Uso racional de corticoides inhalatorios en asma Dr. Andrés Koppmann Attoni Pediatra Broncopulmonar HCSBA – U. de Chile Clínica Dávila

El autor declara no tener conflictos de interés

Aspectos Epidemiológicos Asma es la enfermedad inflamatoria crónica más frecuente en la edad pediátrica Presenta una alta y creciente prevalencia Afecta la calidad de vida y provoca ausentismo escolar Afecta a casi 300 millones de personas en el mundo En Chile prevalencia se estima entre 9.7 y 16.5% (6-7 años) y entre 7.3 y 12.4% (13-14 años) GINA 2014 Mallol J. Rev Med Chil 2000; 128: 279-285

Tratamiento del asma Objetivos Sin sintomas diurnos ni nocturnos Ausencia de crisis o consultas al Servicio de Urgencia Minimos requerimientos de beta 2 agonistas Sin limitación en actividad fisica Normalización de función pulmonar GINA 2014

Pilares del Tratamiento Educación Medidas de control ambiental Terapia farmacológica Controladores Corticoides inhalatorios Beta 2 de acción prolongada (LABA) Antileucotrienos Omalizumav De rescate Beta 2 de acción corta Anticolinérgicos

Escalones (“steps”) del tratamiento REDUCIR AUMENTAR CI dosis baja + teofilina Teofilina CI dosis baja + Modif. LTs Anti Ig-E Modif. LTs CI dosis media y alta Corticoides orales CI dosis media + B2 acción prolongada CI dosis baja + B2 acción prolongada CI dosis baja Agregue 1 o ambos Agregue 1 o más Seleccione 1 Opciones de medicación controladora B2 agonistas de acción rápida, según necesidad B2 agonistas de acción rápida Educación Asma Control ambiental Escalones (“steps”) del tratamiento Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5 Paso 1: medicación de rescate o broncodilatadores según necesidad Pacientes con síntomas diurnos de corta duración β2-agonist de acción rápida como medicación de alivio de síntomas (Evidencia A) Cuando los síntomas son mas frecuentes y o hay deterioro ir a paso 2 © Global Initiative for Asthma

La mayoria de los pacientes con asma logra control de su enfermedad con dosis bajas de corticoides inhalados Un grupo pequeño de niños no logra el control de sus sintomas a pesar de usar el máximo del tratamiento convencional (5% del total de niños asmáticos) Bush A. Lancet 2010; 376: 814-825 GINA 2014

Corticoides

Barnes PJ. Eur Respir J 2006

Barnes PJ. Eur Respir J 2006

Corticoides inhalatorios Constituyen el tratamiento de primera linea en el control del asma persistente de cualquier severidad Mejoria de sintomas clinicos (diurnos y nocturnos) Mejoria de función pulmonar e HRB Mejoria de asma inducida por ejercicio Disminución de uso de terapia de rescate Disminución de número de exacerbaciones y hospitalizaciones GINA 2014

Eficacia Clínica Mayoria de escolares asmáticos logran control de sintomas y función pulmonar con dosis bajas de EI (100-200 ug/día Budesonida o equivalente) Dosis > (400 ug/día) y por más tiempocontrol HRB Mejoría de estos parámetros al  dosis es poca (Curva dosis respuesta)

Corticoides Inhalatorios Beclometasona dipropionato (1976) Budesonida (1997) Fluticasona propionato (2000) Beclometasona ultrafina (2000) Mometasona* (2005) Ciclesonide (2008) Fluticasona Furoato* (2014) *Polvo seco

FP -MOM 99% BUD 90% BECLO 60-70%

Corticoide inhalatorio ideal Alto indice terapéutico Gran eficacia clínica Alta actividad local Larga permanencia en el pulmón Escasos o nulos efectos adversos Baja biodisponibilidad oral Alta afinidad por proteinas plasmáticas Clearence sistémico rápido

Eficacia Tamaño de la Partícula Determina la proporción del ICS depositado en la vía aérea inferior * < 5 ug: bronquios y bronquiolos * > 5 ug: cavidad orofaríngea

Eficacia Formulación de la Partícula * CFC v/s HFA * HFA solución v/s suspensión HFA solución : - Ciclesonida - Beclometasona (Qvar) Desde el 2009 todos HFA Fureza de impactacion menor, mayor temperatura , tamañoparticula menor En solucion tamaño extrafino

Eficacia Tamaño de la Partícula

Eficacia Depósito Pulmonar Corticoide Deposito pulmonar Beclometasona (Qvar) 55-60% Fluticasona Propionato 12-13% Mometasona 7,4-24,5% Budesonida MDI 15-18% Budesonida DPI 15-28% Ciclesonida >50%

