del SNC (opiáceos+alcohol o hipnóticos) Indirectas: no tienen el mismo mecanismo pero las consecuencias adversas son por la conjunción de los efectos de fármacos. Ej: furosemida + digoxina, la hipokalemia puede precipitar intoxicación digitálica

Sobre los mecanismos de transducción de la señal: es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacción del fármaco con el receptor. Insulina y un b-bloqueante (antagonista de los receptores de las catecolaminas) Sobre sistemas fisiológicos antagónicos: Un ejemplo concreto sería el uso concomitante de digoxina y furosemida. El primero actúa sobre las fibras cardíacas, pero su efecto se ve aumentado si hay poco K en el plasma. La furosemida es un diurético, que disminuye la tensión arterial, pero que favorece la pérdida de K+. Una hipopotasemia llevaría como consecuencia a una mayor toxicidad de la digoxina. D K F compuesto endógeno droga droga

Qué debemos conocer para evaluar la seguridad del uso concomitante de fármacos: Cuantificar la magnitud de la interacción, cinética y/o dinámicamente Conocer la frecuencia de la interacción Conocer la repercusión clínica de la interacción Conocer la gravedad de la interacción

Recomendaciones para reducir riesgo de interacciones al administrar por vía intravenosa Evitar la administración de fármacos en la misma perfusión a menos que se conozca con certeza la ausencia de interacción Observar inmediatamente después a la mezcla del fármaco con la solución si se forma precipitado o turbidez Leer literatura para conocer posibles interacciones