1b) inhibidores de la biosíntesis de purinas y pirimidinas: usados como antitumorales y antivíricos

Biosíntesis de nucleótidos a) síntesis de pirimidinas: Nucleótidos: no son de interés farmacológico porque no entran en la célula Biosíntesis de nucleótidos a) síntesis de pirimidinas: -ác. Dihidrorótico ác. Uridílico CITIDINA glutamina -ác. Desoxiuridílico ác. Timidílico TIMIDINA

5-FU activado

b) síntesis de purinas

ANÁLOGOS DE BASES NITROGENADAS: cambio de sustituyentes, Nucleótidos: no son de interés farmacológico porque no entran en la célula sí los nucleósidos o bases ( se metabolizan como si fueran “normales”) ANÁLOGOS DE BASES NITROGENADAS: cambio de sustituyentes, reemplazos bioisostéricos y farmacomodulación - 5-fluoruracilo (5-FU): activado “in vivo” al 5-fluordesoxiuridílico: inhibidor irreversible de la TIMIDILATO SINTETASA, mucha mayor afinidad que el propio sustrato - usado para cáncer de colon, mama, recto, piel - se fosforila normalmente y se une a la enzima inhibiendo la producción de ácido timidílico

5-FU

- 6-mercaptopurina y 6-tioguanina: antimetabolitos de bases púricas, o detienen la síntesis o se incorporan (como hipoxantina) y dan alteraciones irreversibles al ADN - antimetabolitos de bases púricas no nucleosídicos: azaserina y DON, son antimetabolitos de la glutamina

ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS A) análogos de desoxiuridina:

B) derivados de desoxirribosa: inhibidores de adenosina desaminasa, responsable de la degradación de adenosina, se usan para alargar la vida 1/2 de análogos de nucleósidos degradados por esa enzima Antimetabolitos de purina:

C) Derivados de ribosa: antivirales D) Modificaciones del azúcar : antivirales E) Modificaciones de base y azúcar: antivirales

1c) inhibidores de ADN polimerasas y otras enzimas: catálisis de la unión de monómeros para dar el ácido nucleico Objetivo terapéutico: Topoisomerasas I y II, helicasas, metiltransferasas, recombinasas, endonucleasas, exonucleasas, enzimas de restricción, reparadoras de ADN. Pueden ser inhibidas por análogos de purinas y pirimidinas: vistos previamente y que actúan por más de un mecanismo como se verá también en intercalantes. - 6-mercaptopurina - 8-azaguanina - iodoxiuridina 5-FU: es incorporado lugo de incorporar fosfato y azúcar por las polimerasas, dando ácidos nucleicos fraudulentos) Muchos antivirales!!!

Nucleósidos con modificaciones en el azúcar inhibidores de ADN polimerasas 1d) inhibidores de la ribonucleótido reductasa (conversión de ribonucleótidos en desorribonucleótidos, hidroxiurea)

2) Quimioterápicos que interactúan con el ADN 2a) covalentemente: enlaces cruzados entre hebras o en una de ellas - activos “per se” - profármacos activables: fotólisis, oxidación o reducción 2b) no covalentemente: entre los pares de bases que distorsionan la doble hélice e interfieren acción de topoisomerasas I y II (ADN) y polimerasas (ARN) - Formación de enlaces covalentes y/o no covalentes en los surcos mayor y menor del ADN, con los que interactúan las proteínas

2a) covalentemente: -activos “per se” a) mostazas nitrogenadas (b-haloalquilaminas): puente entre dos hebras -derivadas de: - arilo - fosforamida - carbamatos Se las combina con cromóforos Principal nucleófilo: N7-guanina, una vez alquilada predomina “enol” con más afinidad por timina que por citosina