Eficacia Afinidad de unión al receptor Efecto positivo en el pulmón Efectos colaterales locales y sistémicos

Eficacia Tiempo de permanencia en el pulmón Tiempo de permanencia en el pulmón -Lipofilicidad -Conjugación lipídica *Ciclesonida *Budesonida Corticoide Lipofilicidad relativa Ciclesonida 4 Fluticasona 3,2 Mometasona 2 Budesonida 1

Seguridad Características Farmacocinéticas

Corticoides Inhalatorios Problemas Efectos sistémicos Falta de adherencia

Ciclesonide Prodroga inactiva Metabolito activo: dis-CIC Dispositivo MDI y en solución de HFA Particula de menor tamaño: 1.1-2.1 um Deposito pulmonar > 50% Biodisponibilidad oral < 1% Eficacia clínica 200 mcg 1 vez/dia superior a placebo Uso en > 6 años Bateman E. et al. Chest 2006 Pearlman DS. et al. JACI 2005

Objetivo: evaluar eficacia y efectos adversos de CIC vs otros corticoides a dosis equivalentes o bajas de CIC (hasta 320 mcg) 6 RCT 3256 niños de 4 a 17 años CIC vs FP: no hubo diferencias en mejoria de sintomas, exacerbaciones, ni efectos adversos. CIC vs BUD: no hubo diferencias en mejoria de sintomas, ni exacerbaciones. Grupo BUD tuvo menor secreción de cortisol en orina de 24 h Estudios de hasta 12 semanas

Fluticasona Furoato El Furoato de Fluticasona (FF) está constituído por una molécula distinta a la del propionato de fluticasona (FP) y no es una pro-droga de esta última No tienen metabolitos en común FF tiene un éster activo diferente al de FP Efecto prolonagado (24 h) Recientemente (Agosto 2014) fue aprobado su uso en monoterapia DPI 3 O S C H 2 F Propionato de Fluticasona O S C H 2 F Furoato de Fluticasona Valotis A and Högger P. Respiratory Research. 2007;8:54–62.

Estudio Dosis-Respuesta con FF: Diferencia en VEF1 pre-dosis o nadir con respecto a placebo (Semana 8) Estudio 1 (n=598) Estudio 2 (n=615) Estudio 3 (n=622) 0.4 z z 0.3 VEF 1: Diferencia con respecto a placebo e Intervalo de Confianza del 95% (L) 0.2 0.1 Estudios de determinación de dosis efectiva de FF, realizados en adultos con asma persistente. FF administrado en la noche, en base a la evidencia sobre el empeoramiento nocturno del asma y la fluctuación circadiana de los niveles de cortisol. El estudio 1 buscó definir la mínima dosis eficaz de FF, evaluando eficacia y seguridad de dosis de FF entre 25 y 100 mcg en pacientes con asma persistente sintomáticos pese al uso de SABA o montelukast. El estudio 2 evaluó eficacia y seguridad de dosis de FF entre 100 y 400 mcg en pacientes con asma persistente moderado sintomáticos pese a recibir bajas dosis de ICS. El estudio 3 evaluó eficacia y seguridad de dosis de FF mayores a 100 mcg en pacientes con asma persistente moderado, sintomáticos pese a dosis medias de ICS. Se pre-definió una diferencia clínicamente significativa de 200 ml en VEF1 pre-dosis (pre-dosis de FF y de broncodilatador de rescate) con respecto a placebo. La correspondencia entre dosis de FF contenida en el dispositivo Ellipta y la dosis liberada por el mismo es la siguiente: 100 mcg contenidos→ 92 mcg liberados 200 mcg contenidos→ 184 mcg liberados FF demostró eficacia dependiente de dosis en el rango de dosis menores (25 a 200 mcg) pero no en el rango de dosis mayores (400-800 mcg). Las dosis de FF de 92 y 184 mcg OD fueron seleccionadas para ser incluidas en Relvar por asociarse a incrementos en VEF1 pre-dosis con respecto a placebo, clínica y estadísticamente significativos a la semana 8. Dosis superiores de FF no mostraron beneficio clínico adicional. FF fue bien tolerado. Solo FF 800 mcg se asoció con diferencias significativas en cortisol urinario con respecto a placebo. El evento adverso más frecuente fue candidiasis orofaríngea. Excelente índice terapéutico: máxima respuesta parece ser alcanzada a 200 mcg mientras impacto en cortisol urinario recién a 800 mcg. 0.0 FF FF FF FF FP FF FF FF FF FP FF FF FF FF FP 25 50 100 200 100 100 200 300 400 250 200 400 600 800 500 OD OD OD OD BD OD OD OD OD BD OD OD OD OD BD Bateman ED et al. Respir Med 2012; 106: 642–50. Bleecker ER et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 109: 353–8 Busse WW et al. Thorax 2012; 67: 35–41.

