TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS NUEVOS Y VIEJOS ANTICOAGULANTES Prof. Germán Detarsio Bioq. Especialista en Hematología Fac. de Cs. Bioq. y Farm. UNR

5. SEM of a clot, higher magnification The clot is a jelly-like mass of fibrin and red blood cells, which is constantly being broken down and rebuilt. The longevity of the clot depends upon the balance between clot formation and fibrinolysis.

¿Cuál sería el anticoagulante ideal? Altamente eficaz. Administración oral y rápido inicio de acción. Farmacocinética y farmacodinamia predecible, dosis fija. Posología cómoda. Sin monitoreo (pero con niveles controlables en caso de ser necesario). Poder revertirlo rápidamente y de manera eficaz (antídoto). Costo adecuado. 8. Eficacia tanto para enfermedades venosas o arteriales. 9. Seguro (sin toxicidad y bajo riesgo de sangrado). Sin interacciones con alimentos u otras drogas. Clearance renal o hepático, que no comprometa su uso en pacientes con enfermedad renal ó hepática. Clin Chem Lab Med 2011; 49 (5): 755-757

DROGAS ANTICOAGULANTES ANTAGONISTAS de la VITAMINA K HEPARINAS PENTASACARIDOS HIRUDINA NUEVAS DROGAS: - INH DE C/FT-VIIa - INH DE Xa - INH DE IIa

Mecanismo de acción de los anticoagulantes y fibrinolíticos Heparinas Unión a antitrombina Unión a cofactor II de la Heparina Liberación del Inhibidor de la Vía Extrínseca: TFPI Anticoagulante orales Alteran la  carboxilación de los dominios GLA Fibrinolíticos Activan plasmina Nuevos antitrombóticos Inhibición directa de la trombina y F Xa

Heparinas Existen 2 vías de administración: Endovenosa: Heparina Sódica (Infusión continua e intermitente) Subcutánea: Heparina Cálcica y de bajo peso molecular (HBPM) Monitoreo: Heparina sódica y cálcica: TTPA (Controlar sensibilidad del Rvo) HBPM: Medir actividad anti-Xa Hacer recuento de plaquetas Efectos adversos: Sangrados: mayores y menores Trombocitopenia inducida por heparina Osteoporosis Necrosis cutánea Alteraciones en la producción de aldosterona Alteración de las transaminasas

Variaciones en la concentración de Heparina según la forma de administración Inyección en bolo, seguida de infusión continua Inyección endovenosa intermitente Inyección subcutánea

Inactivación de Trombina : Heparina Heparina/AT/IIa El complejo ternario acelera la inactivación de IIa por AT IIa AT IIa Sequencia Pentasacárida Xa AT Sequencia Pentasacárida Heparin molecules vary according to a number of different factors including molecular weight, length, constituents, sulfation and charge. All of these factors contribute to functional heterogeneity between heparin molecules. The molecular weight and net charge (degree of sulfation) of heparin molecules are the factors that largely determine protein binding and heparin pharmacokinetics. Both unfractionated heparin (UFH) and low molecular weight heparin (LMWH) exert their anticoagulant activity by activating ATIII(antithrombin). This interaction with ATIII is mediated by a unique pentasaccharide sequence which is randomly distributed along the heparin chains. This binding sequence of the pentasaccharide to ATIII causes a conformational change in the ATIII that accelerates its interaction with thrombin and Xa (activated factor X) by about 1000 times. After this sequence has been completed, UFH or LMWH dissociates from ATIII and is available to activate further ATIII molecules. The main difference between UFH and LMWH is their relative inhibitory activity against Xa and thrombin. Any pentasaccharide-containing heparin chain can inhibit the action of Xa by binding to ATIII and causing a conformational change (see slide 44). However, to inactivate thrombin, heparin must bind to both ATIII and thrombin forming a ternary complex (see slide 43). This ternary complex can only be formed by pentasaccharide-containing heparin chains composed of at least 18 saccharide units. Most of the UFH chains are at least 18 saccharide units long; however, fewer than half of the LMWH chains have sufficient length to bind both ATIII and thrombin. (continued on slide 44) Xa LMW Heparina/AT No se forma el complejo ternario, menor acción sobre IIa. Mayor efecto anti Xa

