UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA UNIDAD TEMÁTICA: INMUNODEFICIENCIAS

OBJETIVOS Definir y reconocer las características generales de las inmunodeficiencias Reconocer la relación entre el tipo de infecciones y el compromiso inmunitario subyacente en un paciente inmunodeprimido Comprender la racionalidad de los estudios inmunológicos solicitados para la caracterización de un paciente inmunodeficiente Comprender la etiopatogenia del SIDA y las diferentes fases de la infección por el HIV Conocer ciertos aspectos básicos relativos a las complejas interacciones que se establecen entre el HIV y el sistema inmunitario del paciente infectado

CONTENIDOS Generalidades. Clasificación Inmunodeficiencias primarias Inmunodeficiencias de predominio humoral Inmunodeficiencias combinadas celulares Inmunodeficiencias de función fagocitaria Inmunodeficiencias del complemento Inmunodeficiencias asociadas a otro defecto Generalidades de tratamiento

Niño con infecciones recurrentes Causas : Retraso en maduración fisiológica Falta de lactancia materna Cambios a ambientes contaminados Enfermedades alérgicas Defectos estructura/función Inmunodeficiencias primarias

Inmunodeficiencia del Lactante Es temporal y su recuperación depende de : Estímulos no patógenos del medio ambiente Lactancia materna Experiencia inmunológica materna Programación inmunológica Se puede retrasar : Uso exagerado de antimicrobianos Asepsia estricta Falta de lactancia materna

Inmunodeficiencias Primarias David Vetter (1971-1983)

Datos de Alarma Infecciones frecuentes : > 8 otitis / año > 2 sinusitis / año > 2 neumonías / año Abscesos recurrentes > 2 meses con uso AB Necesidad AB intravenosos Detención de peso y talla Ulceras orales recurrentes Onfalorrexis > 1 mes

Datos de Alarma Otitis media recurrente Otitis perforada Supuración crónica Sinusitis recurrente Gérmenes no habituales Evolución tórpida

Datos de Alarma Uso crónico de AB (2 meses o más) con poca mejoría Neumonías recurrentes Gérmenes atípicos o habituales pero de evolución no habitual

Datos de Alarma Retraso en crecimiento (peso y talla) y desarrollo Abscesos cutáneos recurrentes o en órganos profundos

Datos de Alarma Requiere AB intravenosos para poder mejorar Ulceras orales o cutáneas recurrentes después del 1er año Requiere AB intravenosos para poder mejorar

Datos de Alarma Infecciones persistentes Onfalorrexis tardía Antecedentes familiares de casos previos de IDP

Inmunodeficiencias secundarias. Déficit nutricional Stress: neurohormonas, corticoides Exo / endotoxinas Virus (HIV, Sarampión, Varicela, EBV) Pérdida de barreras de defensa : Continuidad de piel Inflamación en mucosas

Inmunodeficiencias secundarias. Medicamentos : Inmunosupresión, neutropenia Mutilación : Esplenectomía, timectomía Padecimientos células inmunes : Leucemia, linfoma, Enf. autoinmunes

Mitos y Realidades ¿ Son raras o pasan desapercibidas ? Deficiencia IgA = 1 / 500 hab > 100 diferentes IDP En conjunto : (Pediatría) Frec. Comparable a Leucemia Frec. Comparable a Linfomas 4 veces > frecuente que Fibr. quística WHO Sci Group Report. 1992;3:195

Diagnóstico Temprano Evita daño a órganos vitales : Infección Brutton Bronquiectasias Autoinmunidad Ataxia-Telangiectasia Neumonitis Hiper IgM Anemia hemolítica

Bronquiectasias

Infecciones en 138 pacientes con IDP Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.

Grupos de IDP Predominio humoral Combinadas (celulares) Fagocitarias Complemento Asociadas

IDP de predominio humoral

Inmunodeficiencias de predominio humoral Agammaglobulinemia congénita Enfermedad de Brutton Defecto en la maduración de linfocitos B IgG, IgM, IgA, muy bajas o ausentes Herencia ligada al X Infecciones después de 6 m

Agammaglobulinemia ligada al X Defecto en el gen btk Tirosin quinasa de la Enf. de Brutton Falla en la maduración linfocitos B Disminución de CD19

Inmunodeficiencias de predominio humoral Hipogammaglobulinemia con hiper IgM Defecto en CD40 ligando (CD154) Defecto en CD40 o vías de activación IgG e IgA bajas IgM normal o elevada Infecciones recurrentes

Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM CD40 ligando CD154 Familia TNFR

Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM

Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM Dx temprano Tx temprano Px vida normal

Inmunodeficiencias de predominio humoral Deficiencia selectiva de IgA Deleción del gen para cadenas pesadas alfa Puede ser asintomática o asociarse a alergia Deficiencia de subclases de IgG Cuantitativa (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) Funcional hacia polisacáridos

Asma en pacientes con IDP 203 niños con asma moderada - grave 4 niños con Deficiencia de IgA Frecuencia 1:50 (10 veces mayor) 3 pacientes con otras IDP : Def IgA + Def IgG2 Inmunodeficiencia común variable Deficiencia de antipolisacáridos Excelente respuesta IGIV Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.

Def. de síntesis de antipolisacáridos con Ig normales Susceptibilidad anormal a infecciones Otitis media Niveles séricos normales IgA, IgM, IgG, subclases de IgG Incremento postvacunal < 4X basales Vacuna 23 serotipos Str pneumoniae Respuesta 4 a 6 sem después Respuesta 50 - 70% serotipos

Inmunodeficiencias humorales Estudios Iniciales : Ig séricas totales IgG IgM IgA IgE Isohemaglutininas (IgM antiA /antiB)

Inmunodeficiencias humorales Estudios avanzados : Subclases de IgG Respuesta específica a vacunación polisacáridos (Neumococo, H.influenzae) proteínas (tétanos, difteria, polio) CD40 ligando (CD154), CD19

Def. de síntesis de antipolisacáridos con Ig normales 10 niños con S. de deficiencia IgG2 específica Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.

Respuesta de antipolisacáridos a 6 serotipos Masculino de 4 años de edad Otitis media recurrente 2 Neumonías en el último año Falta de respuesta a Ag polisacáridos de neumococo Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.

IDP combinadas (celulares)

Inmunodeficiencias Combinadas Disgenesia reticular La más grave de todas Defecto maduración Aplasia medular en recién nacido

Inmunodeficiencias Combinadas Inmunodeficiencia combinada severa IDCS Ligada al X Defecto en la cadena gamma del receptor común de interleucinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15) Deficiencia de ADA (adenosin desaminasa) Defecto en el metabolismo de bases púricas (DNA)

Cadena común gamma

IDCS

Deficiencia de ADA

Inmunodeficiencias celulares. Estudios iniciales : Cuenta de linfocitos (BH, rosetas T) PC de hipersensibilidad tardía (PPD, Candidina, Histoplasmina, Coccidiodina)

Inmunodeficiencias celulares. Estudios avanzados : Subpoblaciones de linfocitos CD3, CD4, CD8 Marcadores de activación CD25 HLA clase I y clase II Transformación de linfocitos con mitógenos (PHA) o con Ag (PPD, tétanos, Candida)

IDP de función fagocitaria

Inmunodeficiencias Fagocitarias Neutropenia congénita Continua Cíclica Enfermedad granulomatosa crónica Defecto en enzimas de la bomba oxidativa Abscesos recurrentes Hepatoesplenomegalia

EGC Defecto Cit b558 gp91 phox p22 phox p47 phox p67 phox

Abscesos recurrentes Granulomas

Inmunodeficiencias Fagocitarias Deficiencia de adhesinas Defecto en CD18 Cadena beta 2 de integrinas LFA1 (CD11a / CD18) Mac1 (CD11b / CD18) P150/95 (CD11c / CD18) Leucocitosis persistente Onfalorrexis tardía (> 1 mes)

Onfalitis (onfalorrexis tardía)

Bacterias ¿Leucocitos?

Inmunodeficiencias fagocitarias Estudios iniciales : Cuenta de neutrófilos ( seriada ) Morfología de neutrófilos Reducción NBT (nitroazul de tetrazolio)

Reducción de NBT negativa

Reducción positiva (Formazán)

Inmunodeficiencias fagocitarias Estudios avanzados : CD18 (deficiencia de adhesinas) Fagocitosis de levaduras Quimiotaxis in vitro Quimioluminiscencia, flujocitometría (Aniones de bomba oxidativa, DHR)

Dehidrorodamina (DHR)

Fagocitosis de levaduras Quimiotaxis de leucocitos

IDP del Complemento

Deficiencias del Complemento Deficiencia de C2 Autoinmunidad (pobre depuración de CIC) Deficiencia de inhibidor de C1q Angioedema hereditario (aumento C3a y C5a) Deficiencia de C9 Infecciones por Neisserias (deficiencia MAC)