Once-daily fluticasone furoate 50 mcg in mild-to-moderate asthma: a 24-week placebo-controlled randomized trial -N= 351 -Edad > 12 a -24 semanas -Polvo seco -End Point: Cambio VEF1 a las 24 sem. No hubo diferencia entre FF 50 od vs Placebo (37 ml, p=0.43) Hubo diferencia entre FP 100 bid vs FF 50 od y Placebo (102 ml, p= 0.03) Busse W et al. Allergy 2014; 69: 1522-1530

Efficacy and safety of fluticasone furoate 100 μg and 200 μg once daily in the treatment of moderate-severe asthma in adults and adolescents: a 24-week randomised study. -N=239 -Edad >12 años -24 semanas -End Point: Cambio VEF1 a las 24 sem Con ambas dosis hubo aumento significativo de VEF1 desde el basal, 208 y 284 ml respectivamente. No hubo cambios en cortisol urinario 24 h Woodcock A et al. Bmc Pulm Med 2014

Potencia Antinflamatoria Fluticasona Propionato Ciclesonide Furoato Afinidad GR Moderada Baja Alta Selectividad GR Potencia Antinflamatoria Inicio de la acción Lento Rápido Duración de la acción 12 horas 12-24 horas >24 horas Biodisponibilidad

Dosis de corticoides inhalatorios en niños mayores de 5 años Droga Dosis Baja Dosis Media Dosis Alta BDP 100-200 mcg 200-400 mcg >400 mcg BUD FP 200-500 mcg >500 mcg MOM CIC 80-160 mcg 160-320 mcg >320 mcg GINA 2014

Efectos adversos Droga Paciente Dosis Potencia Tiempo Modo entrega MDI (Espaciador) Polvo seco Propelente (FC-HFA) Farmacocinética Paciente Edad Severidad del asma

Efectos adversos Crecimiento Metabolismo óseo Eje hipotálamo hipófisis suprarrenal Ocular (catarata) Sistema nervioso central Desarrollo pulmonar Tópicos (candidiasis, disfonia)

Allen D. J Pediatr 2015

Efectos adversos Crecimiento I Estudios demuestran que biodisponibilidad y efectos secundarios de CI son mayores en niños con asma leve Estudios controlados no han demostrado alteración del crecimiento con dosis de 100-200 mcg/dia de Budesonida o equivalente Estudios de corto y mediano plazo han revelado que retardo del crecimiento es dosis dependiente GINA 2014

Efectos adversos Crecimiento II Grupos etarios distintos tienen suceptibilidad diferente (niños de 4 a 10 años los más suceptibles) Existen diferencias en el impacto sobre el crecimiento entre los distintos CI (BDP >BUD>FP) GINA 2014

Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma The Chilhood Asthma Management Program Research Group (CAMP) N Engl J Med 2000; 343: 1054-63

Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height The Chilhood Asthma Management Program Research Group (CAMP) Kelly HW. N Engl J Med 2012;367:904-12.

Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height The Chilhood Asthma Management Program Research Group (CAMP) Kelly HW. N Engl J Med 2012;367:904-12.

Como evitar potenciales efectos adversos Iniciar terapia con dosis de máxima efectividad y luego disminuir al mínimo que logre el control de la enfermedad Elegir el corticoide de mejor biodisponibilidad Usar siempre aerocámara y aseo bucal Asociar medicamentos si se requiere subir dosis de corticoides Considerar el efecto sumatorio de corticoides nasales Analizar bien la indicación en menores de 3 años

Rev Chil Enf Respir 2014; 30 (2): 81-90 Neumol Pediatr 2014; 9 (2): 43-50

Algoritmo de manejo de las sibilancias recurrentes del preescolar Rev Chil Enf Respir 2014; 30 (2): 81-90 Neumol Pediatr 2014; 9 (2): 43-50

Conclusiones Los CI son los medicamentos antiinflamatorios más eficaces para controlar los sintomas del asma, mejorar la función pulmonar y la calidad de vida La gran mayoría de los pacientes asmáticos pueden controlar su enfermedad con dosis bajas de CI Nuevos fármacos de uso una vez al día podrían mejorar la adherencia

Conclusiones II Los efectos adversos dependen de la edad del paciente, de la dosis utilizada y de las propiedades farmacocinéticas del CI. En preescolares y lactantes con sibilancias recurrentes moderadas o severas independiente el API, se recomienda una prueba terapéutica con CI en dosis bajas por 3 meses para evaluar su eficacia