ETIOLOGIA Y CLINICA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS Margarita Paz UMG 2012

Deficiencia Inmune La inmunodeficiencia es un estado patológico en el que el sistema inmune no cumple con el papel de protección que le corresponde dejando al organismo vulnerable a la infección. La aparición de infecciones repetidas o inusuales en un individuo pueden reflejar deficiencia en sus mecanismos de defensa. Infecciones oportunistas.

10 signos sugestivos de inmunodeficiencia Ocho o más infecciones óticas en un año. Dos o más infecciones de los senos en un año. Los antibióticos orales tienen poco efecto. Dos o más episodios de neumonía en 1 año. Retraso en el crecimiento con o sin diarrea Abscesos recurrentes de piel profunda u órganos. Candidiasis oral o cutánea. Episodios de meningitis, osteomielitis, celulitis o sepsis. Historia de enfermedad autoinmune, linfadenopatía o esplenomegalia Historia familiar de inmunodeficiencia.

Características de infecciones asociadas con inmunodeficiencias Frecuencia aumentada Severidad aumentada Duración prolongada Complicaciones inesperadas y manifestaciones inusuales Infección significativa con agentes con baja infectividad y/o patogenicidad

CUADROS CLINICOS ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA Características frecuentes, alta sospecha Infecciones crónicas y recurrentes Agentes infecciosos poco comunes Respuesta incompleta al tratamiento Características frecuentes, sospecha moderada Exantemas (eczema, candidiasis, etc.) Diarrea crónica Retardo en el crecimiento Hepatoesplenomegalia Abscesos recurrentes/osteomielitis recurrente

CUADROS CLINICOS ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA Asociados con inmunodeficiencias específicas Ataxia (falta de coordinación muscular) Telangiectasia (venas en “araña”) Enanismo de extremidades cortas Hipoplasia cartílago-pelo Endocrinopatía idiopática Albinismo parcial (Chediak Higashi) Trombocitopenia (Wiskott Aldrich) Tetania (Di George) Periodontitis

Clasificación Primarias Secundarias Resultado de anormalidades genéticas o del desarrollo que no permiten la madurez inmune. Más de 70 tipos: Linfocitos B (Acs), Linfocitos T, fagocitos y proteínas de complemento. 1:10,000 personas Secundarias Causadas por enfermedades que interfieren en la expresión de un sistema inmune maduro.

Inmunodeficiencias primarias Células T Células B Células T y B Células fagocíticas Mediadores inflamatorios: complemento Expresión clínica: leve → severa (mortal) Manifestaciones: a temprana edad (algunas)

Incidencia de la inmunodeficiencias primarias Defecto inmune Frecuencia estimada Deficiencia selectiva de IgA 1:400-1:1,000 Deficiencia de C2 1:10,000-1:28,000 Anomalía de Di George 1:66,000 Inmunodeficiencia común variable 1:83,000 Candidiasis mucocutánea 1:103,000 Enfermedad granulomatosa crónica 1:181,000 Agammaglobulinemia ligada a X 1:103,000

Hipogammaglobulinemia ligada a X (congénita, Bruton) EJEMPLOS DE INMUNODEFICIENCIAS Trastornos de inmunodeficiencia de Ac (B) Hipogammaglobulinemia ligada a X (congénita, Bruton) Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia Inmunodeficiencia común variable (adquirida) Inmunodeficiencia con hiper IgM Deficiencias selectivas (IgA, IgM) Deficiencias selectivas de subclase de IgG Enfermedad linfoproliferativa ligada a X

Inmunodeficiencias Primarias David Vetter (1971-1983)

Datos de Alarma Infecciones frecuentes : > 8 otitis / año > 2 sinusitis / año > 2 neumonías / año Abscesos recurrentes > 2 meses con uso AB Necesidad AB intravenosos Detención de peso y talla Ulceras orales recurrentes Onfalorrexis > 1 mes

Aplasia atímica congénita (Síndrome de DiGeorge) EJEMPLOS DE INMUNODEFICIENCIAS Trastornos de inmunodeficiencia celular T Aplasia atímica congénita (Síndrome de DiGeorge) Presenta una deleción cromosómica en 22q11 Candidiasis mucocutánea crónica Deficiencia de purina nucléosido fosforilasa Ausencia de glucoproteína de membrana Ausencia de Antígeno MHC clase I o II (linfocito desnudo)

Inmunodeficiencias Asociadas S. de DiGeorge Hipoplasia o aplasia de timo Deficiencia de linfocitos T Ausencia paratiroides (PTH) Hipocalcemia neonatal Crisis convulsivas de difícil control Cardiopatía congénita leve o grave

Bolsas y Arcos faríngeos Cara Paratiroides Timo Aorta A. pulmonar Ventrículos

S. De DiGeorge

Tetralogía de Fallot Comunicación intraventricular (orificio entre los ventrículos derecho e izquierdo) Estrechamiento de la arteria pulmonar Cabalgamiento o dextraposición de la aorta que se traslada sobre el ventrículo derecho y la comunicación interventricular, en lugar de salir únicamente del ventrículo izquierdo Engrosamiento de la pared muscular del ventrículo derecho (hipertrofia ventricular derecha

