Hospital Privado de Córdoba Mayo 2015 Dra. Mandrile

 Los pacientes con carcinoma de la cabeza y cuello de células escamosas (CECC) recurrente o metastásico que progresar después de la terapia basada en platino tienen un pronóstico sombrío y no hay un tratamiento estándar bien definido.  En analisis retrospectivos la supervivencia media fue de más o menos 1 · 8 meses con el mejor tratamiento de soporte.  En estudios prospectivos de metotrexato de segunda línea o cetuximab después de la terapia de platino en pacientes con recurrente o metastásico, la supervivencia media osciló entre 3 meses y 6 meses.

 La grupo de la familia de receptores ERBB, que comprende EGFR (HER1, ERBB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ERBB3), y HER4 (ERBB4), juega un papel importante en tumorigenesis.  Acerca de 80-90% de los pacientes con CECC sobreexpresan EGFR, y esto sobreexpresión afecta en forma negativamente el pronóstico.  Afatinib, un bloqueador de receptores de la familia ERBB irreversible, que mostró eficacian en un estudio de fase 2 de los pacientes con CECC recurrente o metastásico tras el fracaso de platino

Es un estudio randomizado, la fase 3, ensayo abierto realizado en 101 centros en 19 países en todo el mundo.  Los pacientes elegibles fueron  mayores de 18 años de edad  confirmación de CE de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, o laringe que era recurrente, metastático, o ambos, y eran no susceptible de cirugía de rescate o la radioterapia  PS 0-1 y tenía una esperanza de vida de al menos 3 meses.  Evidencia de progresión después de dos o más ciclos de cisplatino (≥60 mg / m² por ciclo o total ≥120 mg / m² más de 8 semanas) o carboplatino (área bajo la curva de concentración-tiempo ≥4 por ciclo o total ≥8 más 8 semanas)

 Criterios de exclusión:  enfermedad progresiva dentro de los 3 meses de terminar la intención curativa tratamiento  sitio del tumor primario de nasofaringe (de cualquier histología), los senos paranasales, o glándulas salivales;  tratamiento con cualquier terapia en investigación de drogas o contra el cáncer dentro de 4 semanas antes de la randomizacin  efetos tóxicos crónicos no resueltos  intervención quirúrgica importante o en proyecto menos de 4 semanas antes de la asignación al azar  cualquier otro enfermedad maligna  metástasis en cerebro conocida  enfermedad cardiopulmonar severa o infecciosa  parámetros de laboratorio

Asignamos aleatoriamente a los pacientes en una proporción de 2: 1 para recibir afatinib o metotrexato, estratificación por PS (0 vs 1) y el uso previo de anticuerpos EGFR terapia para la enfermedad recurrente o metastásico (sí vs no).

 Afatinib vía oral una vez al día se le dio a una dosis inicial de 40 mg ( se aumentó a 50 mg luego de 4 semana de tratamietno) En caso de reacciones adversas grado 1-2 los se redujo la dosis en 10 mg hasta mínimo de 20 mg.  La dosis inicial de metotrexato fue 40 mg / m² (inyección intravenosa en bolo, una vez por semana), y se podría aumentar a 50 mg / m² después de al menos 2 semanas de tratamiento y no hay evidencia de efectos adversos relacionados con el fármaco. En caso de eventos adversos se redujo la dosis de metotrexato en 10 mg / m² a un mínimo de 20 mg / m².

 El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, efectos tóxicos inaceptables, u otras razones que requirieron retirarla.  Evaluacion con TC o RM, (de acuerdo a la versión RECIST 1.1) cada 6 semanas para las primeras 24 semanas, y cada 8 semanas a partir de entonces.

 El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión y supervivencia global fue la variable secundaria de la valoración; otro criterios de valoración incluyeron respuesta objetiva, los resultados informados por los pacientes relacionados con síntomas de la enfermedad y calidad de vida y la seguridad.