HEPARINA - PROBLEMAS Pobre biodisponibilidad Fenómeno de “Resistencia a Heparina” Consumo de AT Existe un inhibidor fisiológico FP4 Hay un 5-8% recurrencia Es poco confiable KPTT no es buen método de MONITOREO Hemorragia >1% por día de tratamiento Sangrado en SNC tiene 70% mortalidad Es poco segura Paciente INTERNADO con bomba infusión Control de KPTT diario Requiere de manejo por especialista Produce osteoporosis por uso crónico Es poco práctica Hirsh NEJM 1991

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Fragmentación Enzimática Química Segmentación B Purificación A. Heparina nativa (Mr = 17.000) B. Proceso de despolimerización C. Heparina de bajo peso molecular (Mr = 5.000) C

Actividad anti IIa y anti Xa de las Heparinas

Mecanismo de acción de las HBPM Inhibición Factor Xa Inhibición Factor IIa Liberación de TFPI Medibles Acción moduladora en endotelio Efecto en Sistema Fibrinolítico Efecto reológico Efecto en plaquetas Parcialmente medibles Efecto antitrombótico retardado Interacción con Sistema vascular Modulación genética No medibles

Variación del APTT luego de una dosis en bolo de heparina no fraccionada y luego de una dosis terapéutica de HBPM 125 100 LMWH 60 U/kg LMWH 40 U/kg UFH 40 U/kg APTT (sek) 75 50 normal range 25 1 2 3 4 5 6 time (h)

Ventajas HBPM demostradas sobre heparina no fraccionada Mayor biodisponibilidad por menor unión a proteínas y endotelio y no es inhibido por FP4 Vida media más prolongada por eliminación únicamente renal No requiere control de coagulación ¿? (Actividad anti Xa) Menor incidencia de Trombocitopenia Inmune Menor osteoporosis Menor incidencia de sangrado mayor

Tipos de heparinas de bajo peso molecular Diferencias - ¿ Cuál de todas elegir ? Considerarlas como drogas diferentes (OMS y FDA) Cada una tiene distinto perfil farmacológico Diferentes unidades Diferente peso molecular Diferente relación anti Xa/IIa Diferente perfil de sangrado Cada droga debe demostrar su utilidad en las diversas indicaciones en trabajos científicos independientes Es muy importante considerar el número de trabajos publicados y la experiencia mundial con cada producto

Tabla de equivalencias de las diferentes heparinas de bajo peso molecular (HBPM) Marca Droga Unidades antiXa Volumen Clexane Enoxaparina 20 mg = 2000 UAXa 40 mg = 4000 UAXa 60 mg = 6000 UAXa 80 mg = 8000 UAXa 100 mg = 10000 UAXa 0.2 cc 0.4 cc 0.6 cc 0.8 cc 1.0 cc Fraxiparina Nadroparina 7500 UCH = 2850 UAXa 10000 UCH = 3800 UAXa 15000 UCH = 5700 UAXa 20000 UCH = 7600 UAXa 0.3 cc Tromboparin Parnaparina 3200 UAXa 4250 UAXa 6400 UAXa Ligofragmin Dalteparina 2500 U = 2500 UAXa 5000 U = 5000 UAXa Inohep Tinzaparina 3500 UAXa 4500 UAXa 14000 UAXa 0.35 cc 0.45 cc 0.70 cc

Nuevas Drogas

ARIXTRA® Fondaparinux sódico Org31540 / SR90107A Pentasacárido sintético ARIXTRA® Fondaparinux sódico Org31540 / SR90107A

Un mecanismo de acción dirigido Fondaparinux sódico: Un mecanismo de acción dirigido Vía intrínseca Vía extrínseca 1 2 3 AT AT AT Xa Xa Fondaparinux sódico II IIa Fibrinógeno Coágulo de fibrina

Fondaparinux sódico y nuevos PENTASACARIDOS : Idraparinux COO– OSO3– OSO3– OSO3– O O O O O COO– OH OH OSO3– O O OH O O OH OMe HO NHSO3– OH NHSO3– OSO3– NHSO3– Esencial para cualquier actividad Importante para actividad aumentada La estructura química de Fondaparinux sódico fue diseñada para unirse a su sitio de fijación con alta especificidad Una sola entidad química asegura menor variación entre lotes

