Manejo Farmacológico del paciente con Cáncer de Próstata II Cátedra de Farmacología

Incidencia Cancer más probable en el hombre 2º causa muerte por cancer Incidencia 20% en >50 años y casi 90% en hombres 90 años

Diagnóstico Sospecha Clínica (ya es avanzado) Dosaje PSA < 4 ng/ml es normal > 4 y <10 ng/ml dudoso >10 ng/ml indica biopsia directa

Gradación y Estadificación Gradación es con la escala de Glisson Estadificación Clínica I : No hay tumor en tacto o imagen II : Tumor dentro de prostata III : Altera estructuras vecinas IV: Metástasis

Estadios I y II Prostatectomía radical 10 sesiones de Radioterapia Da una sobrevida de 15 años Puede ser CURATIVO

Estadios III y IV Bloqueo Androgénico Combinado Quimioterapia, Ketoconazol Radioterapia para Metástasis Oseas ES PALIATIVO (Antiandrógeno + Análogo GnRH)

Antiandrógenos Inhibidores del receptor de Andrógenos Pueden ser: No Esteroideos (Flutamida, Nilutamida, Bicalutamida) Esteroideos (Ciproterona, Megestrol)

No Esteroides Inhibidores competitivos de receptor de Andrógenos, que al unirse inhiben translocación hacia el núcleo. Alteran el feedback negativo a nivel SNC No inhibe secreción Gonadotrofinas Aumenta Andrógenos y Estrógenos

Esteroideos Son agonistas parciales del receptor de Andrógenos y agonistas progestacionales Agonistas progestacionales en SNC Inhiben secreción Gonadotrofinas Disminuyen Andrógenos

Esteroideo vs No Esteroideo Inhibe LH/FSH Disminuye andrógenos Altera función sexual No inhibe LH/FSH Aumenta andrógenos No altera función sexual

AAWR Anti-Androgen Withdrawal Response Causa mutación de receptores de Andrógenos que puede llevar a tumor dependiente de antiandrógenos. Respuesta al retiro de Antiandrógenos: es la regresión de dicho tumor al retirar los antiandrógenos.

Agonistas GnRH Primero estimulan hipófisis, lo que aumenta LH / FSH. Luego hay desensibilización, lo que disminuye LH / FSH Esto lleva los Andrógenos a valores de castración

Otros (Triptorelina, Buserelina)

Tratamiento Usar un agonista GnRH por vía parenteral, generalmente 1 vez al mes o con mayor intervalo, dependiendo del preparado Complementar las primeras 2-4 semanas, que es lo que tarda en actuar GnRH, con antiandrógenos para compensar el aumento de andrógenos.

Consideraciones Se discute efecto de bloqueo androgénico a largo plazo . Aparece resistencia en 1-2 años en 80 – 90% de pacientes. Posible mutación del receptor de Andrógenos y dependencia del tumor de antiandrógenos (AAWR)

Tumores resistentes a hormonas Puede ser útil la Quimioterapia Ketoconazol en altas dosis e Hidrocortisona Radioterapia para metástasis y tratamiento del dolor con opiáceos.

Quimioterapia Se utiliza cuando el tumor se hace resistente a hormonas. Mitoxantrona 12 – 14 mg/m2 cada 3 semanas

Mitoxantrona Análogo de Doxorubicina Mec. De acción: rotura del ADN mediado por la Topoisomerasa II e intercalación en la cadena de ADN. Forma menos radicales que la Doxorrubicina.

Efectos adversos Mielosupresión aguda Toxicidad Cardíaca (mayor que la Doxorrubicina) Mucositis Mayor alteración de la glucemia y alopecía que la Doxorrubicina

Ketoconazol e Hidrocortisona Ketoconazol inhibe la producción de esteroides dependiente de Cit P450 Disminuye andrógenos y corticoides También inhibe gp170 (MDR), por lo que puede combinar con quimioterapia

Esquema Comienza con 200 mg Ketoconazol c/8 hs y la segunda semana aumenta a 400 mg. Administrar 20 mg Hidrocortisona, 2 veces por día. La respuesta se mantiene 8-12 meses

Ketoconazol Ketoconazol inhibe Citocromo P450 y tiene interacción con diversos fármacos. Ketoconazol es hepatotóxico y puede llevar a fibrosis, mensualmente hacer control de función hepática.

IMPORTANTE RECORDAR QUE EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ES SOLO PALIATIVO!! En 1-2 años aparece resistencia al bloqueo androgénico completo En 8 – 12 meses al bloqueo con Ketoconazol La quimio solo retrasa el avance del tumor