Deficiencias del Complemento

Deficiencias de Complemento Estudios iniciales : CH50 C3 C4 50%

Fijación de complemento Hemólisis

Deficiencias de Complemento Estudios avanzados : Determinación de componentes Pruebas de inhibidor de C1q Cuantitativas / Cualitativas

IDP Asociadas a otro defecto

Inmunodeficiencias Asociadas Ataxia telangiectasia Ataxia progresiva irreversible Telangiectasias oculares, cutáneas Infecciones respiratorias recurrentes Defecto en linfocitos T Deficiencia de IgA, IgG2 Radiosensibilidad susceptibilidad a CANCER Herencia autosómica recesiva (ATM)

Telangiectasias oculares

Ataxia Telangiectasia Herencia autosómica recesiva Riesgo en c / embarazo : 50% Portadores 25% Afectados Gen ATM ¿ CA de mama ?

Inmunodeficiencias Asociadas S. de Wiskott Aldrich Herencia ligada al X Eczema Trombocitopenia Plaquetas pequeñas Infecciones respiratorias recurrentes Defecto en linfocitos T, elevación de IgE

S. de Wiskott Aldrich WASP Proteína del S. de W-A

Inmunodeficiencias Asociadas S. de DiGeorge Hipoplasia o aplasia de timo Deficiencia de linfocitos T Ausencia paratiroides (PTH) Hipocalcemia neonatal Crisis convulsivas de difícil control Cardiopatía congénita leve o grave

Bolsas y Arcos faríngeos Cara Paratiroides Timo Aorta A. pulmonar Ventrículos

S. De DiGeorge

Tetralogía de Fallot

S. de DiGeorge

Mitos y Realidades ¿ No hay nada que hacer ? Buena calidad de vida con uso constante de GGIV en IDP humorales Sobrevida 80% en IDP mixtas graves con TMO antes de los 4 meses de edad Consejo Genético

Inmunodeficiencias primarias Generalidades de tratamiento : Aislamiento Evitar vacunas de virus vivos o BCG Antimicrobianos profilácticos Productos radiados (3000 rads)

Inmunodeficiencias Primarias Manejo de pacientes con I.D.P. Uso de gammaglobulina intravenosa Transplante de médula ósea Terapia génica

Transplante de médula ósea HLA idéntico (hermano gemelo) HLA haploidéntico (padre/madre) HLA compatible (Depletado de linfocitos T) Transplante de células totipotenciales (Sangre de cordón umbilical)

Transplante de M.O.

Transplante de M.O.

Transplante de M.O.

Transplante de células totipotenciales Fuentes de obtención: Médula ósea Sangre periférica Cordón umbilical Hígado fetal (< 13 semanas) Postnatal / Prenatal

Transplante prenatal (in útero) 1988 : 1er. Transplante Antecedentes familiares IDP Dx prenatal de linfocito desnudo Ausencia de HLA en linfocitos Infusión 7 ml de 16 x 106 células Vena umbilical (guiado por U/S) Presencia de linfocitos con HLA-A9 Touraine JL. Lancet 1989; 1: 1382

Administración intravenosa Uso de CSF Aféresis 25-50 x 10 9 leucos Separar células CD34+ Transfección Gen normal Administración intravenosa

Métodos para introducir DNA Ruptura física de la membrana Transporte con liposomas Vectores virales recombinantes: Virus de papiloma simiano (SV40) Adenovirus, retrovirus, lentivirus... Shangara L. Immunology Today 2000; 7: 180-9

Terapia Génica

Deficiencia de ADA Ashanti da Silva 1990 1er. Paciente Tx Edad 13 años

Enfermedad Granulomatosa Crónica Forma de Herencia : Autosómica Ligada al X Terapia Génica

Consejo Genético Permite conocer riesgo de recurrencia Requisitos : Dx temprano Dx preciso (molecular) Asesoría por Médico Genetista

Autosómica Dominante

Autosómica Recesiva

Ligada al X

Bibliografía Inmunología fundamentos. Roitt Iván. Editorial Panamericana 9 edición. 2002 Inmunología. Goldsby, R; Richard, A; Kindt, Tomas J; Osbome, Barbara. 4 edición Mac Gaw Hill 2002. Introducción a la inmunología humana. Fainboim, Geffner. Editorial panamericana sexta edición 2011