 La duración del tratamiento media fue de 83 días (42-130) con afatinib 43 días (29 a 85) con metotrexato.  La mediana de la SLP fue 2 · 6 meses (IC del 95% 2 · 0-2 · 7) con afatinib 1 · 7 meses (1 · 5-2 · 4) con metotrexato

 En el momento de este análisis, 237 (74%) de 322 pacientes en el grupo afatinib 121 (75%) de 161 pacientes en el grupo de metotrexato habían muerto  Mediana de supervivencia global fue 6 · 8 meses (IC del 95% 6 · 1.7 · 7) con afatinib 6 · 0 meses (5 · 2.7 · 8) con metotrexato p = 0 · 70;

 Una respuesta objetiva (todas las respuestas parciales) se produjo en 33 (10%) de los 322 pacientes afatinib 9 (6%) de los 161 pacientes que recibieron metotrexato (p = 0 · 10);  Control de la enfermedad se logró en 158 (49%) pacientes recibieron afatinib (125 [39%] pacientes tenían estabilización de la enfermedad), en comparación con 62 (39%) pacientes que recibieron metotrexato (53 [33%] pacientes tenían enfermedad estable; p = 0 · 035;

 En los análisis por grupos de la estratificación se observó mejoría con afatinib para pacientes que no fueron tratados previamente con un EGFR targeted.  Hombres, pacientes con cáncer de la laringe, los pacientes con enfermedad recurrente local y ​​los fumadores también parece derivar más beneficio con afatinib que con metotrexato en el análisis de subgrupo.  También se señaló beneficio de afatinib en comparación con metotrexato en aquellos con p16-negativos (HR 0 · 69 [95% IC 0 · 50-0 · 96]) que en p16-positivos enfermedades (0 · 95 [IC 0 · 51-1 · 75]

 Afatinib fue significativamente asociado con el retraso en tiempo hasta el deterioro de estado de salud, el dolor y la deglución en comparación con metotrexato  Las proporciones de pacientes que experimentaron mejoras de la vida con afatinib frente a metotrexato fueron, respectivamente, (26%) en comparación con (23%) para el dolor y (30%) en comparación con (29%) para el estado de salud global

 En este estudio fase 3, el objetivo primario que era SLP fue significativamente mejor en afatinib en comparación con metotrexato en pacientes con recurrencia de segunda línea o CECC metastásico.  Los análisis de subgrupos de SLP mostraron beneficiarse en la mayoría de los subgrupos, particularmente aquellos que no habían recibido previamente terapia dirigida contra EGFR  Los subgrupos de pacientes que tenían características iniciales potencialmente no vinculados al virus del papiloma humano (VPH): p16-negativos, sitio primario laringe, y los antecedentes de tabaquismo exhibió un mayor beneficio en SLP con afatinib.

 Afatinib no mostro mejoría en SG significativa en comparación con metotrexato.  Los resultados en escalas de tiempo hasta el deterioro de la salud estado, el dolor y la deglución fueron significativamente mejor con afatinib frente a metotrexato. Lo que sugiere una asociación entre el control prolongado de la calidad de vida y síntomas, y la supervivencia libre de progresión con afatinib. Esto es la primera vez que se ha demostrado en un ensayo de fase 3 por lo que la relevancia clínica de estos hallazgos debe investigarse más y es validado realizar estudios adicionales de las poblaciones seleccionadas.

 El perfil seguridad le fue como se esperaba para cada medicamento, y favorecida afatinib en comparación con metotrexato en términos de un menor número de reducciones de dosis relacionadas con el tratamiento, interrupciones, y muertes.  Este estudio tiene algunas limitaciones potenciales. En primer lugar, el estudio se hizo en una población no seleccionada, incluyendo pacientes que había recibido tratamiento previo inhibidores de EGFR y con independencia de la condición de p16 y podría haber diluido el tratamiento efecto de afatinib.  Otra limitación potencial es la elección de metotrexato como tratamiento comparador. Aunque metotrexato como agente único se utiliza a nivel mundial en este entorno, otros fármacos (por ejemplo, los taxanos) podrían ser utilizados con mayor frecuencia en algunas regiones.

Los resultados obtenidos en este estudio apoyan nuevas investigaciones de afatinib en pacientes con CECC, particularmente aquellos con enfermedad VPH negativo. Gracias