PENTASACARIDOS - VENTAJAS MANTIENE VENTAJAS FARMACOCINETICAS DE HBPM - 1 DOSIS SC AL DIA (Vida ½ larga) - NO MONITOREO (No afectan al TP ni APTT) - MANEJO AMBULATORIO ? NO? Provoca Trombocitopénia Inmune Inducida por Heparina Es similar a Enoxaparina con menor riesgo de sangrado No inhibe al FXa unido al Complejo Protrombinasa Se unen al FXa 10000 veces más que a otros factores activados Eliminación Renal: Contraindicados en pacientes con IR "SON LOS MAS AVANZADOS COMPETIDORES PARA LAS HBPM " Dr Samama

Xarelto ® RIVAROXABAN Inhibidor de FXa de uso ORAL Actúa rápido: No requiere puente de Heparina Baja interfierencia con fármacos y alimentos Inh. al FXa tanto en solución como unido Vida media: 5 – 9hs Eliminación: 20% Renal – 80% Hepática Bajo riesgo hemorrágico

Rivaroxaban: Monitoreo (anti Xa) PCIT: Prothrombinase – Induced Clotting Time TECNICA FXa (Bovino) + FL + Activador de V + PPP Incubamos 180 seg Cl2Ca Medimos Tiempo de Coagulación

PRADAXA ® DABIGATRAN - ¿VENTAJAS ? INNIBICIÓN DIRECTA DE TROMBINA LIBRE Y LIGADA A FIBRINA, NO REQUIERE INTERMEDIARIOS  INHIBE ACTIVIDAD Y ESPECIALMENTE LA GENERACION DE TROMBINA (A DIFERENCIA DE LA HIRUDINA)  USO ORAL  NO REQUIERE MONITOREO (Control de transaminasas) ELIMINACIÓN 80% RENAL  AMPLIA VENTANA TERAPEUTICA XIMELAGATRAN: Se dejó de usar por alta toxicidad hepática

Mecanismo de Inhibición de IIa BIVALENTES: Interactúan con el sitio activo y con el exositio I. No interfiere la unión de trombina a la fibrina. UNIVALENTES: Actúan solo sobre el sitio activo Exositio I Sitio activo Sitio activo

En los próximos años, van a aparecer gran cantidad de nuevas drogas anticoagulantes e inhibidores de la activación plaquetaria. Todas compiten por ofrecer la mejor posología y lograr el mejor efecto antitrombótico. Pero….Se logrará diseñar el anticoagulante Ideal?

Drogas que inhiben la función plaquetaria ANTIAGREGANTES Drogas que inhiben la función plaquetaria

ACIDO ACETIL SALICILICO Inactiva en forma irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria y disminuye la formación de Tromboxano A2 » Tpo Sangría: prolonga con variaciones » Agregación plaquetaria: inhibe DIPIRIDAMOL Estimula la adenilciclasa e inhibe la fosfodiesterasa Aumenta el AMP Cíclico » Tpo Sangría: no se modifica » Agregación plaquetaria: no se detectan modificaciones trabajando con PRP

» Tpo Sangría: lo modifica CILOSTASOL Inhiben la función plaquetaria actuando sobre los 2º mensajeros. Inhibe la fosfodiesterasa III, exclusiva de las plaquetas y la células musculares. Aumenta el AMPc y baja la concentración de Ca++ citosólico. » Tpo Sangría: lo modifica » Agregación plaquetaria: se inhibe respuesta con ADP y con ADR. CLOPIDOGREL Y TICLOPIDINA Son derivados de las Tienopiridinas. Inhiben la función plaquetaria interfiriendo con el receptor de ADP Inhiben unión FI-GPIIb-IIIa sin modificación estructural » Tpo Sangría: lo modifican » Agregación plaquetaria: se inhibe respuesta con ADP

» Tpo Sangría: pueden prolongarlo INHIBIDORES DE LA GPIIbIIIa Actúan inhibiendo la unión del FI a la GPIIbIIIa Anticuerpos monoclonales contra GPIIb IIIa: Abciximab (c7E3) Péptidos de secuencia RGD: Heptapéptido cíclico Integrelin. Secuencia Lys-Gly-Asp (RGD) del veneno de víbora barborina. Simuladores de la secuencia RGD: pequeñas moléculas semejantes a las secuencias RGD llamadas Desintegrinas. » Tpo Sangría: pueden prolongarlo » Agregación plaquetaria: pueden inhibir agreg. con ADP