Tetralogía de Fallot

S. de DiGeorge

Candidiasis mucocutánea crónica Candidiasis persistente de la piel, uñas y mucosas que se presenta en pacientes con desórdenes de inmunidad celular. Incluye defectos de la función de leucocitos o desórdenes endócrinos (enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, diabetes, disfunción tiroidea). Afecta principalmente a niños, que presentan severas lesiones hiperkeratóticas granulomatosas a Candida. Deficiencia: Factor de transferencia de los LT

Ejemplos de INMUNODEFICIENCIAS combinadas B y T Inmunodeficiencia combinada grave (autosómica) Síntesis anormal de Ig (Síndrome de Nezeloff) Inmunodeficiencia con eccema y trombocitopenia Inmunodeficiencia con timoma Inmunodeficiencia con enanismo de miembros cortos Deficiencia de carboxilasa dependiente de biotina Enfermedad trasplante vrs huésped (GVH)

Deficiencia selectiva de IgA Son individuos con deficiencia selectiva de IgA, pero generalmente tienen niveles normales de las otras inmunoglobulinas. Es la mas común de las inmunodeficiencias primarias. Los pacientes presentan síntomas muy variables. En algunos casos puede ser muy leve, pero en otros puede presentarse una amplia variedad de problemas clínicos.

CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIAS Disfunción fagocitaria Enfermedad granulomatosa crónica de la infancia Deficiencia de 6-fosfato deshidrogenasa Deficiencia de mieloperoxidasa Síndrome de Chediak-Higashi Síndrome de Job Síndrome del leucocito perezoso IgE elevada, quimiotaxis defectuosa

Inmunodeficiencias Fagocitarias Deficiencia de adhesinas Defecto en CD18 Cadena beta 2 de integrinas Leucocitosis persistente Onfalorrexis tardía (> 1 mes)

Onfalitis (onfalorrexis tardía)

Bacterias ¿Leucocitos?

Inmunodeficiencias fagocitarias Estudios iniciales : Cuenta de neutrófilos ( seriada ) Morfología de neutrófilos Reducción NBT (nitroazul de tetrazolio)

Reducción de NBT negativa

Reducción positiva (Formazán)

Inmunodeficiencias fagocitarias Estudios avanzados : CD18 (deficiencia de adhesinas) Fagocitosis de levaduras Quimiotaxis in vitro Quimioluminiscencia, citometría de flujo (Aniones de bomba oxidativa, DHR)

Enfermedad granulomatosa crónica (EGC) Enfermedad recesiva ligada a X. Deficiencia en la cit b 558 Defecto en enzimas de la bomba oxidativa Granulomas y abscesos recurrentes Hepatoesplenomegalia El diagnóstico se basa en la observación de un patrón de infecciones recurrentes. Los recuentos de linfocitos y la producción de Ac son normales. Las pruebas de fagocitosis muestran ingestión normal pero disminuida habilidad bactericida.

Abscesos recurrentes Granulomas

Ataxia Telangiectasia Inmunodeficiencia autosómica recesiva (combinada T y B) Anomalías cerebelares con incoordinación del movimiento: ataxia progresiva irreversible Telangiectasias: dilataciones de los capilares (venas en “araña”) principalmente oculares y cutáneas. Manifestaciones tempranas. Infecciones respiratorias recurrentes Radiosensibilidad: aumento de cáncer

Telangiectasias oculares

CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIAS Deficiencia del complemento Deficiencia hereditaria de componentes de C C1, C4, C2, C3 C5, C6, C7, C8, C9 Una de las deficiencias de complemento más frecuentes: deficiencia del inhibidor de C1q Presenta comúnmente el ANGIOEDEMA HEREDITARIO

Inmunodeficiencias secundarias: Causas Procesos patológicos naturales Agentes inmunosupresores Efectos sobre un sistema inmune desarrollado

Deficiencias Iatrogénicas Agentes inmunosupresores: actúan sobre la respuesta primaria afectan la expresión de la inmunidad humoral afecta la expresión de inmunidad celular Depresión de médula ósea Pérdida de células en sangre periférica Descubrimiento del epitelio superficie del tgi

Principales causas de inmunodeficiencia secundaria Malnutrición HIV-SIDA Malignidad Pérdida de proteína, especialmente si presenta baja IgG pero IgA e IgM normales: Síndrome nefrótico, quemaduras severas y pérdida de proteína por enteropatía. Enfermedades metabólicas: Diabetes, enfermedad hepática, uremia Drogas inmunosupresoras Agentes inmunomoduladores: Rituximab (afecta B cells) Infliximab, etanercept, adalimumab, anakinra (afectan inmunidad celular) Hipogammaglobulinemia inducida por drogas: como algunos antiepilépticos (eg, difenilhidantoina, carbamazepina, valproato)

SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA Características clínicas Fiebre, diaforesis, mialgia, artralgia, malestar, letargo Linfadenopatía, esplenomegalia, faringitis, anorexia Infecciones oportunistas frecuentes Pneumocystis, Toxoplasma, Mycobacterium, Herpes, CMV, meningitis criptocóccica Diagnóstico diferencial Mononucleosis infecciosa, CMV, rubéola, sífilis secundaria, hepatitis B, toxoplasmosis, herpes tipo 6

Naturaleza e infección por el VIH Virus compuesto por una cubierta externa de proteínas, lípidos y carbohidratos, que envuelve a un grupo de genes con información ARN y enzimas especiales. En la cubierta tiene proteínas que son atraídas hacia el receptor de superficie CD4+ en la superficie exterior de la célula T4. Cuando el VIH se une al receptor de superficie CD4+, activa otras proteínas en la superficie celular que funcionan como co-receptores CXC-R4 y CC-R5.

Mecanismo de replicación de VIH Unión VIH-CD4 Transcripción reversa Integración Transcripción Traducción Ensamble viral

SIDA Características inmunitarias Infección retroviral de células CD4, incluyendo linfocitos T, monocitos-macrófagos, células dendríticas Se presentan defectos globales progresivos de la inmunidad humoral y celular Reducción de los linfocitos T CD4 (cooperadores) Activación policlonal de linfocitos B con incremento de la producción de Ig Progresión de la enfermedad pese a respuestas intensas humorales y celulares contra el virus.

Disfunciones inmunes en SIDA Infección y destrucción de CD4 ayudador Interferencia con producción de CD ayudador Pérdida respuesta inmune celular a agentes infecciosos Disminución en número y actividad de CD8 citotóxicas Bloqueo de receptores T por productos de VIH Activación inespecífica de B con hiperglobulinemia Disminución de la formación específica de Ac Disminución de monocitos y PMN Activación autoinmune de células

SIDA Tratamiento y prevención Tratamiento anti-retroviral Análogos de NITI: Zidovudina, didanosina, zalcitabina NNITI: Nevirapina, delavirina, efavirez Inhibidor de proteasa: Saquinavir, ritonavir, indinavir Vigilancia del paciente Recuento CD4, carga viral, genotipo de VIH Restauración Isoprinosina, trasplante de MO, IL-12, pentoxifilina Prevención Dificultad para vacunas (diversidad genómica, modelo)

Indicaciones para evaluar la competencia inmunitaria Diagnóstico, seguimiento o pronóstico de : Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas Reconstitución inmunitaria después de trasplante de médula ósea u otro tejido linfoide Inmunosupresión inducida por fármacos Complemento de diagnóstico en trastornos inmunitarios o seguimiento a la terapia Inmunización para ver efectividad terapéutica Investigación clínica o básica

TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIAS Células B (deficiencia de Ac) COMENTARIOS Reemplazo de g-globulina (IM o IV) g-globulina hiperinmune (varicela, CMV, VSR) Ineficiente en deficiencia selectiva de IgA. Riesgo de anafilaxia Para exposición específica en pacientes inmunodeficientes y profiláctica en receptores de trasplantes (CMV)

Infusión de eritrocitos (sangre irradiada) TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIAS Células T (deficiencia celular) TRATAMIENTO COMENTARIOS Infusión de eritrocitos (sangre irradiada) Trasplante de timo cultivado Factores tímicos: timosina, timopoyetina Ofrecer beneficios en deficiencias enzimáticas Para síndrome de Di George (uso restringido) Puede mejorar la función de linfocitos T

TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIAS Deficiencia combinada B y T COMENTARIOS IL-2 (se puede conjugar con PEG) Interferón (IFNg) Trasplante de médula ósea Trasplante de células de cordón umbilical Terapia génica Pacientes con IDCG y defecto de síntesis de IL-2 Defecto de receptor IFNg Tratamiento viable en muchos padecimientos Mejor alternativa cuando no se dispone de donador HLA-idéntico Poco estudiado

TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIAS Deficiencia de células fagocíticas COMENTARIOS Transfusión de granulocitos INFg Factor estimulante de colonias de granulocitos Trasplante de células progenitoras (MO, CU) Terapia génica Pacientes con EGC Profiláctico para EGC Incrementar y mejorar PMN en EGC y otros EGC, DAL y síndrome de Chediak Higashi En desarrollo terapéutico

TERAPIA DE REEMPLAZO POR DEFECTOS INMUNES TRATAMIENTO COMENTARIOS CLINICOS Deficiencia de Ig Deficiencias del timo Variables combinadas Factor de transferencia Factores tímicos Factores medulares Timo/hígado fetal Igs pasivas Trasplante de timo Wiskott-Aldrich, candidiasis MC Timosina, timopoyetina, FTS Células tronco, reacción GVH Compatibilidad HLA